Archiv "Hepatische Porphyrien: Diagnose und Therapie" (08.11.1979)

Zur Fortbildung Aktuelle Medizin ÜBERSICHTSAUFSATZ

Einleitung

Porphyrien werden in erythropoeti- sche und hepatische klassifiziert.

Daneben kommen symptomatische Porphyrinopathien, sekundäre Por- phyrinurien und Porphyrinämien, bei verschiedenen Krankheiten und Konditionen vor (Tabelle 1, Seite 2984). Die symptomatischen Por- phyrinstoffwechselstörungen impli- zieren wichtige diagnostische und differentialdiagnostische Kriterien (zum Beispiel bei intrahepatischer Cholostase, Anämien und Intoxika- tionen). Voraussetzung für eine ge- zielte Therapie und Prophylaxe ist die genaue Diagnose der Porphyrin- stoffwechselstörung: Handelt es sich um eine primäre oder sekundä- re Form?

Die hepatischen Porphyrien werden in akute und chronische differen- ziert. Diagnose und Therapie akuter Porphyrien erfordern eine klinisch- interdisziplinäre Kooperation und nicht selten notfallmedizinische Maßnahmen (Darstellung 1). Den akuten Porphyrien liegt eine Stö- rung der Regulation der Porphyrin- und Hämsynthese zugrunde mit ei- ner Induktion der b^-Aminolävulin- säure^-Synthase der Leber. Sie wer- den deshalb als „molekulare Re- gulationskrankheiten" bezeichnet (Darstellung 2). Im Gegensatz zu den

„molekularen Regulationskrankhei- ten" führen die chronischen hepati- schen Porphyrien weder zu akuten Symptomen noch zu einer massiven Störung der Kontrollmechanismen der Hämsynthese. Chronische hepa- tische Porphyrien sind immer mit ei-

nem Leberschaden assoziiert und können deshalb allgemein als

„Membrankrankheiten" charakteri- siert werden. Ein akutes hepatisches Porphyriesyndrom kann exogen to- xisch durch Blei, eine chronische hepatische Porphyrie kann exogen toxisch durch Hexachlorbenzol und andere Umweltschadstoffe hervor- gerufen werden.

Chronische hepatische Porphyrien sind am häufigsten, akute hepati- sche Porphyrien klinisch am risiko- reichsten. Bei den akuten Formen ist der Enzymdefekt immer angeboren, bei den chronischen Formen ange- boren oder erworben. Diagnose und Differentialdiagnose beruhen auf Metabolitenkonstellationen im Urin, Stuhl und Blut sowie auf enzymati- schen Befunden. Porphyrien sind Konstellationsdiagnosen. Mangel- und Fehldiagnosen sind auf diesem Gebiet der Stoffwechselmedizin häufig. Ihre Ursachen sind viel- schichtig.

Akute hepatische Porphyrien Zu den akuten hepatischen Porphy- rien gehören die akute intermittie- rende Porphyrie, die Porphyria va- riegata und die hereditäre Kopro- porphyrie (Darstellung 3). Nur diese Porphyrien führen zu einem akuten Porphyriesyndrom (Tabelle 2), wel- ches am häufigsten durch bestimm- te porphyrinogene Medikamente (Tabelle 3), Alkohol, Hunger oder prämenstruell ausgelöst wird. Das Manifestationsalter liegt vorwiegend im dritten Lebensjahrzehnt; jedoch

Porphyrien sind Stoffwechsel- krankheiten, denen eine Stö- rung der Porphyrinogen- und Hämsynthese zugrunde liegt.

Der ursächliche enzymatische Defekt ist bei den erythropoe- tischen und akuten hepati- schen Porphyrien angeboren, bei den chronischen hepati- schen Porphyrien entweder angeboren oder toxisch er- worben und bei Schwerme- tall- und Fremdchemikalien- Intoxikationen ausschließlich erworben. Von grundsätzli- cher diagnostischer Relevanz sind die Metabolitkonstellatio- nen in Urin, Stuhl, Blut und Leber, die sowohl die enzyma- tische Störung als auch Me- chanismen einer molekularen Kompensation reflektieren.

kommen Erstmanifestationen auch bei Kindern und älteren Menschen vor. Bei der klassischen Sympto- men-Trias einer akuten hepatischen Porphyrie — kolikartige Bauch- schmerzen, Extremitätenschmerzen mit Parästhesien und Lähmungen und psychische Veränderungen im Sinne einer Psychose (Darstel- lung 1) — wird der Kliniker am ehe- sten an eine Porphyrie denken. Feh- len ein oder zwei der Kardinalsym- ptome, wird das Auffinden einer dia- gnostischen Leitschiene schwieri- ger. Unklare abdominale Symptome werden vorwiegend dem Internisten, eine Polyneuritis oder Polyneuro- pathie .von wechselhaftem Verlauf wird vorwiegend dem Neurologen Anlaß sein, die Porphyrie von vorn- herein in seine differentialdiagnosti- schen Überlegungen einzubeziehen (Tabelle 4). Tachykardie ist ein wich- tiges Zeichen für die klinische Akti- vität einer akuten hepatischen Por- phyrie.

