Aus dem Zentrum Neurologische Medizin der Medizinischen Hochschule Hannover
Quantitative Digitographie mit Hilfe der MIDI-Technologie zur Charakterisierung und Quantifizierung
von Feinmotorikstörungen bei idiopathischem Parkinson-Syndrom
Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin an der Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von Anke Lührs aus Oldenburg Hannover 2011
Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am 06.12.2011
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover.
Präsident: Prof. Dr. med. Dieter Bitter-Suermann Betreuer: PD Dr. med. Julian Grosskreutz Referent: Prof. Dr. med. Dirk Dressler Ko-Referent: PD Dr. med. Gerald Küther
Tag der mündlichen Prüfung: 06.12.2011
Promotionsausschussmitglieder:
Prof. Dr. med. Hermann Müller-Vahl Prof. Dr. med. Marc Ziegenbein Prof. Dr. med. Frank Schuppert
„Involuntary tremulous motion, with lessened muscular power, in parts not in action and even when supported; with a propensity to bend the trunk forwards, and to pass from a walking to a running pace: the senses and intellects being uninjured.”
James Parkinson, 1817
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis ... IV Abbildungsverzeichnis ... VII Tabellenverzeichnis ... IX Abkürzungsverzeichnis ... X
1.1 Idiopathisches Parkinson-Syndrom ... 2
1.1.1 Definition ... 2
1.1.2 Epidemiologie ... 5
1.1.3 Verlauf ... 5
1.1.4 Symptome und klinische Diagnose ... 5
1.1.5 Differentialdiagnose ... 7
1.1.6 Therapeutische Optionen ... 8
1.1.7 Neuropathologie ... 9
1.2 Motorisches System ... 12
1.2.1 Feinmotorik der Hände und ihre Quantifizierung ... 13
1.2.2 Störungen der Feinmotorik beim idiopathischen Parkinson- Syndrom ... 16
3.1 Probanden ... 22
3.2 Klinische Tests ... 23
3.2.1 Mini-Mental-Status-Test (MMST) ... 23
3.2.2 Frontal Assessment Battery (FAB) ... 24
3.2.3 Edinburgh Handedness Inventory (EHI) ... 24
3.2.4 Beck Depression Index (BDI) ... 25
3.2.5 Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) ... 25
3.2.6 Hoehn-und-Yahr-Skala (H&Y) ... 26
3.2.7 Parkinsons Disease Questionnaire (PDQ-39) ... 27
3.3 Music-Instrument-Digital-Interface-Technologie ... 28
3.4 Versuchsprotokoll ... 30
3.5 Statistische Auswertung ... 32
4.1 Korrelation der klinischen Daten ... 36
4.2 Auswertung der berechneten Parameter ... 41
4.2.1 Frequenz ... 41
4.2.2 Dauer ... 43
Inhaltsverzeichnis V
4.2.3 Anschlagsgeschwindigkeit ... 45
4.2.4 Inter-Onset-Intervall ... 47
4.2.5 Inter-Strike-Intervall ... 48
4.2.6 Strike-Ratio ... 50
4.3 Auswertung der schrittweisen Diskriminanzanalyse ... 50
4.3.1 Einzeltapping ... 50
4.3.2 Triller ... 50
4.3.3 Sequenz – Fünf-Ton-Raum ... 51
4.3.4 Wechseltapping ... 51
4.3.5 Fingersprünge ... 51
4.4 Korrelation der klinischen Parameter mit den MIDI-Daten ... 52
4.5 Korrelation der MIDI-Daten untereinander ... 56
5.1 Zusammenfassung der Ergebnisse ... 59
5.2 Klinische Einordnung ... 60
5.2.1 Hypokinese ... 60
5.2.2 Akinese ... 63
5.2.3 Bradykinese ... 66
5.2.4 MIDI-Daten und klinische Skalen ... 68
5.2.5 Differenzierung zwischen Gesunden und Erkrankten ... 72
5.3 Ausblick... 73
7.1 Übersicht über die klinischen Daten der Patienten ... 79
7.2 Übersicht über alle Parameter in den einzelnen Übungen ... 80
7.3 Verwendete Fragebögen/Rating Scales ... 81
7.3.1 UPDRS – Unified Parkinson’s Disease Rating Scale ... 81
7.3.2 Modifizierte Hoehn-und-Yahr-Skala ... 90
7.3.3 Parkinson’s Disease Questionnaire – PDQ-39 ... 91
7.3.4 Beck Depression Index ... 94
7.3.5 Mini Mental State Examination ... 97
7.3.6 Edinburgh Handedness Inventory ... 99
7.3.7 Frontal Assessment Battery ... 100
7.4 Bewegungsabläufe der durchgeführten Versuche ... 103
7.5 Schematische Darstellung der Datenerhebung ... 105
Einverständniserklärung für die Versuchsteilnahme ... 106
Literaturverzeichnis ... 107
Inhaltsverzeichnis VI Danke ... 115 Lebenslauf ... 116 Dissertationsanzeige bzgl. Untersuchungen an Menschen ... 120 Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nrn. 5 und 6 der Promotionsordnung der
Medizinischen Hochschule Hannover ... 121
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 3-1: Darstellung der aus dem MIDI-Signal berechneten
Parameter ... 29
Abbildung 3-2: Darstellung der L-Shapes (modifiziert nach Bronte- Stewart et al., 2000) ... 29
Abbildung 4-1: Zusammenhang zwischen UPDRS Teil 1 (Verhalten, Stimmung, Kognition) und der Krankheitsdauer ... 37
Abbildung 4-2: Zusammenhang zwischen UPDRS Teil 2 (Alltagsaktivitäten) und der Krankheitsdauer ... 37
Abbildung 4-3: Zusammenhang zwischen UPDRS Teil 3 (motorische Einschränkung) und der Krankheitsdauer ... 38
Abbildung 4-4: Zusammenhang zwischen UPDRS Teil 4 (motorische Fluktuationen) und der Krankheitsdauer ... 39
Abbildung 4-5: Zusammenhang zwischen dem UPDRS- Gesamtpunktwert und der Krankheitsdauer ... 40
Abbildung 4-6: Zusammenhang zwischen UPDRS Teil 1 und dem BDI ... 41
Abbildung 4-7: Zusammenhang zwischen PDQ-39 und dem BDI ... 41
Abbildung 4-8: Mittelwerte der Frequenz in allen Aufgaben ... 43
Abbildung 4-9: Anschlagsdauer in allen Aufgaben ... 45
Abbildung 4-10: Anschlagsgeschwindigkeit in allen Aufgaben ... 46
Abbildung 4-11: Inter-Onset-Intervall in allen Aufgaben ... 48
Abbildung 4-12: Inter-Strike-Intervall in allen Aufgaben ... 49
Abbildung 4-13: Korrelation des Inter-Onset-Intervalls mit der Krankheitsdauer ... 52
Abbildung 4-14: Korrelation des Inter-Strike-Intervalls mit der Krankheitsdauer ... 53
Abbildung 4-15: Korrelation der Anschlagsdauer mit der Krankheitsdauer ... 53
Abbildung 4-16: Korrelation des motorischen Teils des UPDRS mit dem Mittelwert der Frequenz ... 54
Abbildung 4-17: Korrelation des motorischen Teils des UPDRS mit dem Mittelwert der Anschlagsdauer ... 54
Abbildungsverzeichnis VIII Abbildung 4-18: Korrelation des motorischen Teils des UPDRS mit dem
Mittelwertendes ISI, des IOI und der
Anschlagsgeschwindigkeit ... 55 Abbildung 4-19: Korrelation zwischen den Mittelwerten Frequenz und
Anschlagsdauer ... 56 Abbildung 4-20: Korrelation zwischen den Mittelwerten Frequenz und
Inter-Strike-Intervall ... 57 Abbildung 4-21: Korrelation zwischen den Mittelwerten Frequenz und
Inter-Onset-Intervall ... 57 Abbildung 4-22: Korrelation zwischen den Mittelwerten Frequenz und
Anschlagsgeschwindigkeit ... 58 Abbildung 5-1: Korrelation zwischen UPDRS III und Frequenz der
Fingersprünge ... 69 Abbildung 5-2: Korrelation zwischen Hoehn-und-Yahr-Skala und
Frequenz der Fingersprünge ... 69
Tabellenverzeichnis
Tabelle 3-1: Einteilung der Krankheitsstadien nach Hoehn & Yahr ... 26 Tabelle 3-2: Übersicht über die Probanden ... 27 Tabelle 3-3: Auszug aus den entstandenen Textdateien ... 30 Tabelle 3-4: Eigenschaften und Beschreibung der durchgeführten
Versuche ... 31 Tabelle 7-1: Übersicht über die klinischen Daten der Patienten ... 79 Tabelle 7-2: Übersicht über alle Parameter in allen Übungen –
Mittelwert und Standardabweichung ... 80
Abkürzungsverzeichnis
BDI Beck Depression Index CBD Corticobasale Degeneration CV Variationskoeffizient D Duration/ Anschlagsdauer
DBS Deep Brain Stimulation / Tiefenhirnstimulation EHI Edinburgh Handedness Inventory
EMG Elektromyographie
EPMS Extrapyramidalmotorisches System
F Frequenz
FAB Frontal Assessment Battery
fMRI functional Magnetic Resonance Imaging DLB Lewy-Körperchen-Demenz
H & Y Hoehn-und-Yahr-Skala
Hz Hertz
IOI Inter-Onset-Intervall
IPD Idiopathic Parkinson’s disease IPS Idiopathisches Parkinson-Syndrom ISI Inter-Strike-Intervall
L-Dopa Levodopamin
MHH Medizinische Hochschule Hannover MIDI Music Instrument Digital Interface MMST Mini Mental Status Test
MSA Multisystematrophie
n Tastennummer
PDQ Parkinson’s Disease Questionnaire PET Positronen-Emissions-Tomographie PMS Pyramidalmotorisches System
PSP Progressive supranukleäre Blickparese QDG Quantitative Digitographie
r Korrelationskoeffizient r² Determinationskoeffizient SR Strike Ratio
UPDRS Unified Parkinson’s Disease Rating Scale V Velocity / Anschlagsgeschwindigkeit
1 Einleitung
Die von James Parkinson schon zu Beginn des 19. Jahrhunderts beschriebene Erkran- kung gibt auch in der heutigen, modernen Medizin noch viele Rätsel und Herausforde- rungen auf. James Parkinson hat in seiner Erstbeschreibung von sechs Patienten den Grundstein für die Diagnose, Therapie und Erforschung dieser Krankheit gelegt. Im 21.-Jahrhundert und insbesondere in den letzten Jahrzehnten kommt es durch das stei- gende Durchschnittsalter der Bevölkerung zu einem Anstieg der Inzidenz von Erkran- kungen. Dadurch sehen sich Neurologen und Ärzte anderer Fachrichtungen immer häufiger mit diesem sehr vielfältigen Krankheitsbild konfrontiert (Gerlach et al., 2001, S. 9). Bei Menschen über 65 Jahren ist die idiopathische Parkinson-Erkrankung mit ei- ner Prävalenz von 1,8 Erkrankten pro 100 Personen die am häufigsten sporadisch auf- tretende neurodegenerative Erkrankung. Bei Personen über 85 Jahre steigt die Präva- lenz auf 2,6 % (Ceballos-Baumann & Conrad, 2005, S. 33). Betrachtet man auch die aty- pischen Parkinson-Syndrome, finden sich noch deutlich höhere Prävalenzen. Immer häufiger wird nach einem objektiven Messinstrument verlangt, um die Symptome die- ser Erkrankung verlässlich und reproduzierbar zu dokumentieren und analysieren.
