Archiv "Lipidtherapie in der Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit" (16.03.2001)

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twa die Hälfte der deutschen Be- völkerung stirbt an Herz-Kreis- lauf-Erkrankungen, wobei die koronare Herzkrankheit und ihre Komplikationen den größten Teil aus- machen. Diese sehr hohe Mortalität setzt eine noch höhere Morbidität vor- aus. Denn nicht jeder, der eine koronare Herzkrankheit entwickelt, ver- stirbt daran. Oft trägt sie allerdings in- direkt zum Tod bei: Die Prognose vie- ler Krankheiten oder Operationen verschlechtert sich durch koronare Herzkrankheit. Die koronare Herz- krankheit als Breitenphänomen ist ge- sundheitspolitisch ungelöst, da eine effektive Primär- und Sekundär- prävention nur ungenügend prakti- ziert wird.

Ein Schlüssel zur Risikominderung könnte in der Beobachtung zu finden sein, dass in Ländern mit sehr niedrigen Cholesterinwerten trotz hoher Prävalenz von Hypertonus und Rau- chen die koronare Herzkrankheit keine wesentliche Rolle spielt. Das weist Fettstoff-wechselstörungen eine ent- scheidende Rolle zu. Dabei ist unbe- stritten, dass durch interventionelle

Kardiologie und medikamentöse The- rapie erhebliche Fortschritte in der symptomatischen Behandlung erzielt worden sind. Die kausale Therapie be- inhaltet aber die Modifikation der be- handelbaren Risikofaktoren. Zur Be- handlung der koronaren Herzkrank- heit gehört deshalb auch die konsequente Senkung des LDL-Cholester- ins und die Anhebung des HDL-Cho- lesterins. Dies wird im Folgenden un- abhängig von den eingesetzten Mit- teln als Lipidtherapie zusammenge- fasst.

Der Beitrag erörtert die Rationale der Lipidtherapie in der Behandlung koronarer Herzkrankheit, also in der Sekundärprävention. Der Umfang er- laubt allerdings nicht die detaillierte Erörterung praktischer Einzelheiten der Behandlung, insbesondere der Me- dikamente, der Veränderungen des Le- bensstils einschließlich der Ernährung und der heute wichtigen Frage der Ko- sten.

Therapeutische Optionen

Ernährung

Die Therapieziele könnten möglicher- weise allein durch Ernährungsumstel- lung erreicht werden. Das führen welt- weit die großen Populationen mit sehr niedrigen Cholesterinspiegeln vor Au- gen (27, 55). Einige asiatische und me- diterrane Länder mit hoher Lebenser- wartung und dennoch niedriger Rate koronarer Herzkrankheit pflegen tradi- tionell eine geeignete Kost. Aber selbst in Kulturkreisen mit ungünstigen Ernährungsbedingungen und hohem Risiko für koronare Herzkrankheit wie den westlichen Industrienationen ge- lingt es Subpopulationen wie Vegeta- riern, die Plasmalipide in idealen Berei- chen zu halten (10, 41). Studien zur Ernährung in aussagekräftiger Größe und in geeignetem Design sind natur- gemäß ungleich schwieriger durchzu- führen als mit Medikamenten.

Dennoch hat die Lifestyle Heart Stu- dy an einem kleinen Kollektiv gezeigt, dass auch in der Sekundärprävention der Zielwert eines LDL-Cholesterins von

Lipidtherapie in der Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit

Eberhard Windler, Frank Ulrich Beil, Heiner Greten

Zusammenfassung

Sekundärpräventionsstudien haben den Nach- weis erbracht, dass die Senkung des LDL-Chole- sterins und die Anhebung des HDL-Choleste- rins effektive Maßnahmen sind, Plaques zu sta- bilisieren und Myokardinfarkte zu vermeiden.

Dadurch lässt sich die Mortalität und Morbi- dität senken, was sich in einer Reduktion in- terventioneller und operativer Eingriffe, von Hospitalisierungen und der Manifestation von Herzinsuffizienz niederschlägt. Darüber hinaus lassen sich auch zerebrale Insulte und Kompli- kationen der arteriellen Verschlusskrankheit vermeiden und Angina-pectoris-Anfälle redu- zieren. Studien unterschätzen gewöhnlich den Effekt, den ein Patient bei optimaler Einstel- lung erwarten kann. Incompliance, Nichterrei- chen der Zielwerte und die Auswertung der er- sten, weniger wirksamen Jahre der Therapie schwächen die Studienergebnisse ab. Die Li-

pidtherapie ist auch wirksam, wenn Diabetes, Hypertonus oder Rauchen im Vordergrund ste- hen. Für die medikamentöse Behandlung ist der Nutzen zwar durch Studien am besten be- legt. Änderungen des Lebensstils und der Ernährungsgewohnheiten können aber eben- falls sehr effektiv sein und sollten immer Vor- rang haben.