Suchtests auf Porphobilinogen und/

oder Porphyrine im Urin werden im akuten hepatischen Porphyriesyn- drom fast immer positiv sein. Konsi- liarische Kontakte mit einem Fach- mann können die diagnostische Strategie erleichtern und die oft jah-

Hepatische Porphyrien

Diagnose und Therapie

Manfred Doss

Aus der Abteilung für Klinische Biochemie

im Fachbereich Humanmedizin der Philipps-Universität Marburg

Zum Neurologen Zum Internisten

Zum Frauenarzt Zum Psychiater

Unerklärbare periphere Nervenstörungen

41)

Bauchschmerzen Bauchschmerzen

Unerklärbare

„Neurose" und

„Psychose

Zum Psycho- somatiker Zum

Chirurgen

Akute hepatische Porphyrien

Zur Fortbildung.

Aktuelle Medizin

Hepatische Porphyrien

relang ventilierte Frage, ob es sich bei dem chamäleonhaften Charakter des Symptomenkomplexes um eine Porphyrie handle oder nicht, klären (Tabelle 4). Denn die Frage, ob eine Vermutungsdiagnose „Porphyrie", die sich auf Anamnese, körperlichen Befund und diverse Laborbefunde

stützt, richtig sein wird, kann nur durch pathobiochemische diffe- rentialdiagnostische Untersuchun- gen beantwortet werden. Hierzu ge- hört die Kenntnis der Porphyrinvor- läufer- und Porphyrinprofile in Urin und Stuhl (Darstellung 4) und der Aktivitäten der Enzyme Uroporphyri-

nogen-Synthase, Uroporphyrino- gen-Decarboxylase und in speziel- len Fällen auch der Porphobilino- gen-Synthase (Tabelle 5).

Die Untersuchung der Plasma- und Erythrozytenporphyrine liefert wei- tere differentialdiagnostische Krite-

Zum Laboratoriumsarzt und Klinischen Biochemiker

Als „Notfall"

in die Klinik

Intensivmedizin

Darstellung 1: Diagnose und Therapie akuter hepatischer Porphyrien durch interdisziplinäre konsiliarische Kommunikation und Kooperation (Zeichnung nach Goldberg und Rimington. In: Diseases of Porphyrin Metabolism, 1962)

2960 Heft 45 vom 8. November 1979 DEUTSCHES ÄRZTEBLATT

rien. Porphyrie ist eine klinisch-bio- chemische Konstellationsdiagnose.

Die Konstellation der pathobioche- mischen Befunde erlaubt auch die Diagnose der Phase, in welcher siCh eine akute hepatische Porphyrie be- findet (Darstellung 5). Die Kenntnis der Phase hat wichtige therapeuti- sche und prophylaktische Konse- quenzen für den Patienten. Wurde bei einem Patienten eine akute he- patische Porphyrie festgestellt, sind aufgrund des autosomal dominan- ten Erbgangs der Erkrankung Fami- lienuntersuchungen indiziert, um Genträger zu erfassen. Hierbei muß herausgestellt werden, daß die al- leinige Untersuchung zum Beispiel der Uroporphyrinogen-Synthase bei akuter intermittierender Porphyrie zur Diagnosesicherung einerseits nicht ausreicht und andererseits zu Fehldiagnosen führen kann, wenn die Aktivität in der Überlappungszo- ne liegt. Bei mindestens einem Drit- tel der Patienten mit akuter intermit- tierender Porphyrie und somit auch der Anlageträger ist die Aktivität die- ses hereditär primär defekten En- zyms nicht deutlich erniedrigt.

Die Problematik und Differentialdia- gnose der akuten hepatischen Por- phyrien wird noch dadurch kompli- ziert, daß zwischen ihren einzelnen Formen oder Typen, der akuten in- termittierenden Porphyrie, der Va- riegata und der Koproporphyrie, kli- nische und pathologische Analogien und fließende Übergänge bestehen, die durch eine variable Ausprägung der primären enzymatischen Defek- te und folglich auch der kompensa- torischen Regulationsmechanismen sowie der sekundären physiologi- schen Kontrollfunktion der Uropor- phyrinogen-Synthase hervorgerufen werden (Tabelle 5).

Dieses Enzym ist auch bei Gesunden das schwächste Glied der Kette und somit limitierender Faktor innerhalb der gesamten Porphyrinogen- und Hämsynthese.