Insbesondere für die Therapieevaluation sowie für die Verlaufsbeurteilung ist ein ob- jektives, kostengünstiges Messinstrument wünschenswert. Als Standardinstrument hat sich für die klinische Beurteilung die Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) bewährt, die für die Objektivierung der Parkinson-Therapie vielerorts zum Standard geworden ist (Martinez-Martin et al., 1994). Allerdings dauert die Erhebung der kompletten UPDRS etwa 30 bis 40 Minuten, sodass diese aus zeitlichen Gründen im klinischen Alltag selten vollständig durchgeführt wird und vor allem im Rahmen
1 Einleitung 2
von wissenschaftlichen Studien Verwendung findet (Martinez-Martin et al., 1994). Des Weiteren wird sie in der Erstdiagnose einer Parkinson-Erkrankung häufig herangezo- gen, um die Wirksamkeit von Medikamenten zum Beispiel im Rahmen eines L-Dopa- Testes zu belegen (Ceballos-Baumann & Conrad, 2005, S. 53).
In jüngerer Zeit wurden verschiedene Verfahren mit dem Ziel entwickelt, die motori- schen Einschränkungen möglichst genau, schnell, reliabel und kostengünstig zu objek- tivieren und zu quantifizieren. In der vorliegenden Arbeit soll eines dieser neueren Instrumente – die sogenannte Quantitative Digitographie (QDG) – im Hinblick auf seine Anwendbarkeit zur Charakterisierung der motorischen Einschränkungen bei Parkinson-Syndromen erstmals ausführlich untersucht werden.
1.1 Idiopathisches Parkinson-Syndrom
1.1.1 Definition
Im Jahre 1817 veröffentlichte der britische Arzt James Parkinson seine Schrift „An es- say on the shaking palsy“. Darin beschreibt er sechs Patienten mit auffälligen Symp- tomen, die einen Ruhetremor und eine seltsame Form progressiver motorischer Behin- derung umfassen. Dabei prägte er den Namen „Paralysis Agitans“. Als die pathogno- monischen Symptome dieser Krankheit nennt er die beobachtete Schüttellähmung und einen nahezu unbezwingbaren Hang der Patienten zu laufen, wenn sie eigentlich nur langsam gehen wollen (Parkinson, 1817). Der eigentliche Begriff „Parkinson- Erkrankung“ wurde wahrscheinlich 1884 von dem französischen Psychiater Jean- Martin Charcot erstmals benutzt (Ceballos-Baumann & Conrad, 2005, S. 33). Der Be- griff „Morbus Parkinson“ ist weitestgehend durch die Bezeichnung „Idiopathisches Parkinson-Syndrom“ (IPS) oder „idiopathic Parkinson’s disease“ (IPD) ersetzt worden.
Beide Begriffe werden im Rahmen dieser Arbeit synonym verwendet.
1 Einleitung 3
Ordnet man das idiopathische Parkinson-Syndrom in das weite Feld der Bewegungs- störungen ein, so gehört es zu den hypokinetischen Erkrankungen. Diese gehen mit einer Verarmung von Spontan- und Willkürmotorik einher. Abgegrenzt hiervon wer- den die hyperkinetischen Störungen wie zum Beispiel Dystonien oder choreatiforme Erkrankungen, die durch ein Übermaß an unwillkürlichen Bewegungen geprägt sind.
Entsprechend dieser Einteilung spricht man auch von Minus- oder Plussymptomen (Ceballos-Baumann & Conrad, 2005, S. 3).
Im Gesamtfeld der neurologischen Erkrankungen gehört die idiopathische Parkinson- Erkrankung zu den degenerativen Erkrankungen, wie zum Beispiel auch der Morbus Alzheimer. Funktionell wird das idiopathische Parkinson-Syndrom den Basalganglien- erkrankungen zugeordnet (Schwarz & Storch, 2007).
Ätiologisch unterscheidet man das primäre, also idiopathische Parkinson-Syndrom von den atypischen Parkinsonsyndromen wie der Multisystematrophie und der pro- gressiven supranukleären Blickparese. Ebenfalls muss von den sekundären, sympto- matischen Syndromen unterschieden werden, zu welchen unter anderem Neurolepti- ka-induzierte, vaskuläre, postencephalitische oder toxische Parkinson-Syndrome gehö- ren (Ceballos-Baumann & Conrad, 2005, S. 47). Neuropathologisch und auch funktio- nell handelt es sich beim IPS um eine Erkrankung der Basalganglien, die mit einer fort- schreitenden Degeneration der dopaminergen Neurone einhergeht. Die genaue Ätiolo- gie und Ursache dieser Degeneration sind jedoch weitestgehend ungeklärt (Gasser, 1998). Zu einem geringen Prozentsatz scheinen genetische Veränderungen eine Rolle zu spielen. So tritt die Erkrankung bei Verwandten ersten Grades von Parkinson- Patienten deutlich häufiger auf (Gasser, 1998). In anderen Studien werden Theorien wie beschleunigtes Altern (Mukherjee & Adams, 1997) oder oxidativer Stress (Jenner &
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Olanow, 1998), der zu Zelluntergängen führen kann, als Erklärung herangezogen. Ins- gesamt wird jedoch von einer multifaktoriellen Genese mit Einfluss genetischer Fakto- ren sowie Umweltfaktoren ausgegangen.
Die zu Grunde liegende Pathologie mit progredientem Verlust der Funktionsfähigkeit der dopaminergen Neurone ermöglicht eine hocheffektive Therapie durch Substitution dieses Neurotransmitters in Form der Vorstufe L-Dopa. Dieses kann im Gegensatz zu Dopamin die Blut-Hirn-Schranke passieren (Ceballos-Baumann & Conrad, 2005, S. 55).
Mit der Einführung einer Kombinationstherapie mit peripheren Decarboxylasehemmern, die eine Umwandlung von L-Dopa zu Dopamin außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) verhindern, nahmen die extrazerebralen uner- wünschten Wirkungen wie zum Beispiel Übelkeit deutlich ab. Dadurch wurde die me- dikamentöse Einstellung der Patienten erleichtert und die Lebensqualität der Patienten verbesserte sich deutlich (Ceballos-Baumann & Conrad, 2005, S. 55). Im Verlauf der letzten Jahre haben sich nicht nur die medikamentösen therapeutischen Optionen, sondern auch operative Verfahren, unter anderem auch durch die verbreitete Anwen- dung der Tiefenhirnstimulation, deutlich ausgeweitet (Deep-Brain-Stimulation für PD Study Group, 2001).
Es ist wichtig, das idiopathische Parkinson-Syndrom von anderen, sogenannten atypi- schen Parkinson-Syndromen zu differenzieren. Hierzu zählen die Multisystematrophie (MSA), die progressive supranukleäre Blickparese (PSP), auch Steele-Richardson- Olschewski-Syndrom genannt, und die kortikobasale Degeneration (CBD). Allen die- sen atypischen Parkinsonsyndromen ist neben dem unterschiedlichen klinischen Bild gemeinsam, dass sie in der Regel ein schlechtes Ansprechen auf eine Therapie mit L- Dopa zeigen (Hughes et al., 2002).