Schlüsselwörter: koronare Herzkrankheit, Prä- vention, Cholesterin, HMG-CoA-Reduktase- Hemmer

Summary

Lipid Therapy in the Secondary Prevention of Coronary Artery Disease

Secondary prevention studies have shown that reducing LDL-cholesterol and increasing HDL-cholesterol are effective measures in stabilizing plaques and preventing myocardial

infarctions. Thereby, the mortality and morbid- ity can be reduced. This decline is reflected in a decreased number of interventions and operations, manifestations of heart failure, and hospitalizations. Moreover, many strokes and complications of peripheral artery disease and episodes of angina pectoris can be prevent- ed. Studies commonly underestimate what can be achieved by optimal treatment of a patient.

Lack of compliance, failure to reach target va- lues, and evaluation of the first less effective years of therapy reduce the benefits in trials.

Lipid therapy is also effective when hyper- tension, diabetes, or smoking prevail. The ef- fectiveness of drug therapy is well document- ed in trials. However, changes in lifestyle and dietary habits are also quite beneficial and should always have preference.

Key words: coronary artery disease, preven- tion, cholesterol, HMG-CoA-reductase inhibitor

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin, Kernklinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Heiner Greten), Uni- versitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

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100 mg/dl durch Ernährung, Bewegung und Entspannungsübungen erreichbar ist. Dadurch wurde die Koronarsklerose günstig beeinflusst. Die rigoros fett- und cholesterinarme Diät erscheint allerdings für die Praxis wenig geeignet (32, 33). Realistischer mag die Prävention durch Mittelmeerkost mit Bevorzugung von Öl-, Linol- und Linolensäure ge- genüber gesättigten Fetten sein, wie sie in Regionen mit sehr niedrigem Risiko für koronare Herzkrankheit üblich ist.

Die Reinfarktrate konnte in einer kon- trollierten Studie über fünf Jahre um mehr als 50 Prozent reduziert werden (8).

Der Effekt einer Ernährungsumstellung geht auf mehr als die Veränderung der Lipide zurück (26, 61). Bestimmte Fettsäuren haben offenbar eine eigen- ständige Wirkung auf die Arteriosklero- se und ihre Komplikationen (13, 53). Fer- ner kann eine Ernährungstherapie die vielfältigen Folgen eines metabolischen Syndroms korrigieren. Auf Einzelheiten der Ernährung einschließlich Adiposi- tasbehandlung und Bewegungstherapie kann hier allerdings nicht eingegangen werden.

Medikamente

Trotz der Möglichkeit einer im Grunde einfachen und billigen Ernährungsum- stellung haben HMG-CoA-Reduktase- Hemmer wegen ihrer guten Wirkung und Verträglichkeit große Verbreitung gefunden. Aufgrund ihrer synergisti-

schen Wirkung sind Gal- lensäuren-bindende Ionenaus- tauscher auch in niedriger Do- sierung für eine Kombination mit HMG-CoA-Reduktase- Hemmern besonders geeignet.

Möglicherweise wird man zukünftig häufiger mit einem Fibrat kombinieren, da die er- höhte Gefahr der Myositis und Rhabdomyolyse bei entspre- chender Aufklärung und Auf- merksamkeit beherrschbar erscheint. Der theoretische Ge- winn liegt in der Kombination einer überwiegenden LDL- Senkung mit einer effektiven Reduktion der Triglyzeride und einer konsekutiven Anhe- bung des HDL-Cholesterins.

In jedem Fall ist auch bei einer Pharmakotherapie eine begleitende Ernährungsberatung notwendig, da die Wirkung eines Lipidsenkers durch falsche Ernährung vermindert oder aufgehoben werden kann. In therapiere- fraktären Fällen mit progressi-

ver Arteriosklerose kann eine extrakorporale LDL-Elimina- tion (LDL-Apherese) notwendig werden (50).

Wirkungen der Lipidtherapie

Sekundärprävention

Nach jahrzehntelanger, schlei- chender Entwicklung der Koronarsklerose stellt sich der Patient meist erstmals als Notfall mit instabiler Angina oder akutem Myokardinfarkt vor – dem akuten koronaren Syndrom. Die Mortalität steigt mit der Entwicklung koronarer Herzkrankheit er- heblich an – nach dem ersten Infarkt bis auf das Zehnfache.