Da in Mitteleuropa die Variegata in mindestens der Hälfte der Fälle und die Koproporphyrie in mindestens Zweidrittel aller Fälle ohne Hautsym- ptome auftritt, kann die Differential-

Zur Fortbildtmg Aktuelle Medizin Hepatische Porphyrien

Darstellung 2:

Wesentliche Gemeinsamkeiten 'von. und

!JIJterschiede · zwischen akuten und chronischen

· hepatischen Porphyrieh

Hepatische Porphyrien

Latente und manifeste Phasen ~

~ Akute und chronische

hepatische Porphyrien

Akute hepatische Porphyrien

, , Regulationskrankheiten"

angeboren

Chronische hepatische Porphyrien

, ,Membrankrankheiten"

angeboren und/oder erworben

Akute hepatische Porphyrien

e

e

e

4 : 1 (I) (V) (K) I : V : K : = 8 : 1 : 0,5

C> Generelle, multiple, variable Pharmakasensitivität

C> Alkohol, Hunger, Östrogene

~ Akutes Syndrom:

Abdominale Koliken, Paresen Hypertonie, Tachykardie, Psychose

~ Manifestationsalter

<

Chronische hepatische Porphyrien

C> Alkohol, Östrogene, Karzinom

~ Chronisches Syndrom:

Leberschaden, Hautsymptome

~ Manifestationsalter

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Darstellung 3: Charakteristika hepatischer Porphyrien

1 : 4

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V Zur Partbildung

Aktuelle Medizin Hepatische Porphyrien

diagnose nur klinisch-biochemisch erfolgen, wobei die eigenen Unter- suchungen der vergangenen Jahre erkennen lassen, daß die Exkre- tionsprofile in einigen Fällen zwar typisch für eine akute hepatische Porphyrie sind, so daß die Diagnose ohne jeden Zweifel gestellt werden kann, jedoch einem der bekannten drei Typen nicht sicher zugeordnet werden können.

Diagnostisches Vorgehen bei Ver- dacht auf eine akute hepatische Por- phyrie (Tabelle 4) sowie Therapie und Prophylaxe sind bei allen drei Formen identisch (Tabelle 6).

Sofortiges Absetzen porphyrinoge- ner Medikamente, intensivmedizini- sche Überwachung und Behandlung mit Glukose und Propranolol (Tabel- le 6) können therapeutisch entschei- dend sein. Die wichtigsten „verbote- nen" und „erlaubten" Medikamente

sind in der Tabelle 3 aufgeführt und der Internationalen Liste, die von der Internationalen Porphyriekommis- sion erarbeitet wurde, entnommen;

diese Liste ist seit 1977 auch in der

„Roten Liste" enthalten und befin- det sich dort unter der Rubrik „Ge- genanzeigen und Anwendungsbe- schränkungen" im orangefarbenen Teil (Seite 110 ff.).

Empfehlungen für Anästhesiemaß- nahmen liegen vor und können den

„FdM-Tabellen" 1977 entnommen oder hier abgerufen werden

In der Remissionsphase wird der Pa- tient über seine Erkrankung einge- hend aufgeklärt, erhält einen Por- phyrieausweis und eine Liste dieser Medikamente. Wichtig ist, daß er ei- ne kohlenhydrat- und eiweißreiche Nahrung von mindestens etwa 2500 Kalorien zu sich nimmt. Porphyrie- patienten oder Anlageträger für eine

akute hepatische Porphyrie können weitgehend ein normales Leben füh- ren, wenn sie bestimmte Vorsichts- maßnahmen beachten (Ernährung, Medikamente, Alkohol, Streß). Sie sind teilweise im Berufsleben er- staunlich belastbar und leistungs- fähig.

Über Kinderwunsch von Patienten mit akuter hepatischer Porphyrie sollte in einem konsiliarischen Rah- men (Internist, Pathobiochemiker, Humangenetiker, Frauenarzt) bera- ten werden. Das Vererbungsrisiko beträgt 50 Prozent.

Schwangerschaft und Geburt sind keine Manifestationsfaktoren einer akuten Porphyrieanlage oder einer latenten Porphyrie, wenn porphyri- nogene Medikamente und exazer- bierende Situationen während der Gravidität und unter der Geburt ver- mieden werden.

Urin Leber

P Fluores- zenz Akute intermit-

tierende Porphyrie

Porphyria variegata

Hereditäre Koproporphyrie

Chronische hepa- tische Porphyrie

ALS PBG 7 5 K 3 7 K P 7 K

t f t ft ^N

^N

tr f ^N tt

^N

tf ft ^N

^N

11

Fäzes

MN. Mal MIM 1111. 1.1M

■1111. 1■11 I■1 1.1MI MI■ IM

Sekundäre Kopro-

porphyrinurie

N

N N

V

V

N

N

N

N V

V V

V

N normal V variabel t ^erhöht

Abkürzungen: ALS ö-Aminolävulinsäure, PBG Porphobilinogen; U, K und P Uro-, Kopro- und Protoporphyrin; 7, 5 und 3 Hepta-, Penta- und Tricarboxyporphyrin

Darstellung 4: Porphyrinkonstellationen

2962 Heft 45 vom 8 November 1979 DEUTSCHES ÄRZTEBLATT

A „Enzymatischer Defekt": Aktivität der Uro-S erniedrigt

B „Kompensierte Latenzphase": Porphy- rin- und Porphyrinvorläuferausschei- dung geringgradig erhöht

C „Dekompensierte Latenzphase": er- hebliche Porphyrinvorläufer- und Por- phyrinausscheidung — diskrete bis wechselhafte klinische Symptomatik möglich

D „Manifeste klinische Phase": akutes Syndrom

Darstellung 5:

Phaseneinteilung und -verlauf der akuten intermittierenden Porphyrie.