1 Einleitung 5
1.1.2 Epidemiologie
Das IPS ist die am häufigsten vorkommende Bewegungsstörung (Chung et al., 2003).
Die Prävalenz für diese Erkrankung liegt in der Bevölkerung bei etwa 0,3 % (Samii et al., 2004). Mit steigendem Alter nimmt diese jedoch zu, sodass die Prävalenz bei Perso- nen über 65 Jahren circa 2 % erreicht (de Rijk et al., 2000). Das Durchschnittsalter bei Krankheitsbeginn liegt zwischen 60 und 65 Jahren. Bis zu zehn Prozent der Patienten leiden an dem sogenannten „juvenilen“ IPS, wobei die Krankheit in der Regel jedoch nicht vor dem 20. Lebensjahr auftritt (Samii et al., 2004). Männer und Frauen sind von der Erkrankung gleich häufig betroffen (Shastry, 2001).
1.1.3 Verlauf
Die Entwicklung des IPS geht über Jahre hinweg schleichend, bevor es klinisch sicher diagnostizierbar wird. Die Frühsymptome sind häufig uncharakteristisch. Muskel- schmerzen, fehlendes Mitschwingen der Arme beim Gehen sowie eine Ungeschick- lichkeit bei feinmotorischen Tätigkeiten können erste Hinweise auf die Erkrankung sein (Sommer et al., 2004). Bei vielen Patienten beobachtet man auch eine Verschlechte- rung des Riechvermögens und der Farbdiskrimination (Buttner et al., 1995). Dabei sind Reihenfolge und Geschwindigkeit, mit der die unterschiedlichen Symptome auftreten und voranschreiten, zwischen den einzelnen Patienten individuell sehr unterschiedlich (Ceballos-Baumann & Conrad, 2005, S. 37).
1.1.4 Symptome und klinische Diagnose
Das Vollbild des IPS ist durch die drei Kardinalsymptome Rigor, Ruhetremor und Be- wegungsarmut charakterisiert. Häufig wird auch der Verlust der posturalen Instabili- tät als viertes Symptom hinzugezählt (Gerlach et al., 2007, S. 27). Die genannte Bewe-
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gungsarmut wird im klinischen Sprachgebrauch nahezu synonym mit Akinese, Bradykinese oder Hypokinese bezeichnet. Bei genauerer Betrachtung lassen sich je- doch eine Verlangsamung der Bewegung (Bradykinese), eine Hemmung des Bewe- gungsstarts (Akinese) sowie eine Verminderung von Bewegungsamplituden und Spontanbewegung (Hypokinese) unterscheiden (Ceballos-Baumann & Conrad, 2005, S.
36). Hiervon sind sowohl unwillkürliche Bewegungen wie beispielsweise das Mit- schwingen der Arme beim Gehen und der regelmäßige Lidschluss als auch alle will- kürlichen Bewegungen betroffen.
Der in der Regel distal auftretende Ruhetremor, welcher der Krankheit auch ihren ur- sprünglichen Namen „Schüttellähmung“ gab, ist das auch für den medizinischen Laien auffälligste Symptom. Dieser Ruhetremor weist normalerweise eine Frequenz von 4 bis 7 Hz auf und betrifft am häufigsten die obere Extremität. An den Händen wird er häu- fig auch als „Pillendreherphänomen“ in Assoziation mit der beruflichen Erscheinung der ersten Medikamentenproduzenten bezeichnet. Dieser Tremor kann jedoch auch als Fuß- oder Kopftremor auftreten (Klockgether, 2004). Weniger offensichtlich, aber in einem gewissen Prozentsatz bei den Patienten vorhanden ist auch ein Gaumensegel- tremor. In der Regel präsentiert sich der Ruhetremor asymmetrisch und kann sich bei kontralateraler motorischer Aktivität, beim Gehen oder psychischer Anspannung ver- stärken (Samii et al., 2004).
Der erhöhte Muskeltonus, der sich als Rigor bei passiven Bewegungen eines Gelenkes zeigt, führt im Allgemeinen zu einer geringeren Beeinträchtigung der Patienten. Par- kinson-Patienten weisen zudem eine charakteristische, vorgebeugte Haltung (Flexion aller großen Gelenke) auf, die ebenfalls dem Rigor zuzurechnen ist (Klockgether, 2004).
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Eine Einschränkung der posturalen Instabilität kann dazu führen, dass der aufrecht stehende Patient einen Stoß nach vorne, nach hinten oder zur Seite nicht adäquat aus- gleichen kann, sondern ggf. einen Ausfallschritt machen muss oder sogar vom Unter- sucher aufgefangen werden muss. Die Beeinträchtigung der sogenannten Stellreflexe ist die häufigste Ursache für Stürze bei Parkinson-Patienten. Dabei fallen sie charakte- ristischerweise nach hinten (Gerlach et al. 2007, S. 27).
Zur klinischen Diagnose sind die typische Bewegungsarmut sowie ein weiteres der Kardinalsymptome ausreichend (Klockgether, 2004). In der Regel sind die Symptome asymmetrisch verteilt. Zur Diagnose eines Parkinsons-Syndroms sollten Anamnese und Untersuchung keinen Anhalt für eine andere auslösende Ursache geben (Samii et al., 2004).
1.1.5 Differentialdiagnose
Die differentialdiagnostische Abgrenzung gegenüber den atypischen Parkinson- Syndromen fällt insbesondere am Beginn der Erkrankung schwer. Bei der Multisys- tematrophie kommen häufig zerebelläre Symptome und autonome Störungen hinzu (Gilman et al, 1999). Beim Vorliegen einer progressiven supranukleären Blickparese kann die bilaterale namensgebende vertikale Blickparese das hinweisende Symptom sein. Des Weiteren ist hierbei häufig eine ausgeprägtere posturale Instabilität mit Sturzneigung vorhanden (Litvan et al., 1996). Eine klinische Differentialdiagnose ist häufig in den frühen klinischen Verläufen gar nicht möglich. Zusatzdiagnostik, insbe- sondere nuklearmedizinische Untersuchungen mit Darstellung der Post- und Präsynapse des dopaminergen Systems und der sympathischen Innervation des Her- zen, zur Differentialdiagnose beitragen (Ceballos-Baumann & Conrad, 2005, S. 86-127).
Neben den atypischen Parkinson-Syndromen, wie der MSA oder der PSP, können sich
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Parkinson-Syndrome sowohl bei ausgeprägten mikroangiopathischen Läsionen als auch bei Mikroblutungen, zum Beispiel im Rahmen einer Amyloidangiopathie, entwi- ckeln (Schwarz & Storch, 2007).
1.1.6 Therapeutische Optionen
Die Therapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms ist im Wesentlichen medika- mentös. Dabei wird Levodopa als Dopaminvorstufe eingesetzt. Decarboxylasehemmer verzögern den peripheren Abbau des Levodopa und vermindern somit die gastralen und hepatischen Nebenwirkungen (Ceballos-Baumann & Conrad, 2005, S. 54-58).
Durch Kombination mit einem COMT-Hemmer, der den zentralen Abbau des Levodopa über die Catechol-O-Methyl-Transferase bremst, können sowohl On-Phasen verlängert und Off-Phasen verkürzt, als auch End-off-Dose-Effekte vermindert wer- den. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass sich im Regelfall die Einnahmefrequenz des L-Dopa bei zusätzlicher Gabe eines COMT-Hemmers deutlich reduzieren lässt (Rinne et al., 1998). Dopaminagonisten wirken direkt an den striatalen Dopaminrezeptoren ohne Zwischenschritt über das präsynaptische dopaminerge Sys- tem. Ihre ursprüngliche Indikation war als Einsatz bei Patienten mit L-Dopa- Langzeitsyndrom. Hierbei konnte bei zeitgleicher Reduktion der L-Dopa-Dosis eine Verminderung sowohl der Wirkungsfluktuationen als auch der L-Dopa-induzierten Dyskinesien erreicht werden (Ceballos-Baumann & Conrad, 2005, S. 61). Aktuell wer- den insbesondere auch bei jüngeren Patienten vermehrt Dopaminagonisten als initiale Monotherapie eingesetzt. Darunter kann häufig zu Beginn eine ähnlich gute Beweg- lichkeit wie mit einer L-Dopa-Therapie erreicht werden mit jedoch deutlicher Redukti- on von Spätdyskinesien (Rascol et al., 2000). Durch den Einsatz von Selegilin als Hemmer der cerebralen Monoaminoxidase B lässt sich die striatale
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Dopaminkonzentration erhöhen. Als Monotherapie ist dieser Wirkstoff nur gering wirksam, in der Kombination mit L-Dopa kann der Levodopa-Effekt jedoch deutlich verstärkt werden (Ceballos-Baumann & Conrad, 2005, S. 63). Des Weiteren besteht die Möglichkeit, Amantadine und Anticholinergika einzusetzen, die in ihrer Anwendung jedoch speziellen Fragestellungen und klinischen Herausforderungen vorenthalten bleiben und relativ zu ihrer Wirksamkeit nebenwirkungsreich sind (Ceballos-Baumann
& Conrad, 2005, S. 64 f.).
Chirurgische Interventionen werden im Wesentlichen in Form der tiefen Hirnstimula- tion („deep brain stimulation“ – DBS) durchgeführt (Klockgether, 2004). Dabei werden Elektroden in den Globus pallidus internus oder in den Nucleus subthalamicus einge- bracht. Dadurch können sowohl die On-Phasen des Patienten deutlich verlängert wer- den als auch die Behinderung durch Dyskinesien deutlich vermindert werden (Volk- mann et al., 2001).