Die Letalität eines Reinfarkts liegt zwei- bis dreifach höher als die des ersten Infarkts (38, 44). Das macht Se- kundärprävention zur vordringlichen Notwendigkeit. Gerade bei klinisch manifester koronarer Herzkrankheit ist die Korrektur des Fettstoffwechsels besonders wirksam.

Die Scandinavian Simvastatin Sur- vival Study (4S-Studie) hat einen über- zeugenden Nachweis der Effektivität der Lipidtherapie in der Sekundär- prävention geliefert (Grafik 1) (43).

Senkung des LDL-Cholesterins um durchschnittlich 35 Prozent und Er- höhung des HDL-Cholesterins um acht Prozent hat innerhalb der ersten fünf Behandlungsjahre die Herzin- farktrate um 40 Prozent und die kardiale Mortalität um 42 Prozent reduziert (Grafik 2). Da die nichtkardio- vaskuläre Mortalität ebenfalls leicht absank, konnte die Gesamtmortalität um 30 Prozent reduziert werden (Gra- fik 1).

Der Effekt der Lipidtherapie beruh- te in der 4S-Studie auf der LDL- Senkung und der HDL-Erhöhung (34, 37) (Grafik 2). Die Wirkung eines HDL-Anstiegs ließ sich auch in Studien mit Fibraten nachweisen. In dem Be- zafibrate Infarction Prevention Trial (BECAIT) kam es zu einer deutlichen Senkung der Triglyzeride und einer acht-

prozentigen Erhöhung des HDL-Cho- lesterins, aber keiner wesentlichen Än- derung des LDL-Cholesterins von nur minus zwei Prozent. Die angiogra- phisch dokumentierten Verbesserun- gen des Koronarsystems in dieser Stu- die spiegeln daher nahezu selektiv den Effekt einer HDL-Erhöhung konseku- Grafik 1

Durchschnittliche Reduktion des relativen Risikos für we- sentliche Ereignisse durch Lipidtherapie mit einem Statin während fünf Jahren (nach Scandinavian Simvastatin Survi- val Study Group 1994 [43], Kjekshus et al. 1997 [28] und Pe- dersen et al. 1998 [36])

Grafik 2

Zusammenhang von LDL-Senkung durch ein Statin und der Reduktion des relativen Risikos für kardiale Ereignisse in der 4S-Studie (95. Percentile schraffiert) (nach Pedersen et al. 1998 [36])

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tiv aufgrund einer Triglyzeridsenkung wieder (15). Ähnlich wurde im kürzlich abgeschlossenen VA-HDL Interventi- on Trial bei unverändertem LDL das HDL-Cholesterin um 7,5 Prozent ange- hoben (4). Dadurch ließen sich kardiale Ereignisse um 22 Prozent reduzieren.

Die Definition des Therapieziels muss also das LDL- und HDL-Cholesterin berücksichtigen (Grafik 3).

Maximaler Effekt

Auch wenn diese Ergebnisse einen be- eindruckenden Erfolg in der Behand- lung koronarer Herzkrankheit bedeu- ten, sind anscheinend etwa 60 Prozent der koronaren Ereignisse trotz Li- pidtherapie nicht zu verhindern. Doch Studien spiegeln durchschnittliche, nicht aber optimale Ergebnisse wider.

❃Der Effekt der Lipidtherapie nimmt mit jedem Jahr der Behandlung zu. Im fünften Jahr der 4S-Studie konn- ten mehr als 50 Prozent der Infarkte verhindert werden und mehr als die Hälfte der invasiven Eingriffe vermie- den werden. Parallel dazu nahm die Re- duktion der Gesamtmortalität auf 40 Prozent zu.

❃Diese Ergebnisse sind Durch- schnittswerte von Patienten, deren Li- pidprofil nicht den idealen Zielwerten entsprachen. Unter den Studienbedin- gungen lag das LDL-Cholesterin im Mittel noch bei 122 mg/dl – also deutlich oberhalb der heute geforderten 100 mg/dl.

❃Patienten, die sich der Lipidthera- pie entzogen, erlitten zu 35 Prozent ein erneutes, schweres oder sogar tödliches kardiales Ereignis. Demgegenüber war ein LDL-Cholesterin zwischen 58 und 104 mg/dl mit einer Infarktrate von elf Prozent verbunden, entsprechend einer Reduktion des relativen Risikos von etwa 70 Prozent. Eine LDL-Senkung um mehr als 50 Prozent und eine HDL-Er- höhung um 20 Prozent senkte das Risi- ko sogar um 80 Prozent.