Latenzphasen können stationär bleiben, aber auch Progressions- und Remissionsstadien sein. Die Phasen- beziehungsweise Stadieneinteilung hat analoge Gültig- keit auch für die hereditäre Koproporphyrie und Porphyria variegata, wobei deren Metaboliten- konstellationen und Enzymdefekte diagnostisch zugrunde gelegt werden müssen

Leberschaden

Sekundäre Chronische hepatische Koproporphyrinurie Porphyrie Typ A (K>U>7)

Sekundäre Umkehr

Kopro-Uro- von Chronische hepatische

Porphyrinurie Kopro/Uro Porphyrie Typ B (U>K>7) Chronische hepatische

\ \

Porphyrie Typ C (U>7>K) Porphyrie Typ C (U>7>K)

Chronische hepatische Porphyrie Typ D (U>7> K )

Porphyria cutanea tarda

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Hepatische Porphyrien

Akute Bleivergiftung

Zwischen der akuten Bleivergiftung und der akuten intermittierenden Porphyrie bestehen eine enge klini- sche und biochemische Verwandt- schaft sowie Analogien. Der gastro- intestinale Symptomenkomplex mit abdominalen Schmerzen, Obstipa- tion und Erbrechen ist charakteri- stisch für beide Erkrankungen. Die Kombination von abdominalen Kri- sen mit einem neurogenen Sympto- menkomplex (Paresen, Polyneuritis, Parästhesien) läßt die Symptomen- kongruenz zwischen akuter Porphy- rie und Bleivergiftung und die damit verbundene differentialdiagnosti- sche Problematik noch stärker her- vortreten. Die kardiovaskulären Ma- nifestationen, wie Tachykardie und Hypertonie, kommen ebenfalls bei- derseits vor. Auch der Urin kann, wie bei der akuten hepatischen Porphy- rie, rot verfärbt sein. Der hervorste- chende klinische Unterschied zwi- schen einer akuten hepatischen Porphyrie und der Bleivergiftung ist das Vorkommen einer Anämie ^{in 94} Prozent der Fälle von Bleivergiftung und in nur 0,5 Prozent bei akuter intermittierender Porphyrie.

Die akute Bleivergiftung ist eine akute toxische Porphyrie. Blei hemmt mehrere Enzyme der Häm- biosynthesekette direkt (Tabelle 5).

Die extreme Ausscheidung von S-Aminolävulinsäure und Porphyri- nen im Urin bei der akuten Bleiinto- xikation ist pathobiochemisches Symptom einer toxischen hepati- schen Porphyrinopathie, der eine to- xische erythropoetische Porphyri- nopathie folgt. Bei der schweren chronischen Bleivergiftung kommen beide Phasen in einen protrahiert parallelen Verlauf. Bei entsprechen- der Expositionsanamnese ist das Porphyrinprofil im Urin diagnostisch und differentialdiagnostisch ent- scheidend (Darstellung 4). Es er- laubt die sichere Abgrenzung gegen einen der drei bekannten akuten he- patischen Porphyrietypen. Hinzu kommt bei Blei der Anstieg des Ery- throzytenprotoporphyrins, die Wir- kung des Bleis auf das Knochen- mark reflektierend. Die unter Blei-

Darstellung 6: Pathobiochemische Entwicklung der chronischen hepatischen Porphyrie unter Einschluß einer erworbenen oder angeborenen Störung der Uroporphyrinogen-Decarboxylase. Diagnostisch relevante Porphyrinkonstel- lationen in Klammern (U = Uroporphyrin, K = Koproporphyrin, 7 = Heptacar- boxyporphyri n)

Zur Fortbildung Aktuelle Medizin Hepatische Porphyrien

Tabelle 1: Klassifikation der Porphyrinstoffwechselstörungen: Porphyrien und symptomatische Porphyrinopathien

1. Erythropoetische Porphyrien

1.1. Kongenitale erythropoetische Porphyrie (autosomal rezessiv)

1.2. Erythropoetische (erythrohepatische) Pro- toporphyrie (autosomal dominant)

2. Akute Bleivergiftung (toxische Porphyrie:

erythropoetisch und hepatisch)

3. Akute hepatische Porphyrien (autosomal dominant)

3.1. „Akute intermittierende Porphyrie"

3.2. „Porphyria variegata"

3.3. „Hereditäre Koproporphyrie"