Neben den motorischen Erscheinungen treten häufig auch nicht-motorische Symptome wie autonome Dysfunktionen, Schlafstörungen oder Depressionen auf, die entspre- chend behandelt werden müssen (Samii et al., 2004). Vorsicht ist geboten bei der The- rapie mit typischen Neuroleptika, die durch ihren Angriffspunkt im dopaminergen System den klinischen Zustand eines Parkinson-Patienten drastisch – bis hin zur akine- tischen Krise – verschlechtern können (Thomas et al., 2003).
1.1.7 Neuropathologie
Im Folgenden soll ein Überblick gegeben werden über die theoretische Vorstellung zur Entstehung eines idiopathischen Parkinson-Syndroms. Dabei wird insbesondere auf die Theorie von Braak et al. (2004) Bezug genommen.
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Der Mensch besitzt etwa 220 000 dopaminerge Neurone in der Substantia nigra jeder Hemisphäre. Wenn etwa 60 % dieser Zellen zu Grunde gegangen sind, beginnen Pati- enten mit der Entwicklung der typischen Parkinsonsymptome (Fearnley & Lees, 1991).
Die hinzukommenden nicht motorischen Symptome wie zum Beispiel kognitive Ein- schränkungen, Depressionen oder Schlafstörungen geben Hinweise darauf, dass auch andere Neurotransmittersysteme von der Erkrankung betroffen sein können (Hamani
& Lozano, 2003).
Durch die Degeneration der dopaminergen Neurone in der Pars compacta der Substantia nigra kommt es zu einem Mangel an dopaminergem Input zum Striatum.
Kompensatorisch erhöht sich zunächst die Sensitivität der Dopaminrezeptoren. Wenn dieser Kompensationsmechanismus an seine Kapazitätsgrenze stößt, wird der Abbau auch klinisch sichtbar. Daher werden die Symptome erst manifest, wenn schon ein Großteil der Neurone zu Grunde gegangen ist (Fahn, 2003).
Braak et al. (2004) beschreiben die Krankheitsentwicklung in sechs Stadien neuronaler Veränderungen. Dabei unterscheiden sie grundsätzlich zwischen einer präsymptomatischen und einer symptomatischen Phase. Im Laufe der Krankheitspha- sen kommt es zu einer steigenden Bildung von Lewy-Neuriten sowie spindelförmigen Einschlüssen in den neuronalen Fortsätzen und einer Akkumulation von Lewy-Bodies in den Perikarya der Zellen der Substantia nigra. Diese Lewy-Bodies und -Neuriten bestehen im Wesentlichen aus falsch gefaltetem Protein, dem α-Synuclein. α-Synuclein ist löslich im Zytosol, bindet jedoch auf Grund seiner hohen Affinität zu sauren Phospholipiden physiologisch an Membranen, besonders an denen der synaptischen Vesikel. Dadurch akkumuliert dieses Protein im Wesentlichen in Axonen und im präsynaptischen Bereich. Unter näher zu untersuchenden, unphysiologischen Bedin-
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gungen ändert das Protein seine Struktur hin zum β-Faltblatt und verliert somit seine Membran-Bindungskapazität. Unter diesen Umständen aggregiert das Protein dann mit anderen falsch gefalteten Proteinen wie Ubiquitin, Synphilin-1 oder phosphorylisierten Neurofilamenten. Dieser Wechsel von der α-Helix- hin zur β- Faltblatt-Struktur stellt einen entscheidenden Schritt in der Krankheitsentwicklung dar.
Hierdurch wird die (klinische) Entwicklung des IPS angestoßen.
Warum die Nervenzellen nicht in der Lage sind, die inkorrekt gefalteten Proteine über proteasomale Wiederverwertung abzubauen, ist nicht bekannt. Ebenfalls ungeklärt ist, warum nicht alle Nervenzellen des Gehirns – und insbesondere auch nicht alle Zellen der Substantia nigra - vulnerabel für die beschriebene Akkumulation von Proteinen sind. Zellen mit (soweit mit vorhandenen Methoden beurteilbar) morphologischer und funktioneller Integrität können direkt neben betroffenen Zellen zu finden sein.
Weder die somatosensorischen noch die visuellen Anteile des Gehirns sind betroffen.
Eine Ausnahme bilden die olfaktorischen Strukturen (Braak et al., 2004). Dies erklärt, warum Parkinson-Patienten häufig schon relativ früh im Krankheitsverlauf an einer Riechstörung leiden. Beginnend im Bulbus olfactorius sowie im Nucleus dorsalis nervi vagi schreitet die Pathologie über die Raphekerne, den Locus coeruleus und die Formatio reticularis voran. In Stadium 3 sind dann basale Anteile des Frontal- und Mittelhirns wie die Amygdala und die Pars compacta der Substantia nigra betroffen.
Der cerebrale Kortex ist unter Einbeziehung des temporalen Mesokortex in Stadium 4 das erste Mal betroffen. An dieser Stelle erfolgt der Übergang von der präsymptomatischen zur symptomatischen Phase des IPS. Da der Mesokortex als Schaltzentrale zwischen Neokortex und dem limbischen System fungiert, kann es so- mit zu Problemen bei der Initiierung und Durchführung von Bewegungen kommen. In
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den Stadien 5 und 6 gelangt die Neuropathologie zu ihrer vollen Ausprägung. Vom Mesokortex aus breiten sich die Lewy-Bodies und Lewy-Neuriten über den ganzen Neokortex aus und erreichen die prämotorischen und präsensorischen Areale, um sich schließlich auch auf den primär motorischen und primär sensorischen Kortex auszu- dehnen (Braak et al., 2003).
Wie bereits angesprochen, entsteht beim IPS ein Dopaminmangel in den Basalganglien, die aus dem Striatum mit Putamen und Nucleus caudatus sowie Globus pallidus be- stehen. Durch den nigrostriatalen Dopaminmangel tritt eine Verminderung inhibitorischer Afferenzen von der Substantia nigra zum Striatum ein. Letzteres wird somit relativ zu wenig gehemmt, woraus eine verhältnismäßige Überfunktion dessel- bigen resultiert. Das Striatum projiziert daher vermehrt zum Thalamus. Dieser sendet ein stärkeres inhibitorisches Signal zum Cortex. Hierdurch kommt es zu einer geringe- ren Bewegungsinitiierung vom Cortex, was in einer geringeren sichtbaren Bewegung des Parkinson-Patienten resultiert (Ceballos-Baumann & Conrad, 2005, S. 9-32).
1.2 Motorisches System
Das motorische System des Menschen kann eine nahezu unendliche Anzahl verschie- dener Bewegungen ausführen. Die Komplexität einer Bewegung wird dabei von der Anzahl der bewegten Extremitäten, dem Bewegungsablauf sowie von Länge und Ti- ming der Bewegungssequenz bestimmt (Lewis et al., 2004).
Betrachtet man die menschliche Motorik, so lassen sich zwei verschiedene Systeme, die funktionell eng miteinander verbunden sind, unterscheiden. Anatomisch differenziert man das pyramidalmotorische System (PMS) und das Basalgangliensystem. Zu dem letztgenannten gehören der Nucleus caudatus, das Putamen, der Globus pallidus, die
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Substantia nigra und der Nucleus subthalamicus. Nucleus caudatus und Putamen werden häufig als Striatum zusammengefasst, da sie als erstes Projektionsziel der Großhirnrinde eine gemeinsame Aufgabe besitzen. Die Efferenzen verlassen das Ba- salgangliensystem über das Pallidum und die Substantia nigra. Funktionell wird wei- terhin unterschieden zwischen Stützmotorik (also unwillkürlicher Motorik), die im Wesentlichen über die Basalganglien gesteuert wird, und Zielmotorik (also willkürli- cher Motorik), deren Steuerung vor allem über das pyramidalmotorische System er- folgt (Ceballos-Baumann & Conrad, 2005).
Untersucht man Bewegung elektrophysiologisch, so findet sich ein charakteristisches Muster in der Elektromyographie (EMG). Hierbei kommt es zunächst bei Initiierung einer Bewegung zu einer elektrischen Aktivität im Agonisten der Bewegung. Danach folgt eine Aktivierung des antagonistischen Muskels, um die Bewegung zu beenden.
Anschließend wird wieder der Agonist elektrisch erregt, um Oszillationen am Ende einer Bewegung zu vermeiden (Beradelli et al., 1996).
1.2.1 Feinmotorik der Hände und ihre Quantifizierung
Die Feinmotorik der Hände kann durch Alter, Händigkeit, Geschlecht, Ausbildung, Erziehung und Motivation beeinflusst werden. Ein einfacher Fingertapping-Test mit Hilfe eines Tasters, wie er auch für die Übermittlung von Telegrammen genutzt wird, ergab, dass die Frequenz (in Anschlägen pro Minute) mit steigendem Alter deutlich abnimmt. Die Dauer eines Tastenanschlags nimmt hingegen mit höherem Alter zu.
Auch erhöht sich die Zeit, welche vom Beginn des einen Anschlags bis zum Beginn des folgenden Anschlags vergeht, mit steigendem Alter deutlich (Cousins et al., 1998).