Für die Beurteilung der klinischen Relevanz der Lipidtherapie sind die Senkung des absoluten Risikos und die Anzahl der zu behandelnden Patien- ten, um ein Ereignis zu vermeiden, ent- scheidende Größen. Grafik 4 zeigt, dass sich die relative Senkung des KHK-Risikos unabhängig vom absolu-

ten Risiko der Probanden in den großen Interventionsstudien ähnelt.

Die Reduktion der absoluten Zahl koronarer Ereignisse steigt aber mit dem absoluten Risiko. Daher ist die Therapie in der Sekundärprävention aufgrund des höheren Risikos effekti- ver. Dennoch kann die Therapie auch bei niedrigerem Risiko lohnen. Primär- prävention kann zukünftige Morbidität vermeiden und damit durchaus ko- steneffektiv sein, während Sekundär- prävention infolge der Grundkrankheit und weiteren Komorbiditäten in der Regel ohnehin sehr kostenintensive Patienten betrifft.

Die Tabelle gibt die Anzahl der zu behandelnden Patienten, um ein Er- eignis in fünf Jahren zu vermeiden, für die 4S-Studie und die CARE-Studie wieder. Diese Angaben sind aus den genannten Gründen minimale Schätz- werte. Andererseits wird es sicherlich in der Praxis nicht möglich sein, in jedem Fall optimale Lipidwerte zu errei- chen, sodass die Angaben realitätsnah sind. Sie erlauben einen Vergleich mit anderen Maßnahmen der Sekundär- prävention wie Aspirin, b-Blocker und ACE-Hemmer, die in einer ähnlichen Größenordnung liegen. Allerdings muss bei der Betrachtung der Effekti- vität die Vielzahl der möglichen End- punkte, das heißt die Breite der Wir- kung berücksichtigt werden. Für die Lipidtherapie bedeutet das neben der Senkung der Infarktrate und der kar-

dialen Mortalität auch die Reduktion zerebraler Ereignisse, Komplikatio- nen der AVK und der Herzinsuffizienz (Grafik 1). Auf eine Abschätzung der Kosteneffektivität kann aufgrund ihrer Komplexität in diesem Zusammen- hang nicht näher eingegangen werden (29, 58).

Plaquestabilisierung

Die Lipidtherapie kann zwar zu einer Reduktion von Koronarstenosen bis maximal etwa fünf Prozent pro Jahr führen, die Wirkung der Lipidtherapie hinsichtlich der Herzinfarkte beruht aber vermutlich vornehmlich auf einer ubiquitären Progressionshemmung mit Plaquestabilisierung (5, 17, 32).

Denn ein Infarkt wird durch den plötzlichen thrombotischen Koronar- verschluss aufgrund einer Ruptur oder auch nur einer Erosion einer Plaque ausgelöst. Zwar ist der Bereich von höhergradigen Stenosen ein Prädilek- tionsort für Rupturen, aber der absoluten Zahl nach kommt es viel häufi- ger in nur gering stenosierten Gefäß- abschnitten zum Verschluss (5, 17, 18, 30, 39, 59).

Der Mechanismus, durch den Sen- kung des LDL-Cholesterins und Er- höhung der HDL Plaquerupturen verhindert, ist weitgehend hypothetisch.

Pathologische Untersuchungen von rupturierten Plaques lassen erkennen, dass der Cholesteringehalt unter der fi- brösen Kappe einer Plaque eine ent- scheidende Determinante für die Rupturgefährdung ist (16). Möglicher- weise führt die Reduktion des Lipidge- halts zur Stabilisierung. Auch eine Rei- he anderer Mechanismen sind vorstell- bar, beispielsweise eine Reduktion des oxidierten LDL durch die Senkung des LDL. Es könnte aber auch sein, dass nur die Entwicklung neuer instabiler Plaques verhindert wird, während be- reits formierte noch rupturieren. Das würde zwanglos erklären, warum der Erfolg der Lipidtherapie erst allmäh- lich innerhalb von Monaten bis Jahren eintritt (12). Für HMG-CoA-Redukta- se-Hemmer werden auch Lipoprotein- unabhängige Effekte diskutiert, ohne dass es einen direkten Nachweis durch entsprechend konzipierte Studien gibt (21).