4. Chronische hepatische Porphyrien (Typ A, B, C, D)

4.1. Chronische hepatische Porphyrie, familiär (autosomal dominant)

4.2. Chronische hepatische Porphyrie, spora- disch (genetisch prädisponiert)

4.3. Chronische hepatische Porphyrie, para- neoplastisch

4.4. Chronische hepatische Porphyrie, toxisch (durch polyhalogenierte Kohlenwasserstof- fe wie Hexachorbenzol, polychlorierte oder polybromierte Biphenyle)

5. Sekundäre Porphyrinurien und Porphyrin- ämien (vorwiegend bei Leber- und Blut- krankheiten sowie chronischen Intoxikatio- nen und Arzneimittelnebenwirkungen) 5.1. Sekundäre (symptomatische) Koproporphy-

rinurien (erworben) bei

5.1.1. Intoxikationen (zum Beispiel Alkohol, Fremdchemikalien, Schwermetalle, insbe- sondere Blei*)

5.1.2. Leberkrankheiten (zum Beispiel Zirrhose, Hepatitis, Fettleber, Cholostase, Alkohol- Leber-Syndrom, Hämochromatose, Arznei- mittelschäden)

5.1.3. Blutkrankheiten (zum Beispiel hämolyti- sche, arzneimittelinduzierte, sideroachresti- sche, sideroblastische, aplastische An- ämien; perniziöse Anämie; Thalassämie;

Leukämien, Hämoblastosen)

5.1.4. Infektionskrankheiten (zum Beispiel akute Poliomyelitis)

5.1.5. Diabetes mellitus

5.1.6. Eisenstoffwechselstörungen (zum Beispiel Hämosiderose, Hämochromatose)

5.1.7. Hereditäre Hyperbilirubinämien (zum Bei- spiel Dubin-Johnson-Syndrom, Rotor-Syn- drom)

5.1.8. Malignomen, Lebertumoren, Lymphogranu- lomatose und anderen Neoplasien

5.1.9. Herzinfarkt

5.1.10. Medikamentennebenwirkungen (Analgeti- ka, Sedativa, Hypnotika, Antibiotika, Sulfo- nylharnstoff-Derivate, Sexualhormone, zum Beispiel Östrogene und 00-Präparate) und Narkose

5.1.11 Schwangerschaft 5.1.12 Hungerzustand

5.2. Sekundäre (symptomatische) Protoporphy- rinämien bei

5.2.1. Chronischer Schwermetallintoxikation, ins- besondere Blei

5.2.2. Eisenmangelanämie

5.2.3. Hämolytischer und sideroblastischer An- ämie

5.2.4. Sekundärer Polyzytämie 5.2.5. Thalassämie

5.2.6. Pyridoxinmangel 5.2.7. Alkoholismus 5.2.8. lsoniazid-Therapie

*) bei Schwermetall- und Alkoholintoxikation simultan ö-Aminolävulinazidurie

2964 Heft 45 vom 8. November 1979 DEUTSCHES ÄRZTEBLATT

vergiftung auftretenden speziellen Porphyrinvorläufer- und Porphyrin- profile im Urin eignen sich nicht nur zur Diagnose und Differentialdia- gnose der akuten und chronischen Bleiintoxikation inner- und außer- halb der Porphyriediagnostik, son- dern auch zur Therapie- und Ver- laufskontrolle.

Grundlage therapeutischer Maßnah- men ist die Entfernung des Bleis

durch Applikation chelatbildender

Verbindungen, die mit Blei wasser- lösliche Metallkomplexe ergeben, welche renal ausgeschieden wer- d.en können. Bewährt haben sich Kalzium-Natrium-EDTA (Äthylendi- amintetraazetat) und D-Penicill- amin; D-Penicillamin wird entweder oral (0,9 bis 1,8 g/die) oder parente- ral (1 g i.v./die) verabreicht; Kal- zium-Natrium-EDTA kann in einer Dosierung von 0,4 bis 1,2 g/die auch intravenös injiziert werden.

Die Nebenwirkungen des D-Penicill- amins, das Leukozytopenie, Agranu- lozytose, Eosinophilie, Nierenschä- den und eine Verminderung der Se- rum-Eisenkonzentration verursa- chen kann, bedingen eine kritische lndikationsstellung. Obwohl der blei- mobilisierende Effekt des D-Penicill- amins demjenigen des EDTA in äquimolaren Dosen unter identi- schen experimentellen Bedingun- gen unterlegen ist, sollte der Thera- pie mit D-Penicillamin aufgrundder oralen Anwendung und damit der Möglichkeit einer ambulanten The- rapie der Vorzug gegeben werden.