Bei einem einfachen Fingertapping verringert sich bei einer mittleren Ausgangsfre- quenz von 195 Anschlägen pro Minute im Alter von 20 Jahren mit zunehmendem Alter
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die Frequenz um 0,88 Anschläge pro Lebensjahr (Nutt et al., 2000). Bei einem Fingertapping mit zwei Fingern (Zeigefinger und Ringfinger) ist die Frequenz um etwa 50 % höher als bei einem Fingertapping nur mit dem Zeigefinger. Die Zeit zwischen dem Ende des einen Anschlags bis zum Beginn des folgenden Anschlags reduziert sich bei einem Zwei-Fingertapping im Vergleich zum Ein-Fingertapping auf etwa zwei Drittel (Aoki & Kinoshita, 2001).
Betrachtet man die Händigkeit von Personen, so ist bei Rechtshändern in allen Aufga- ben die dominante Hand diejenige, die die besseren Ergebnisse erzielt. Anders ist dies bei Linkshändern. Man kann sie nicht als umgekehrte Rechtshänder betrachten, da sie durch das tägliche Leben, in dem sie in der Regel häufig auch die rechte Hand nutzen müssen, ihre nicht-dominante Hand besser trainieren, als dies Rechtshänder mit ihrer linken Hand tun (Kraus et al., 2000).
Mit steigendem Alter vermindert sich auch insgesamt die Leistungsfähigkeit der Hän- de. So nehmen die Stärke des Händedrucks und die Kraft der Finger zum Beispiel beim Pinzettengriff deutlich ab (Buckwalter et al., 1993). Ebenso reduziert sich die Sen- sibilität der Fingerspitzen mit zunehmendem Alter (Desrosiers et al., 1995). Der Verlust der Kraft in der Handmotorik des älteren Menschen hat zwei Gründe. Zum einen kommt es zu einem Verlust von Muskelmasse über die Degeneration motorischer Ein- heiten, zum anderen ist der ältere Mensch nicht mehr dazu in der Lage, alle vorhande- nen motorischen Einheiten gleichzeitig und ausreichend zu innervieren (Buckwalter et al., 1993).
Auf Grund dieser Veränderungen werden Aktivitäten des täglichen Lebens wie Schnürsenkel schnüren, Knöpfe schließen, Münzen aus einem Portemonnaie suchen oder auch das Schreiben mit zunehmendem Alter beschwerlicher. Diese komplexeren
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motorischen Aktionen können beispielsweise mit einer Stecktafel untersucht werden.
Von dieser gibt es unterschiedliche Ausführungen, in denen sich die Anzahl der Lö- cher (von neun bis 24) unterscheidet (Campell et al., 1973). Die Aufgabe besteht darin, kleine Stifte möglichst schnell in die hierfür vorgesehenen Löcher zu stecken. Dafür brauchen ältere Menschen (65–84 Jahre) etwa 25 % mehr Zeit im Vergleich zu jüngeren Menschen (18–32 Jahre) bei gleicher Anzahl von Stiften. Dieses wird in der vorhande- nen Literatur mit erhöhter Gelenksteifigkeit (Stackhouse et al., 2001) und der oben schon angesprochenen verschlechterten Muskelkoordination in Verbindung gebracht (Yue et al., 1999).
Umfangreicher als die Stecktafel ist die motorische Leistungsserie nach Schoppe. Diese umfasst neben dem oben beschriebenen Stifte-Umstecken noch vier weitere Untertests:
einen Klopftest, einen Haltetest, einen Test zur Überprüfung der Zielsicherheit und ein Liniennachfahren. Beim Klopftest soll mit einem Stift in möglichst hoher Frequenz auf eine Kontaktplatte geklopft werden, ohne Arm oder Hand aufzusetzen. Im Rahmen des Haltetests muss ein Stift 30 Sekunden in ein Gefäß gehalten werden, ohne dessen Rand oder Boden zu berühren. Zur Prüfung der Zielmotorik hat der Untersuchte die Aufgabe, möglichst schnell mit einem Griffel in 20 Kreise zu tippen, ohne deren Rand zu berühren oder außerhalb der Kreise aufzukommen. Der Linien-Test ist insbesonde- re zur Beurteilung ataktischer Störungen konzipiert. Dabei soll mit einem Griffel eine ausgefräste Linie nachgefahren werden, ohne den Boden oder die Wände der Fräsung zu berühren. Bei allen diesen Übungen findet sich eine signifikante Verschlechterung der Ergebnisse mit steigendem Alter (Kraus et al., 1993; Kraus et al., 2000).
Mehrere Untersuchungen zeigten, dass bei der Durchführung von feinmotorischen Übungen, bei denen nicht die Messung von Kraft im Vordergrund steht, sich kein Un-
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terschied zwischen den Geschlechtern findet (Kraus et al., 2000; Nutt et al., 2000;
Ranganathan et al., 2001).
In den letzten Jahren sind verschiedene Videosysteme entwickelt worden, um Feinmo- torik zu testen und zu quantifizieren. Mit Hilfe dieser Systeme ist eine objektive, com- puterbasierte Auswertung der Bewegungsausführung möglich. Beispielsweise lässt sich mit einer Infrarotvideokamera und entsprechenden an den Fingern der Probanden aufgebrachten Markern die Bewegungssequenz filmen. Ein deutlicher Vorteil dieser Methode liegt darin, dass die Marker sehr klein sind und nur etwa ein Gramm wiegen.
Außerdem sind keine Kabelverbindungen von den Fingern zur Kamera notwendig.
Aus diesen Gründen wird die feinmotorische Leistung eines Probanden kaum ver- fälscht (Jobbagy et al., 2005). Allerdings benötigt diese Methode ein gewisses techni- sches Können bei den Untersuchern und ist in der Auswertung der Bewegungsse- quenzen relativ zeitintensiv.
Die Sensibilität der Finger misst man in der Regel mit Hilfe der Zwei-Punkte- Diskrimination. Dabei schließt der Proband die Augen und es werden zwei kleine Spitzen vorsichtig auf die Fingerbeere gedrückt. Dabei soll der Proband angeben, ob er zwei Spitzen oder eine fühlt. Die Zwei-Punkte-Diskrimination misst dabei den Ab- stand der Spitzen, bei dem gerade noch zwei Punkte gefühlt werden. Dieser liegt beim jungen Menschen an den Fingerspitzen bei etwa 1,35 mm und beim älteren Menschen mit 2,7 mm doppelt so hoch (Ranganathan et al., 2001).
1.2.2 Störungen der Feinmotorik beim idiopathischen Parkinson-Syndrom
Eine gestörte Motorik erschwert viele alltägliche Aufgaben, zum Beispiel das Knöpfen von Jacken, das Schnüren von Schuhen oder das Schneiden von Speisen. Betrachtet man die Einschränkung der Motorik bei Parkinson-Patienten differenzierter, kann zwi-
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schen Bewegungsverlangsamung (Bradykinese), Hemmung des Bewegungsstarts und der Armut von Spontanbewegungen wie zum Beispiel der Mimik (Akinese) sowie Verminderung der Bewegungsamplitude (Hypokinese) unterschieden werden (Cebal- los-Baumann & Conrad, 2005, S. 36). Muskelschwäche, Rigidität, Tremor, ungenauere Bewegungen sowie ein leicht verlangsamtes Denkvermögen tragen ebenso zum moto- rischen Symptomkomplex der Parkinson-Erkrankung bei (Berardelli et al., 2001).
Besonders bei der Durchführung von längeren Bewegungssequenzen oder der gleich- zeitigen Bewegung zweier Extremitäten erfahren Parkinson-Patienten große Ein- schränkungen. Man führt dies darauf zurück, dass bei IPS-Patienten vor allem die räumliche und zeitliche Koordination gestört ist. Gesunde Menschen haben einen so- genannten „bilateral outflow“, der dazu führt, dass Bewegungen synchronisiert ausge- führt werden können. Im Gegensatz dazu betrachten Parkinson-Erkrankte ihre Extre- mitäten als alleingestellte motorische Einheiten, wodurch die Synchronisation von Be- wegungen deutlich erschwert wird (Almeida et al., 2002). Einem gesunden Menschen bereitet es keine Probleme, während des Gehens ein Portemonnaie oder Taschentuch aus der Hosentasche zu holen, dahingegen kommt es bei IPD-Patienten gehäuft zu sogenannten Freezing-Phänomenen, bei denen sie wie erstarrt auf der Stelle stehen bleiben (Ceballos-Baumann & Conrad, 2005, S. 72). An dieser Stelle wird deutlich, wie erschwert der Alltag für einen Parkinson-Patienten sein kann.
Vergleicht man Patienten mit Kontrollen bei der Durchführung von einzelnen und kombinierten Übungen, so zeigt sich, dass die Patienten einzelne Übungen signifikant langsamer ausführen. Diese Langsamkeit korreliert jedoch nicht mit den klinischen Akinesie-Skalen. Bei komplexeren Übungen, in denen zum Beispiel gleichzeitig ein Arm gebeugt und mit der Hand eine Greifbewegung ausgeführt wird, benötigen IPD-
1 Einleitung 18
Patienten eine signifikant längere Zeit. Dabei nimmt die Zeit, die für eine einzelne Be- wegung notwendig ist, bei den Patienten gegenüber Kontrollen überproportional zu (Benecke et al., 1986).