Grafik 3

Durchschnittliche Reduktion des relativen Risi- kos für kardiale Ereignisse durch Senkung der Triglyzeride und Anstieg des HDL-Cholesterins mittels eines Fibrats während fünf Jahren (nach Bloomfield Rubins et al. 1999 [4])

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Endotheliale Dysfunktion

Über die Plaquestabilisierung hinaus vermag die Lipidtherapie auch funk- tionell die gestörte Vasomotorik arte- riosklerotisch veränderter Koronarien mit der Neigung zu pathologischer Vasokonstriktion und dadurch mög- licherweise Angina pectoris zu ver- bessern. Die endothelabhängige Vaso- motorik hängt entscheidend sowohl von der Höhe des LDL-Cholesterins als auch des HDL-Cholesterins ab (60). Mittels Positronen-Emissions- Tomographie konnte nach Senkung des LDL-Cholesterins innerhalb von drei Monaten eine Verbesserung der myokardialen Perfusion gezeigt werden (19).

Die Reduktion von Angina durch Lipidtherapie innerhalb von Wochen hat sich in randomisierten, kontrollier- ten Studien bestätigt (2, 51). In einer der Studien war nach sechs Monaten bei zwei Drittel der Probanden keine Ischämiereaktion mehr nachweisbar.

Im Lifestyle Heart Trial wurde Angina in der Behandlungsgruppe durch Sen- kung des LDL-Cholesterins auf durchschnittlich 100 mg/dl mittels konse- quenter lipidsenkender Diät zusammen mit Bewegungs- und Entspan- nungstherapie um 90 Prozent vermindert (32, 33). Auch in der 4S-Studie konnte der Prozentsatz der Patienten mit Angina kontinuierlich reduziert werden (Grafik 1) (36). Das mag er- klären, warum in allen Interventions- studien die Zahl der Koronareingriffe vermindert wurde.

Indikationen und Zielwerte der Lipidtherapie

Ausgangscholesterin

Lipidtherapie sollte bei koronarer Herzkrankheit unabhängig vom Aus- gangscholesterin wirksam sein. Gerade diejenigen, die Arteriosklerose bei niedrigen Cholesterinwerten ent- wickeln, könnten besonders prädispo- niert sein. Sie würden von einer Chole- sterinsenkung profitieren, da der Cho- lesterinspiegel für sie individuell zu hoch ist. Das könnte auch bei Hyperto- nus, Rauchen oder Diabetes gelten,

denn in Ländern mit niedriger Rate an koronarer Herzkrankheit und sehr niedrigen Cholesterinwerten wie beispielsweise Japan haben diese Risi- kofaktoren nur geringen Einfluss auf die Häufigkeit koronarer Herzkrank- heit (42). Das gilt auch für Deutsche mit niedrigem LDL-Cholesterin und durchschnittlichem HDL-Cholesterin (3, 11).

Dieses Konzept hat sich in der 4S- Studie für Patienten mit Hyperchole- sterinämie bestätigt. Der Therapieer- folg, ausgedrückt als die Senkung kar-

dialer Ereignisse in Prozent, stellte sich auch bei anderen Risikofaktoren wie Rauchen, Hypertonus und insbesondere Diabetes ein (28) und war un- abhängig vom Ausgangscholesterin, das heißt bei hohen und niedrigen Werten gleich (43). Wegen des expo- nentiellen Anstiegs kardialer Ereignis- se mit höherem LDL-Cholesterin bedeutet das dennoch für höhere Aus- gangscholesterinwerte die Verhinde- rung einer größeren absoluten Zahl kardialer Ereignisse.

Durchschnittliches Cholesterin

Mehrere große Studien haben diese Be- obachtung auf Infarktpatienten mit Cholesterinwerten ausgedehnt, die nach unserem bisherigen Empfinden als normal angesehen wurden. In der Cholesterol and Recurrent Event Study (CARE) führte die Senkung von LDL- Cholesterinwerten zwischen 115 und 174 mg/dl noch zu einer effektiven Re- duktion von Reinfarktraten und der Frequenz des Koronartods (41). Es schien in dieser Studie so, als ob die

Senkung eines LDL-Cholesterins von 125 mg/dl oder weniger keinen Nutzen mehr hat.