Chronische hepatische Porphyrie Nicht nur die akuten, sondern auch die chronischen hepatischen Por- phyrien, die immer mit einem chro- nischen Leberschaden assoziiert sind, vor allem mit Alkohol-Leber- Syndromen, kommen in klinisch la- tenten und manifesten Stadien vor, die anhand der charakteristischen Porphyrinausscheidung im Urin, der Porphyrinfluoreszenz des Leber- biopsiegewebes und der Akkumula- tion von Uro- und Heptacarboxypor- phyrin in der Leber und deren Aus- scheidung im Urin erkannt und dif-

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Tabelle 2: Akutes hepatisches Porphyriesyndrom

Subjektiv

~ Plötzliche, ziehend bis krampfartig auftretende Bauchschmerzen (im Oberbauch und/oder in der Nabelgegend, selten im Unter- bauch)

~ Rückenschmerzen und Schmerzen in den Extremitäten ("Krib- beln", "Ameisenlaufen", "ruhelose Beine")

~ Muskelschwäche, Lähmungen

~ Herzjagen, eventuell Schwitzen

~ Abgeschlagenheit, Schwindelgefühl, Sehstörungen

~ Schluckbeschwerden, eventuell Heiserkeit und Atemnot

~ Innere Unruhe, Verstimmungen (Depressionen, Erregungszustände)

~ Dunkler Urin Objektiv

~ Abdominal

~ Neurologisch

~ Kardiavaskulär

~ Dermato- logisch

Akutes Abdomen ohne Bauchdeckenspannung Ileusähnliche Symptome

Parästhesien, Myalgien, Halluzinationen, Land- ry-Paralyse oder Guillain-Barre-Syndrom mit bulbärer Affektion

Hypertonie, Tachykardie

Hautsymptome (Lichtdermatose, Narbenbil- dung) bei Variegata oder Koproporphyrie fakul- tativ

Tabelle 3: Wichtigste "verbotene" und "erlaubte" Medikamente bei akuten hepatischen Porphyrien*)

,.Verboten··

Barbiturate Sulfonamide

Pyrazolonverbindungen Meprobamat

Glutethimid Hydantoin Griseofulvin Östrogene Alkohol

Schwermetallverbindungen

"Erlaubt'·

Azetylsalizylsäure

Morphinderivate und synthetische Opiate

Chlorpromazin Chloralhydrat Tinctura valeriana

ß-Rezeptoren-Biocker (Propranolol) Reserpin

Atropin Neostigmin Magnesiumsulfat

Penicilline (auch Tetrazyklin, Rifamycin)

Kortikosteroide

·) Siehe Internationale Arzneimittei-Porphyrie-Liste in "Rote Liste" unter Rubrik "Ge-

genanzeigen und Anwendungsbeschränkungen, Neben- und Wechselwirkungen"

(oranger TeilS. 110 ff.)

Tabelle 4: Diagnostische Strategie bei Verdacht auf eine akute hepatische Porphyrie

I. Anamnese und Klinik

Abdominale, neurologische, kardiovaskuläre, vegetative und emo- tionale Symptome (Koliken, Parästhesien und Lähmungen, Tachy- kardie und Hypertonie, Schwitzen, „Psychasthenie", Depression, Halluzinationen).

Regel: Lähmungen nach Bauchschmerzen

II. Suchteste im Urin

Porphobilinogen positiv (z. B. durch Hoesch-Test) Porphyrine positiv (z. B. durch Fluoreszenz-Talktest)

III. Konsiliarische Kontakte

IV. Porphyriediagnose und -differentialdiagnose

Urin (Spontan und 24-Stunden-Sammelperiode): Porphyrinvor- läufer und Porphyrine

Stuhl (etwa 4 ml): Porphyrine

Blut (heparinisiert): Porphyrinenzyme (Uroporphyrinogen-Syn- thase und -Decarboxylase), Erythrozyten- und Plasmaporphyrine

V. Klinisch-chemische, hämatologische und physikalische Befund- erhebungen

Blutbild, Hb, Hämatokrit, Eisen, evtl. Blei

Glukose, Bilirubin, SGOT, SGPT, AP, u-GT, BSP-Test, Elektrolyte (Natrium!), Kreatinin, Harnstoff

Cholesterin, Triglyzeride, Eiweiß, protei ngebundenesJod, T 3 und T4 EKG, EEG

VI. Differentialdiagnose

„Akutes Abdomen", Ileus, Peritonitis, Bleivergiftung, andere Into- xikationen, Chole- und Nephrolithiasis, Hepatitis, Cholezystitis, Pankreatitis, Pyelitis, Appendizitis, Adnexitis, lleus, Alkohol- Lebersyndrome, Herzinfarkt, Hypertonie, Myokarditis, Hyperthy- reose, Epilepsie, „Polyneuropathie", "Neurose", „Depression",

„Psychose"

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Hepatische Porphyrien

ferenziert werden (Darstellungen 3 und 6). Die chronischen hepatischen Porphyrien sind nicht pharmakasen- sibel wie die akuten hepatischen Porphyrien; insofern gilt die für die akuten hepatischen Porphyri- en kompilierte Medikamentenliste nicht. Östrogene und Alkohol müs- sen jedoch gemieden werden.