Benecke et al. (1987) stellen fest, dass Parkinson-Patienten Bewegungen umso langsa- mer ausführen, je mehr Bewegungsschritte hintereinander geschaltet sind. Agostino et al. (1992) überprüfen diese Annahme, indem sie Parkinson-Patienten geometrische Figuren, die aus zwei bis fünf Linien bestehen, nachzeichnen lassen. Je mehr Linien von den Probanden nachzufahren sind, desto länger brauchten die Personen für eine gleich lange Linie. Auch nimmt die Zeit von der ersten bis zur letzten Linie einer Figur immer mehr zu. Sie zeigten, dass dieser Effekt bei IPD-Patienten bei allen Figuren sig- nifikant stärker ausgeprägt ist als bei den altersentsprechenden Kontrollen (Agostino et al., 1992). IPS-Patienten benötigen also nicht nur mehr Zeit für die Durchführung von sequentiellen Bewegungen, auch bei repetitiven Bewegungen wie einer Fingeropposi- tion von Zeigefinger und Daumen erreichen Patienten deutlich geringere Frequenzen als altersentsprechende Kontrollen (Agostino et al., 2003).
Diese Beobachtung bestätigen auch Kandori et al.(2004). Jedoch korreliert in ihrer Un- tersuchung die Frequenz der Bewegung nicht mit der Krankheitsausprägung, die mit der Hoehn-und-Yahr-Skala (siehe Abschnitt 3.2.6) gemessen wurde (Kandori et al., 2004). Die Amplitude von Bewegungen bei einer Fingeropposition unterscheidet sich dagegen deutlich zwischen Patienten und Kontrollen (41,4 mm bei den Patienten vs.
60,72 mm in der Kontrollgruppe) und korreliert hierbei mit der Hoehn-und-Yahr-Skala (Agostino et al., 2003).
Vergleicht man die Bewegungen von Patienten im medikamentösen On- und Off- Status mit gesunden Kontrollen bei abwechselndem Anschlagen von Klaviertasten mit
1 Einleitung 19
dem Zeigefinger und Mittelfinger, den sogenannten Trillern, so zeigt sich, dass die Frequenz der Patienten deutlich geringer ist als diejenige der Kontrollen (1,2 Anschlä- ge/Sekunde bei Erkrankten gegenüber 4 Anschläge/Sekunde bei Gesunden). Als Maß für die Regelmäßigkeit der Durchführung der Übung kann man zusätzlich den Varia- tionskoeffizienten (CV) des gemessenen Parameters verwenden. Bei Gesunden beträgt dieser für die Frequenz etwa zehn Prozent, während der Variationskoeffizient der Pa- tienten bei über 30 Prozent liegt. Patienten spielen jedoch nicht nur langsamer und un- regelmäßiger, auch ist das Intervall zwischen den Anschlägen deutlich größer (Taylor Tavares et al., 2005). Medikamentöser On-Status bedeutet, dass der Patient zu dem Zeitpunkt untersucht wird, zu dem die beste Medikamentenwirksamkeit und damit auch die geringste Symptomatik zu erwarten ist. Medikamentöser Off-Status hingegen bedeutet, dass der Patient mindesten 12 Stunden keine Medikamente eingenommen hat und sich somit eine maximale Symptomausprägung zeigt (Gerlach et al., 2007, S.
289).
Mit Fortschreiten der Parkinson’schen Erkrankung tritt auch eine Zunahme der Reak- tionszeiten bei Patienten auf. Dabei ist nach wie vor ungeklärt, ob die längeren Reakti- onszeiten sich dadurch ergeben, dass Patienten eine längere Zeit brauchen, um eine Bewegungssequenz zu initiieren, oder ob es kognitive Einschränkungen sind, die dazu führen, dass die Reaktionszeiten deutlich steigen (Berardelli et al., 2001).
Im Gegensatz zu gesunden Menschen fällt es Parkinson-Patienten schwer, ihre motori- sche Leistung durch kontinuierliches Üben zu verbessern. Zwar profitieren sie in glei- chem Maße wie Gesunde von einer kurzen Übungssequenz, können aber durch länge- res Üben ihre motorische Leistung nicht mehr so stark wie altersentsprechende Kont- rollpersonen verbessern (Nutt et al., 2000).
2 Fragestellung
Die Beweglichkeitsstörungen beim idiopathischen Parkinson-Syndrom werden theore- tisch in Bradykinese (Bewegungsverlangsamung), Hypokinese (Amplitudenminde- rung) und Akinese (Hemmung des Bewegungsstarts) eingeteilt. Diese tragen unter den motorischen Kardinalsymptomen des IPS am deutlichsten zur Gesamtbehinderung der Patienten bei. Im klinischen Sprachgebrauch werden die drei genannten Begriffe meist synonym und austauschbar verwendet, obwohl sie verschiedene Aspekte einer Grund- störung hervorheben. Zumeist wird der Begriff Bradykinese für die gesamte Symptomgruppe verwendet.
Es wurde bereits von Bronte-Stewart et al. (2000), Jabusch et al. (2004) und Taylor Tavares et al. (2005) gezeigt, dass sich MIDI-Technologie (Musical Instrument Digital Interface – siehe Abschnitt 3.3) grundsätzlich für eine feinmotorische Untersuchung bei Bewegungsstörungen eignet. Bislang wurde diese Technologie allerdings nur für ein- fache Tastenanschläge oder alternierende Bewegungen von zwei Fingern einer Hand bei Parkinson-Patienten genutzt (Bronte et al., 2000; Taylor Tavares et al., 2005).
In der vorliegenden Arbeit sollen aufbauend auf den bisher durchgeführten Studien zum einen das Aufgabenspektrum erweitert und zum anderen verschiedene Parameter untersucht werden, um das weitere Potenzial dieser Methode auszuleuchten. Dabei ist es einerseits das Ziel, eine genauere Charakterisierung der feinmotorischen Störungen beim idiopathischen Parkinson-Syndrom vorzunehmen. Auf der anderen Seite soll der Frage nachgegangen werden, mit welchen Übungen oder Parametern sich Parkinson- Patienten am deutlichsten von gesunden Probanden differenzieren lassen.
Folgende Fragestellungen sind für diese Untersuchung maßgeblich:
2 Fragestellung 21
1. Können die Teilkomponenten der Feinmotorikstörung (Hypokinese, Akinese, Bradykinese) bei IPS-Patienten mittels MIDI-Technologie differenziert werden?
2. Wie korrelieren die unterschiedlichen Parameter mit den klinischen Instrumen- ten der Krankheitsausprägung oder -dauer?
3. Eignet sich die quantitative Digitographie grundsätzlich für eine Differenzie- rung zwischen gesunden Kontrollen und Patienten?
3 Material und Methoden
3.1 Probanden
Die vorliegende Studie umfasst Patienten mit klinisch gesichertem idiopathischem Parkinson-Syndrom sowie Kontrollpersonen entsprechenden Durchschnittsalters. Eine Berücksichtigung des Geschlechts ist wie in Abschnitt 1.2.1 gezeigt nicht notwendig, da nur Übungen durchgeführt wurden, die nahezu keinen Kraftaufwand erforderten (Kraus et al., 2000; Nutt et al., 2000; Ranganathan et al., 2001).
Alle Probanden wurden genau über den Versuchsablauf sowie das Ziel des Versuches aufgeklärt. Die Versuchsreihe wurde vom Ethikkomitee der Medizinischen Hochschu- le Hannover (MHH) genehmigt. Jeder Proband der Studie unterschrieb nach ausführli- cher mündlicher Aufklärung eine Einverständniserklärung über die Erhebung der Da- ten und deren anonymisierte Auswertung (vgl. Anhang 7.5).
Da den Parkinson-Syndromen unterschiedliche Ätiologien zu Grunde liegen (Ceballos- Baumann & Conrad, 2005, S. 47 ff.), wurden nur Patienten mit idiopathischem Parkin- son-Syndrom eingeschlossen. Die Diagnose wurde in der „Parkinson-Ambulanz“ der MHH von erfahrenen Neurologen gestellt, wobei beim größten Teil der Patienten die Diagnose im Rahmen eines stationären Aufenthaltes mittels nuklearmedizinischer Un- tersuchungen gesichert worden ist. Somit wurde gewährleistet, dass Patienten mit progessiver supranukleärer Blickparese, Patienten mit Multisystematrophie sowie Pa- tienten mit Lewy-Körperchen-Demenz (DLB) nicht an der Studie teilnahmen.
Weitere Ausschlusskriterien waren andere demenzielle Erkrankungen, implantierte Tiefenhirnstimulatoren sowie Patienten im medikamentösen Off-Status. Des Weiteren
3 Material und Methoden 23
durften an den Händen und Armen keinerlei Verletzungen oder knöcherne Fehlstel- lungen, wie zum Beispiel im Rahmen einer chronischen Polyarthritis, vorkommen.
Alle am Versuch teilnehmenden Kontrollpersonen durften weder aktuell noch in der Vergangenheit an einer neurologischen oder psychiatrischen Erkrankung leiden. Zu- dem durften keine irgendwie gearteten motorischen Einschränkungen an den Extremi- täten bestehen. Höhergradige kognitive Einschränkungen, die das Aufgabenverständ- nis oder die Aufgabendurchführung einschränken, wurden mittels eines Mini-Mental- Status-Tests (MMST) ausgeschlossen. Des Weiteren galt für die Kontrollpersonen, dass sie keine zentralnervös wirksamen Medikamente einnehmen durften. Alle teilneh- menden Probanden, sowohl Kontrollpersonen als auch die Patienten, hatten keinerlei musikalische Vorbildung.