Die ähnlich konzipierte Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischae- mic Disease Study (LIPID) mit fast 10 000 Probanden und die Regression Growth Evaluation Statin Study (RE- GRESS) schlossen Patienten mit aus- gesprochen niedrigem Gesamtcholeste- rin ab 155 mg/dl ein. Es zeigte sich kein Anhalt dafür, dass die relative Wirksam- keit der Lipidtherapie bei niedrigen

Absolute Reduktion des kardialen Risikos (% in 5 Jahren) Relative

Reduktion des kardialen Risikos (% in 5 Jahren)

40

30

20

10

0

10

5

0 10 20 0 HHS

HHS

POSCH 4S

4S WOSCOP

WOSCOP

CARE

LRC LRC

LIPID

POSCH VA-HIT

VA-HIT Primärprävention Sekundärprävention

Absolutes kardiales Risiko (% in 5 Jahren) Grafik 4

Reduktion des relativen und absoluten Risikos für kardiale Ereignisse durch Lipidtherapie in Primär- und Sekundärpräventionsstudien in Abhängigkeit vom absoluten Risiko, gemessen an den kardialen Ereignissen der unbehandelten Kontrollgruppe (nach Sirtori et al. 2000 [46]) HHS, Helsinki Heart Study; WOSCOP, The West of Scotland Primary Prevention Study; LRC, Lipid Re- search Clinics Coronary Primary Prevention Trial; CARE, Cholesterol and Recurrent Event Study; LI- PID, The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; POSCH, Program on the Sur- gical Control of the Hyperlipidemias; VA-HIT, Veterans Administration HDL Intervention Trial; 4S, Scandinavian Simvastatin Survival Study.

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Ausgangswerten abnimmt (24, 49).

Übereinstimmend sprechen diese Stu- dien dafür, dass ein LDL-Cholesterin, unter dem es zur Entwicklung koronarer Herzkrankheit gekommen ist, gesenkt werden sollte.

Hypertriglyzeridämie

Hypertriglyzeridämie ist ein aussage- kräftiger Risikoindikator. Uneinigkeit besteht allerdings in der Bewertung als eigenständiger Risikofaktor. Wahr-

scheinlich wirken VLDL (Very Low Density Lipoprotein) und cholesterin- reiche Restpartikel von VLDL auch atherogen. Aufgrund eines Austau- sches von Lipidkomponenten verhal- ten sich die Triglyzeride reziprok zum HDL-Cholesterin. Typischerweise ist daher Hypertriglyzeridämie mit niedrigem HDL vergesellschaftet wie beim metabolischem Syndrom oder Diabe- tes Typ 2. Dabei wird das koronare Ri- siko vermutlich in erheblichem Maße durch das niedrige HDL vermittelt.

Aus Interventionsstudien ist die Be- deutung der Senkung der Triglyzeride gegenüber der Erhöhung des HDL schwer zu beurteilen, da Fibrate und Nikotinsäure genauso wie alle HMG- CoA-Reduktase-Hemmer beide Frak- tionen beeinflussen. Berechnungen aus der 4S-Studie zufolge, wird allerdings der Zusammenhang zwischen Triglyzeriden und koronarer Herz- krankheit durch die Korrektur von LDL und HDL aufgehoben, sodass die Triglyzeride im Allgemeinen keinen unabhängigen, kausalen Risikofaktor

darstellen würden (34). Davon unab- hängig besteht ihre pathophysiologi- sche Bedeutung für die Entstehung von Pankreatitiden.

Niedriges HDL

Erniedrigtes HDL ist nur selten ausrei- chend zu korrigieren. Bei Hypertrigly- zeridämie kann die Senkung der Trigly- zeride effektiv zu einem Anstieg des HDL führen, wenn auch meist nicht in den Normbereich. Entsprechend zei-

gen die beiden Sekundärpräventions- studien mit Fibraten eine deutliche Re- duktion kardialer Ereignisse (4, 15).

Leider liegen für Fibrate noch keine Daten zur Mortalitätsreduktion vor.

Wenn Medikamente und Lebens- stiländerungen ein erniedrigtes HDL- Cholesterin nicht normalisieren, bleibt jedoch die Senkung des LDL-Chole- sterins, um das erhöhte Risiko auszu- gleichen. In der Praxis können deshalb erniedrigtes HDL und Hypertrigly- zeridämie in die Reihe der Risikofak- toren eingeordnet werden, die den Zielwert der therapeutischen Größe, nämlich des LDL-Cholesterins, be- stimmen. Die modernen Lipidthera- peutika werden ohnehin neben dem LDL-Cholesterin als Zielgröße das HDL-Cholesterin günstig beeinflussen.