In Kombination mit einer chroni- schen hepatischen Porphyrie wer- den am häufigsten alkoholtoxischer Leberschaden, aktive chronische Hepatitis und Zirrhose beobachtet.

Eine bestimmte Art des Leberscha- dens korreliert nicht mit einer Phase der chronischen hepatischen Por- phyrien, die unter allen Porphyrien am häufigsten vorkommen und mit der Zunahme der Leberkrankheiten ebenfalls zugenommen haben.

Blasen- und Narbenbildungen an lichtexponierten Hautpartien sind die führenden äußeren Befunde bei klinischer Manifestation. Als primä- rer Enzymdefekt dieser chronischen Porphyrie wurde eine verminderte Aktivität der Uroporphyrinogen-De- carboxylase gefunden, die bei der hereditären Form auch in den Ery- throzyten nachweisbar ist.

Bei der erworbenen, multifaktoriell bedingten Form (Leberschaden, Al- kohol, Östrogene, Leberkarzinom und konstitutionelle Gegebenhei- ten) besteht der Decarboxylase- defekt wahrscheinlich nur in der Leber.

Die klinisch manifeste chronische hepatische Porphyrie, Typ D („Por- phyria cutanea tarda"), wird seit einigen Jahren erfolgreich mit Chlo- roquin (Resochin®) behandelt. Chlo- roquin wird entweder kurzfristig hochdosiert (500 mg/die über 7 Ta- ge) oder langfristig niedrigdosiert (125 mg zweimal pro Woche über 8 bis 18 Monate) verabreicht.

Dabei kommt es bei hochdosierter Chloroquinbehandlung zu einer passager extremen Porphyrinurie mit tiefdunklem Urin, der bis zu 50 mg Porphyrine im Liter enthalten kann (obere Normgrenze 0,1 mg).

2966 Heft 45 vom 8. November 1979

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT

Hereditäre Koproporphyrie*) Koproporphyrinogen-Oxidase h-Aminolävulinsäure-Synthase

Porphobilinogen-Synthase, Koproporphyrinogen-Oxidase und Ferrochelatase

h-Aminolävulinsäure-Synthase Bleiintoxikation

Chronische hepatische Uroporphyrinogen-Decarboxylase U roporphyrinogen-Synthase Porphyrie

Erythrohepatische Ferrochelatase (ä-Aminolävulinsäure-Synthase?) Protoporphyrie

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Hepatische Porphyrien

Tabelle 5: Enzymstörungen in den Sequenzen der Porphyrin- und Hämsynthese: Defekte (Aktivitätsernied- rigung) und kompensatorische Aktivitätssteigerung vorausgehender Enzymsequenzen

Porphyrie Enzymdefekt „Kompensation"

Akute intermittierende Porphyrie Uroporphyrinogen-Synthase h-Aminolävulinsäure-Synthase und Uroporphyrinogen-Cosynthase

Porphyria variegata*) Protoporphyrinogen-Oxidase oder -Aminolävulinsäure-Synthase Ferrochelatase

) Hier fungiert die Uroporphyrinogen-Synthase als zweite limitierende Sequenz: der ,,physiologische Uroporphyrinogen-Synthasedefekt - ist das Nadelöhr der Porphyrinogen- und Hämsynthese

Die Behandlung sollte mit metaboli- scher Alkalisierung fortgesetzt und somit der Therapieerfolg durch metabolische Alkalisierung stabili- siert werden.

Bei den subklinischen Formen A, B und auch C (Darstellung 6) kann die metabolische Alkalisierung von vornherein Therapie der Wahl sein (Uralyt®-U, 8 g/die, Trinkmenge et- wa 1,5 1/die, Urin-pH 7 bis 7,4).

Langfristig führt diese Behandlung auch bei den meisten Patienten mit klinisch manifester chronischer he- patischer Porphyrie zum Ziel. Vor- aussetzung jeder Therapie ist die Meldung von Alkohol, Östrogenen und bei Frauen auch von oralen hor- monalen Kontrazeptiva.

Der im neueren Schrifttum auch in- ternational gebräuchliche Terminus

„chronische hepatische Porphyrie"

charakterisiert diese Porphyrie bes- ser als die klinisch-historische Be- zeichnung „Porphyria cutanea tar- da", welche lediglich für die kutane Manifestation des Endstadiums (Darstellung 6) steht. Mit dieser Be- zeichnung werden außerdem latente Formen nicht erfaßt. Die Hauptstö- rung der „Porphyria cutanea tarda"

befindet sich in der Leber; es han- delt sich hier um eine chronische Leberporphyrie, also um eine chro- nische hepatische Porphyrie.