3.2 Klinische Tests
3.2.1 Mini-Mental-Status-Test (MMST)
Der MMST dient zur Überprüfung des kognitiven Zustands eines Probanden. Insge- samt kann eine Punktzahl von 30 Punkten erreicht werden. Bei weniger als 24 richtigen Antworten kann eine kognitive Einschränkung nicht ausgeschlossen werden (Folstein et al., 1975). Dieser Test wurde in der vorliegenden Studie mit den Kontrollen wie auch mit den Patienten durchgeführt, wobei ein signifikanter Unterschied zwischen diesen beiden Gruppen nicht festzustellen war. Bei keinem der Versuchsteilnehmer lag eine relevante kognitive Einschränkung vor (minimal 25 Punkte). Auch ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen findet sich nicht (Mittelwerte: Patienten 28,8 Punkte, Kontrollen 29,1 Punkte).
3 Material und Methoden 24
3.2.2 Frontal Assessment Battery (FAB)
Die Frontal Assessment Battery wurde speziell zur Untersuchung der Frontalhirnfunk- tion entwickelt. Sie umfasst folgende sechs Unterpunkte: Aufspüren von Gemeinsam- keiten, Prüfung der mentalen Flexibilität (Wortfindung), Einüben einer motorischen Reihe, Prüfung der Störanfälligkeit bei gegensätzlichen Handlungsanweisungen, Be- gutachtung des inhibitorischen Kontrollvermögens sowie über das Greifverhalten die Untersuchung der Abschirmung von Umweltreizen. Je nach Ausführung der Aufgabe können 0 bis 3 Punkte erreicht werden, insgesamt maximal 18 Punkte (Dubois et al., 2000). Der Mittelwert der Patienten lag bei 15,4 Punkten mit einer Standardabwei- chung von 1,9 Punkten; der Mittelwert der Kontrollen lag bei 17,5 Punkten mit einer Standardabweichung von 1,0 Punkten. Bei keinem Studienteilnehmer war also eine signifikante Störung der Frontalhirnfunktionen festzustellen.
3.2.3 Edinburgh Handedness Inventory (EHI)
Dieser kurze Test dient zur Feststellung der Händigkeit eines Menschen. Es werden 14 Items abgefragt, in denen die präferierte Seite (Hand, Fuß, Auge) benannt wird. Die Anzahl der Antworten „rechts“ wird von der Anzahl der Antworten „links“ subtra- hiert. Das Ergebnis wird durch 14 dividiert. Ist das Ergebnis der Division größer 0,5, so ist rechts die dominante Hand, ist das Ergebnis kleiner oder gleich 0,5, so ist links die dominante Hand (Oldfield, 1971).
Der Mittelwert bei Patienten und Kontrollen lag bei 0,9 Punkten. Dies belegt, dass in diese Studie nur Personen eingeschlossen wurden, deren rechte Hand die dominante ist. Hierdurch wurde eine Verzerrung der Ergebnisse durch unterschiedliche Aktivität und Trainingszustände der Hände weitestgehend ausgeschlossen.
3 Material und Methoden 25
3.2.4 Beck Depression Index (BDI)
Der BDI enthält 21 Fragen zu depressiver Symptomatik. Der Maximalwert liegt bei 63 Punkten (maximal 3 Punkte pro Frage). Der Durchschnitt in der vorliegenden Studie lag bei den Patienten bei 9,1 Punkten mit einer Standardabweichung von 7,1 Punkten.
Von den 25 Patienten hatten 28 Prozent eine milde Depression (BDI: 9–17 Punkte), 8 Prozent eine mäßige Depression (BDI: 18–23 Punkte) und 4 Prozent eine schwere De- pression (BDI: >24 Punkte). Dieser Test wurde auch entsprechend bei den Kontrollen durchgeführt. Der Mittelwert der Kontrollen lag bei 3,7 Punkten mit einer Standard- abweichung von 3,1 Punkten. Bei den Kontrollen war lediglich in 10 Prozent der Fälle eine milde Depression anzunehmen. Eine mäßige oder schwere Depression wurde bei keiner der Kontrollpersonen festgestellt. Dieses deckt sich mit der Annahme, dass Par- kinson-Patienten deutlich häufiger eine Depression entwickeln als eine altersentspre- chende Vergleichsgruppe (Schrag et al., 2001).
3.2.5 Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)
Dieser ausführliche Test wird in nahezu allen Studien, die mit Parkinson-Patienten durchgeführt werden, und auch im klinischen Alltag verwendet und dient der Beurtei- lung der klinischen Ausprägung der Krankheit sowie einzelner Krankheitsmerkmale.
Unterteilt wird der Test in vier Abschnitte mit insgesamt 42 Unterpunkten. Diese sind im Einzelnen:
I. Kognitive Funktion, Verhalten, Stimmung II. Aktivitäten des täglichen Lebens
III. Motorische Untersuchung IV. Klinische Fluktuationen
3 Material und Methoden 26
Den Items sind Werte von null bis vier zugeordnet, wobei eine höhere Zahl eine stär- kere Ausprägung des Symptoms repräsentiert. Bei Ja-Nein-Fragen wird für ein „Ja“ ein Punkt gegeben, für ein „Nein“ werden null Punkte vergeben. Der Gesamtscore wird durch eine Summation der Punkte gebildet (Movement Disorder Society Task Force on Rating Scales für Parkinson’s Disease, 2003). In der vorliegenden Studie lag der Ge- samtscore der Patienten bei 29,2 ± 14,7 Punkten.
3.2.6 Hoehn-und-Yahr-Skala (H&Y)
Die Hoehn-und-Yahr-Skala entspricht einer groben Klassifikation klinischer Behinde- rung bei Parkinson-Patienten. Ihre sieben Ausprägungen sind im Überblick in unten stehender Tabelle dargestellt.
Tabelle 3-1: Einteilung der Krankheitsstadien nach Hoehn & Yahr Stadium Ausprägung
1,0 Symptomatik einseitig
keine bis geringe funktionelle Einschränkung 1,5 Symptomatik einseitig
zusätzlich axiale Symptome 2,0 Symptomatik beidseitig
keine Gleichgewichtsstörungen 2,5 Symptomatik beidseitig
Pulsionsphänomene beim Stoßtest 3,0 erste Anzeichen von gestörten Stellreflexen
Unsicherheit beim Umdrehen
kann Gleichgewicht nicht halten, wenn mit geschlossenen Beinen und geschlossenen Augen stehend angestoßen ist funktionell eingeschränkt, aber noch teilweise arbeitsfä- hig
kann sich selbst versorgen und unabhängig leben Behinderung ist schwach bis mäßig ausgeprägt 4,0 voll entwickelte, schwer beeinträchtigte Symptomatik
kann noch gehen und stehen Behinderung stark ausgeprägt
5,0 ist ohne Hilfe auf Rollstuhl angewiesen oder bettlägerig
Die Hoehn-und-Yahr-Skala dient wie die UPDRS zur Klassifikation der Patienten in verschiedene Stadien ihrer Krankheit und ermöglicht es, durch wiederholtes Erheben des Fragebogens beziehungsweise Durchführen der Untersuchung das Fortschreiten
3 Material und Methoden 27
der Krankheit oder die Veränderungen durch therapeutische Interventionen zu beur- teilen (Hoehn & Yahr, 2001). Der Durchschnittswert der Patienten lag bei 1,75 Punkten mit einer Standardabweichung von 0,75 Punkten. Das bedeutet, dass im Wesentlichen leichter betroffene Patienten in die vorliegende Studie eingeschlossen wurden.
3.2.7 Parkinsons Disease Questionnaire (PDQ-39)
Der PDQ ist ein auf Parkinson-Erkrankungen abgestimmter Fragebogen zur Erfassung und Beurteilung der Lebensqualität. Der in dieser Studie verwendete PDQ-39 umfasst 39 Fragen, die die Bereiche Mobilität, Alltagsaktivitäten, emotionales Wohlbefinden, Stigmatisierung durch die Erkrankung, soziale Unterstützung, Kognition, Kommuni- kation und körperliches Unbehagen abdecken. Zur Auswertung werden die Rohdaten auf eine Skala von null bis hundert aufgetragen, wobei null Punkte die beste und hun- dert Punkte die schlechteste Situation abbilden (Hagell et al., 2003).
Tabelle 3-2: Übersicht über die Probanden
Die erkrankungsspezifischen Tests wurden nur mit den Patienten durchgeführt. Abkürzungen: BDI – Beck Depression Index, EHI – Edinburgh Handedness Inventory, MMST – Mini Mental Status Test, FAB – Frontal Assesment Battery, UPDRS – Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, PDQ-39 – Par-
kinson’s Disease Questionnaire, H & Y – Hoehn-und-Yahr-Skala Patienten Kontrollen
Anzahl 25 31
Geschlecht m/w 10/15 19/12
Alter (Jahre) 61,7 ± 11,1 59,0 ± 11,9
MMST 28,8 ± 1,1 29,1 ± 0,8
FAB 15,4 ± 1,9 17,5 ± 1,0
EHI 0,9 ± 0,2 0,9 ± 0,1
BDI 9,1 ± 7,1 3,7 ± 3,1
Krankheitsdauer (Jahre) 6,4 ± 5,9 -
UPDRS gesamt 29,2 ± 14,7 -
UPDRS Teil 3 17,8 ± 9,1 -
H & Y Skala 1,7 ± 0,75 -
PDQ-39 20,2 ± 12,6 -
Eine vollständige Übersicht aller verwendeten Fragebögen findet sich im Anhang un- ter 7.3.