Zielwerte

In der 4S-Studie steigt das Risiko für Infarkte oder Koronartod ungefähr li- near mit dem LDL/HDL-Quotienten an. Das niedrigste Reinfarktrisiko er- gab sich bei einem LDL/HDL-Quoti- enten unter 2 (37). Dieser Quotient ist mit der internationalen Empfehlung eines LDL-Cholesterins von unter 100 mg/dl kompatibel (48). Bei einem mitt- leren HDL-Cholesterin von 50 mg/dl ergibt sich aus einem Quotienten von unter 2 ein LDL-Wert von kleiner 100 mg/dl. In der 4S-Studie hatte das Drit- tel der Probanden, die ein LDL-Chole- sterin von weniger als 100 mg/dl er- reichten, ein geringeres Risiko, als die mit einem LDL-Cholesterin zwischen 100 und 125 mg/dl.

Das entspricht direkten Abschätzun- gen des Effekts einer LDL-Senkung auf die Koronarsklerose. Sowohl die Er- gebnisse früherer koronarangiographi- scher Untersuchungen als auch einer neueren Studie mit direkter Plaque-Vo- lumen-Bestimmung mittels Elektro- nenstrahl-Computertomographie wei- sen auf einen LDL-Zielwert von unter 100 mg/dl hin, um Stillstand oder Re- gression von Koronarsklerose zu errei- chen (7, 25). In Übereinstimmung damit liegt das Gesamtcholesterin in Län- dern mit sehr niedriger Rate an koronarer Herzkrankheit unter 160 mg/dl. In einer Untersuchung in China wurde ge-

´ Tabelle^C^´

Vergleich der Studienergebnisse

CARE-Studie 4S-Studie

LDL-Cholesterin vor während Senkung vor während Senkung

(mg/dl) 139 98 –32% 188 122 –35%

RRR¹ ARR² NNT³ RRR¹ ARR² NNT³

Herzinfarkt und

Koronartod 24 3 33 30 6,7 15

Wesentliches Koronarereignis⁴

Frauen 46 12 8 35 7,2 14

Männer 20 5 20 34 8,9 11

< 60 Jahre 20 5 20 39 10 10

✞60 Jahre 27 7 14 29 7,3 14

Hypertoniker 23 6 17 37 11 9

Diabetiker 25 8 12 55 22 5

Raucher 33 9 11 31 9 11

PTCA und ACVB 27 4,7 21 34 5,9 17

Zerebraler Insult 32 1,2 83 37 1,6 63

1Relative risk reduction (realtive Senkung des Risikos in %, d. h. Reduktion des jeweiligen Endpunktes bezogen auf 100 Endpunkte wie z. B. In- farkte).

2Absolute risk reduction (absolute Senkung des Risikos in %, d. h. Reduktion des jeweiligen Endpunktes bezogen auf 100 Patienten).

3Number needed to treat (Anzahl der über etwa fünf Jahre gemäß der Studie zu behandelnden Patienten, um ein angegebenes Ereignis zu verhindern).

4definiert als Koronartod und Herzinfarkt sowie in der CARE-Studie PTCA und ACVB bzw. Reanimation aus kardialer Ursache in der 4S-Studie.

Daten der CARE-Studie nach Sacks et al. 1996 (41)

Daten der 4S-Studie nach Scandinavian Simvastatin Survival Study Group 1994 (43) und Kiekshus et al. 1995 (28) PTCA, perkutane transluminale Katheter-Angioplastie; ACVB, aorto-koronarer Venenbypass

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zeigt, dass die Häufigkeit der dort aufgrund des niedrigen durchschnittlichen Cholesterins sehr seltenen Infarkte schon ab einem Gesamtcholesterin von 140 mg/dl ansteigt (9). Werte deutlich unterhalb 100 mg/dl könnten sich daher zukünftig als vorteilhafter erweisen.

Entsprechende Studien werden zur Zeit durchgeführt.

In einer neueren Studie an Patien- ten mit stabilen, aber hochgradigen Koronarstenosen war eine interventionelle Therapie zusammen mit einer Senkung des LDL-Cholesterins auf durchschnittlich 119 mg/dl einer rein medikamentösen Therapie mit einer Senkung des LDL-Cholesterins auf weniger als 100 mg/dl nicht überlegen (31). Die konsequente Senkung des LDL-Cholesterins unter 100 mg/dl scheint empfehlenswert (31, 54). Nach einer Bypass-Operation konnte auf diese Weise die Progression der Arte- riosklerose in den Bypässen deutlich reduziert und die Anzahl okkludierter Bypässe noch einmal fast halbiert werden, verglichen mit einer Einstellung des LDL-Cholesterins auf durchschnittlich 136 mg/dl.