Erythrohepatische Protoporphyrie Die erythropoetische Protoporphy- rie wird synonym als erythrohepati- sche Protoporphyrie bezeichnet, da sich beim Erwachsenen im Rahmen der Porphyrie nicht selten ein schwerer Leberschaden, insbeson- dere eine Zirrhose, mit Cholostase-

syndrom entwickelt. Der Anstieg der Urinporphyrine (zunächst von Ko- proporphyrin), die bei erythropoeti- scher Protoporphyrie eigentlich nicht erhöht sind, signalisiert die he- patische Reaktion. Ein weiteres dia- gnostisches Symptom für die Leber- beteiligung ist die erhöhte Porphy- rinausscheidung im Stuhl. Bei Pro- toporphyrie mit Leberzirrhose wer- den die höchsten Porphyrinkonzen- trationen in Erythrozyten und Plas- ma mit Dominanz von Protoporphy- rin gefunden.

Anhand eigener Untersuchungen vollzieht sich die pathobiochemi- sche und klinische Entwicklung der erythrohepatischen Protoporphyrie in drei Phasen:

A. Erythropoetische Protoporphyrie ohne Porphyrinurie (keine Leberbe- teiligung)—

Tabelle 6: Therapie des akuten Porphyriesyndroms

O Absetzen porphyrinogener Medikamente und intensivmedizini- sche Überwachung

• Glukose- und/oder Fruktose-Infusionen (insgesamt etwa 2 I einer 20prozentigen Lösung)

6) Elektrolytkontrolle und -ausgleich

• Diurese kontrollieren und forcieren (Etakrynsäure) O Bei Schmerzen Azetylsalizylsäure und Morphinderivate

O Bei Tachykardie und Hypertonie Propranolol (50-200 mg/24 h), Reserpin (0,5 mg/24 h)

• Bei Unruhe oder Brechreiz Chlorpromazin (ca. 100 mg/24 h) O Bei Ileussymptomatik Neostigmin (0,25-1 mg i. m.)

O Bei Atemlähmung assistierte oder kontrollierte Beatmung (eventu- ell Tracheotomie)

(11,) Bei Infektionen Penicillin, Tetrazyklin, Rifamycin

Bei Paresen sofort mit physiotherapeutischen Maßnahmen beginnen

• Kontrolle des Porphyrinstoffwechsels anhand der Metabolitenpro- file in Urin und Stuhl

Zur Fortbildung Aktuelle Medizin

Hepatische Porphyrien

B. Erythropoetische (erythrohepati- sche) Protoporphyrie mit gering- bis mäßiggradiger Koproporphyrinurie bei Leberschaden--)

C. Erythrohepatische Protoporphy- nie mit erheblicher Koproporphyrin- urie und in einigen Fällen auch Uro- porphyrinurie bei Leberzirrhose mit Cholostasesyndrom.

Therapeutisch läßt sich die Photo- dermatose mit [3-Karotin und Kan- thaxantin gut beeinflussen.

Sekundäre (symptomatische) hepatische Porphyrinurien

Eine erhöhte Porphyrinausschei- dung im Urin ist lediglich ein Sym- ptom einer heterogenen Gruppe von Störungen, die den Porphyrinstoff- wechsel primär oder sekundär erfas-

sen. Hinter einer pathologischen Porphyrinurie können sich neben akuten und chronischen hepati- schen Porphyrien, erythropoeti- schen (-hepatischen) Porphyrien so- wie Schwermetallintoxikationen vor allem Leberschäden durch Alkohol, Arzneimittel und Fremdchemikalien, Cholostasesyndrome, Pankreatiti- den, Bilirubin- und Eisenstoffwech- selstörungen, neoplastische Prozes- se sowie Medikamentennebenwir- kungen verbergen. Somit liegt der pathologischen Porphyrinurie eine multiple Ätiologie und Pathogenese zugrunde.

Im Falle von Porphyrien sind klini- sche Symptome, Therapie, Prophy- laxe und Prognose sehr unter- schiedlich; die Diagnoserichtung hängt in erster Linie von einer Diffe- renzierung der Porphyrinurie ab. Im Falle von sekundären Koproporphy-

rinurien ist die Porphyrinurie dia- gnostisches Zeichen einer Porphy- rinstoffwechselstörung bei einer Grundkrankheit oder Intoxikation (Tabelle 1). Die Porphyrinurie nor- malisiert sich häufig nach Behand- lung der Grundkrankheit. Unter Ein- fluß von Alkohol, Östrogenen oder Fremdchemikalien (Umweltschad- stoffen) kann eine sekundäre Kopro- porphyrinurie in eine chronische he- patische Porphyrie übergehen. Bei einem angeborenen Uroporphyrino- gen-Decarboxylasedefekt wird sich der Übergang schneller und intensi- ver vollziehen.

Literatur

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Anschrift des Verfassers:

Professor Dr. med.

Manfred Doss Abteilung für Klinische Biochemie im Fachbereich Humanmedizin

der Philipps-Universität Pilgrimstein 2

3550 Marburg

2968 Heft 45 vom 8. November 1979 DEUTSCHES ÄRZTEBLATT