3 Material und Methoden 28
3.3 Music-Instrument-Digital-Interface-Technologie
Die verschiedenen Übungen des Versuchsablaufs wurden an einem transportablen elektronischen Klavier (YAMAHA Clavinova CLP-100) durchgeführt, das über eine elektronische Schnittstelle mit einen Computer verbunden war.
Über die elektronische Schnittstelle sind die mechanischen Komponenten der Tasten mit dem angeschlossenen PC verbunden, wohin ein generiertes MIDI-Signal übertra- gen wird. Jeder Tastenanschlag sendet einen (MIDI-)Code, der Informationen über die angeschlagene Note, den Zeitpunkt des Anschlages sowie die Geschwindigkeit des Anschlages enthält. Beim Loslassen der Taste wird ein weiterer Code generiert und gesendet, durch den ebenfalls die Note sowie der Zeitpunkt des Loslassens identifiziert wird. Aus diesen beiden MIDI-Signalen werden die Anschlagsdauer (DUR = Duration) und die Anschlagsgeschwindigkeit (V = Velocity) berechnet (Bronte-Stewart et al., 2000). Die Anschlagsdauer wird auch als „contact time“ bezeichnet. Als weitere Para- meter dienen das Zeitintervall zwischen zwei Noten (ISI = Inter-Strike-Intervall) sowie die Zeit vom Anschlag der einen Note bis zum Anschlag der folgenden Note (IOI = Inter-Onset-Intervall). Entsprechend der „contact time“ wird das ISI auch als „non- contact time“ bezeichnet.
3 Material und Methoden 29
Abbildung 3-1: Darstellung der aus dem MIDI-Signal berechneten Parameter
Die Dauer des Tastendrucks wird Duration (DUR) bezeichnet. Die Zeit zwischen zwei Tastenanschlägen wird Inter-Strike-Intervall (ISI) genannt. Die Zeit vom Anschlag der ersten Taste bis zum Anschlag der
nächsten Taste ist das Inter-Onset-Intervall (IOI). Die Anschlagsgeschwindigkeit V, die Frequenz (F) und die Strike Ratio (SR) sind hier nicht dargestellt.
Außerdem wird die Frequenz (F) in Anschlägen pro Sekunde berechnet. Des Weiteren wurde eine Strike-Ratio gebildet, die dem Quotienten aus der Dauer des Anschlags und dem Inter-Onset-Intervall entspricht (SR = DUR/IOI).
Jede Note kann graphisch L-förmig dargestellt werden, wobei die Länge der horizonta- len Linie die Dauer des Anschlages anzeigt und die senkrechte Linie die Geschwindig- keit des Tastenanschlags repräsentiert (Bronte-Stewart et al., 2000).
Abbildung 3-2: Darstellung der L-Shapes (modifiziert nach Bronte-Stewart et al., 2000) Die horizontale Linie stellt die Länge des Tastenanschlags dar, die senkrechte die Geschwindigkeit des
Tastenanschlags. In der Darstellung wird der Triller mit den Noten E und F gespielt.
Das Importieren und die Speicherung der MIDI-Daten erfolgten mit Hilfe des Pro- gramms logicfun®, das im Internet kostenlos heruntergeladen und verwendet werden
3 Material und Methoden 30
kann. Mit dem Programm gominimal®, das ebenfalls kostenlos zur Verfügung steht, wurden die erstellten MIDI-Daten in Textdateien umgewandelt.
Tabelle 3-3: Auszug aus den entstandenen Textdateien Zeit Tasten-
nummer Anschlags- geschwindigkeit
59663 62 73
59780 62 0
59857 60 80
59935 60 0
60047 62 81
60160 62 0
60230 60 75
60314 60 0
60432 62 80
60536 62 0
60619 60 72
60689 60 0
60841 62 70
Die so entstandenen Daten wurden automatisiert in ein Microsoft-Excel-Arbeitsblatt eingefügt. Die einzelnen Parameter wurden mittels Excel berechnet. Ein Schema zur Datenerhebung findet sich im Anhang unter 7.5.
3.4 Versuchsprotokoll
Im Rahmen dieser Studie wurden fünf verschiedene Übungen von den Probanden durchgeführt. Einen Überblick über die einzelnen Übungen gibt die unten stehende Tabelle.
3 Material und Methoden 31
Tabelle 3-4: Eigenschaften und Beschreibung der durchgeführten Versuche
Insgesamt wurden alle Versuche mit beiden Händen jeweils zweimal in einer randomisierten Reihenfolge durchgeführt – siehe auch Anhang Fehler! Verweisquelle konnte nicht gefunden werden...
Übung Übung Finger Beschreibung
Einzeltapping Zeigefinger einer Hand Eine Taste wird mit dem Zeigefinger so schnell und so laut wie möglich angeschlagen.
Triller Zeigefinger und Mittelfinger einer Hand
Zwei nebeneinanderliegende Tasten werden so schnell, so laut und so korrekt wie möglich angeschlagen.
5-Ton-Raum/Sequenz alle Finger einer Hand Die Finger werden auf fünf nebeneinanderliegende Tas- ten gelegt. Die Tasten werden mit dem Daumen begin- nend nacheinander angeschlagen. Dabei wird aufwärts und abwärts gespielt, wobei der kleine Finger und der Daumen nicht doppelt angeschlagen werden. Es soll so schnell, so korrekt und so gleichmäßig wie möglich ge- spielt werden.
Wechseltapping beide Zeigefinger Beide Zeigefinger werden auf zwei Tasten aufgelegt und abwechselnd angeschlagen. Der Zwischenraum beträgt 8 weiße Tasten (eine Oktave). Es soll so schnell wie mög- lich gespielt werden.
Fingersprünge Zeigefinger einer Hand Mit dem Zeigefinger wird zwischen zwei Tasten hin und her gesprungen. Der Tastenzwischenraum beträgt eine Oktave. Es soll so schnell und so fehlerfrei wie möglich gespielt werden.
Alle Übungen wurden mit jeder Hand zweimal beziehungsweise das Wechseltapping doppelt ausgeführt. Insgesamt ergeben sich somit 18 Durchgänge, deren Reihenfolge für jeden Probanden vorher mit Hilfe von Zufallszahlen festgelegt wurde, um einen Reihenfolgeneffekt auszuschließen. Die Datenaufzeichnung von jeder Übung umfasste 15 Sekunden.
Nach einem Aufklärungsgespräch, in dem die Versuchsteilnehmer die Möglichkeit hatten, Fragen zu stellen, sowie der schriftlichen Einwilligung zur Versuchsteilnahme wurden die oben beschriebenen Untersuchungen und Fragebögen entsprechend mit Patienten und Kontrollen durchgeführt. Ebenso wurden die klinischen Skalen erhoben, um eventuelle Ausschlusskriterien aufzudecken. Bei allen Patienten wurden die Hoehn-und-Yahr-Skala und der UPDRS im geringsten Zeitabstand zur motorischen Untersuchung erhoben, um eine möglichst gute Momentaufnahme der motorischen Leistungsfähigkeit zu erhalten. Zu Beginn der Untersuchung am Klavier nahmen die Probanden auf einem höhenverstellbaren Hocker ohne Arm- und Rückenlehne Platz.
3 Material und Methoden 32
Der Hocker war ein feststehender Vier-Fuß-Hocker ohne Rollen, sodass die Probanden während des Spiels ihre Position im Verhältnis zum Klavier nicht ändern konnten.
Beim Einnehmen der Sitzposition wurde darauf geachtet, dass die Studienteilnehmer in einer für sie bequemen Höhe saßen, dabei die Arme in einem 90-Grad-Winkel gehal- ten wurden und der Abstand zum Klavier so gewählt wurde, dass die Probanden die Tasten des Klaviers mühelos erreichen konnten.
Daraufhin wurden die einzelnen Aufgaben genau erläutert und vorgespielt. Anschlie- ßend durfte jeder Teilnehmer so lange üben, bis er die einzelnen Fingerfolgen sicher spielen konnte. Anschließend erfolgten die 18 Messungen in einer vorher festgelegten, randomisierten Reihenfolge. Dabei wurde nach jeder Messung eine Pause gemacht, damit sich die Probanden erholen konnten. Die Datenaufzeichnung wurde durch den Untersucher erst gestartet, nachdem die Probanden drei Sekunden gespielt hatten. Die Aufzeichnung wurde gestoppt, bevor die Probanden vom Untersucher das Signal zum Beenden der Übung bekamen. Somit ließ sich ausschließen, dass es zu längeren Spiel- pausen zu Beginn oder am Ende der Übung kommt.
3.5 Statistische Auswertung
Die statistische Auswertung der erhobenen Daten erfolgte mit Hilfe von SPSS 13.0 so- wie Microsoft Office Excel 2003. Aus einer Grundlagenstudie (Jabusch et al., 2004) ist bekannt, dass sich gesunde Probanden und Patienten in der Standardabweichung der mittleren Tondauer deutlich unterscheiden. Eine klinische Signifikanz wird dabei ab einer Differenz der Standardabweichungen von fünf Millisekunden angenommen, so- dass sich bei einer Teststärke von 80 Prozent und einer zweiseitigen Testung die mini- male Gruppengröße auf zwölf Personen festlegen lässt. Die hier verwendeten Grup-