Besondere

Behandlungsgruppen

Diabetes

Die Prognose des Typ-2-Diabetikers quo ad vitam wird vor allem durch die Komplikationen der Makroangiopa- thie, Hirn- und insbesondere Herz- infarkte bestimmt. Das Risiko der koronaren Herzerkrankung und ihrer Komplikationen ist bei Diabetes sehr hoch. Diabetiker ohne Infarkt in der Vorgeschichte haben eine mehr als sechsfach höhere kardiale Mortalität als Nicht-Diabetiker, vergleichbar mit dem Risiko eines Nicht-Diabetikers nach einem Infarkt (20). Deshalb wird empfohlen, Typ-2-Diabetiker grund- sätzlich entsprechend den Zielwerten der Sekundärprävention zu behan- deln, also das LDL-Cholesterin unter 100 mg/dl zu senken (1).

Sekundärpräventionsstudien wie CARE haben gezeigt, dass Diabetiker trotz der Zuckerkrankheit als wesent- licher Risikofaktor für ihre Arterio-

sklerose von einer Lipidtherapie profitieren (41). Bei erhöhtem LDL-Cho- lesterin scheint der Effekt besonders ausgeprägt. In der 4S-Studie waren Diabetiker die Untergruppe mit der stärksten Reduktion kardialer End- punkte (40). Vergleichbar erfolgreich war die Lipidtherapie auch in der Primärprävention bei durchschnittlichem LDL-Cholesterin, aber für Dia- betiker typischem niedrigen HDL- Cholesterin (14).

Alter

In den Interventionsstudien blieb die Wirksamkeit der Lipidtherapie mit dem Alter erhalten (6, 8, 35, 41, 43, 45). Wegen des altersbedingten An- stiegs kardialer Ereignisse bedeutet eine gleiche prozentuale Risikomin- derung eine höhere absolute Zahl ver- hinderter Ereignisse. Zum Beispiel war in der 4S-Studie die Behandlung der Altersgruppe über 65 Jahre mehr als doppelt so effektiv wie die der Al- tersgruppe unter 60 Jahren. Daher be- grenzt höheres Alter per se nicht die Behandlungsindikation. Limitierend ist vielmehr die individuelle Lebenser- wartung aufgrund von Komorbidität.

Frauen

Bisher wurden weit weniger Frauen als Männer in Interventionsstudien zur koronaren Herzkrankheit untersucht.

Die vorliegenden Ergebnisse koronar- angiographischer wie klinischer Inter- ventionsstudien lassen jedoch nicht auf ein unterschiedliches Ansprechen der Lipidtherapie bei Frauen schließen (24, 43, 49, 52). Tatsächlich erscheint die Li- pidtherapie bei Frauen eher wirkungs- voller (14, 22, 41).

Eine Besonderheit und zusätzliche Möglichkeit könnte sich durch die lau- fenden Interventionsstudien zur Hor- monsubstitution in der Postmenopause ergeben (56, 57). Zur kardiovaskulären Prävention sollte sie mit der Menopau- se begonnen und möglichst lange fort- geführt werden. Die Wirkung auf den Fettstoffwechsel addiert sich mit der eines HMG-CoA-Reduktase-Hemmers.

Außerdem kann ein erhöhtes Lipopro- tein(a) gesenkt werden. Im ersten bis

zweiten Jahr nach Neueinstellung mit Hormonen kann es allerdings vorüber- gehend zu einer Risikoerhöhung für kardiovaskuläre und thrombemboli- sche Ereignisse kommen, was insbesondere die Anwendung in der Sekundär- prävention beschränken könnte (23).

Konsequenz

Der wiederholte Nachweis der Wirk- samkeit einer LDL-Senkung und HDL-Erhöhung macht die Lipidthe- rapie zu einem unerlässlichen Be- standteil der Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit. Unabhän- gig vom vorherrschenden Risikofak- tor und vom Ausgangscholesterin sollte das LDL-Cholesterin auf ✜ 100 mg/dl gesenkt werden. Indikation ist jeder Hinweis auf koronare Herz- krankheit, ob durch bildgebende Ver- fahren, durch EKG-Veränderungen, aufgrund eines koronaren Ereignisses oder eines interventionellen Eingriffs.

Lebensstiländerungen sollte der Vor- zug gegeben werden; aber der Phar- makotherapie muss der gleiche Stel- lenwert zugestanden werden wie Aspirin, b-Blockern, ACE-Hemmern und interventionellen Eingriffen sowie dem Therapiestandard zur Ein- stellung von Hypertonus und Diabe- tes.

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dt Ärztebl 2001; 98: A 691–696 [Heft 11]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Eberhard Windler Klinik und Poliklinik für Innere Medizin Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistraße 52

20246 Hamburg

E-Mail: Prof.Windler@t-online.de