Ärzte, die bei Transplantati- onspatienten das Immunsup- pressivum Ciclosporin auf ei- ne andere Formulierung um- stellen wollen, sollten sich vorher mit dem betreuenden Transplantationszentrum in Verbindung setzen, damit die Substanzexposition überprüft und die Dosierung gegebe- nenfalls angepasst werden kann. Darauf weist die No- vartis Pharma, Hersteller der Ciclosporin-Originalpräparate Sandimmun®und Sandimmun® Optoral, hin. Der Wirkstoff besitze nur eine geringe thera- peutische Breite, sodass auch geringe Unterschiede in der tatsächlichen Substanzexposi- tion zu erheblichen klinischen Konsequenzen (Transplantat- abstoßung, toxische Neben- wirkungen) führen könnten.
Nach der derzeitigen Rechts- lage in Europa und den USA müssen Nachahmer-Präpara-
te nicht die klinische Wirk- samkeit, sondern lediglich die Bioäquivalenz des Generi- kums zum Originalpräparat nachweisen. Dies bedeutete, dass eine Abweichung der Substanzexposition um 20 Prozent nach unten oder um
25 Prozent nach oben toleriert wird. Zudem würden Bio- äquivalenz-Messungen bei ge- sunden Personen unter stan- dardisierten Bedingungen durchgeführt. Bei Transplan- tationspatienten hingegen kann die Bioverfügbarkeit durch Alter, Leberfunktion, Zeit seit der Transplantation und Begleiterkrankungen so- wohl interindividuell als auch intraindividuell beeinflusst werden.
Die klinische Relevanz pharmakokinetischer Unter- schiede von Ciclosporin-For- mulierungen wurde bereits im Rahmen der klinischen Entwicklung von Sandimmun Optoral deutlich. In diesem Präparat liegt Ciclosporin als Mikroemulsions-Formulierung vor. Nach Einnahme von Sandimmun Optoral kommt es daher zu einer wesentlich schnelleren und vollständi-
geren Resorption von Ciclo- sporin als nach Einnahme der herkömmlichen Formu- lierung von Sandimmun. In Vergleichsstudien konnte ge- zeigt werden, dass die Thera- pie mit Sandimmun Optoral bei gleicher Ciclosporin-Dosis
zu höheren Maximalkonzen- trationen und zu einer erhöh- ten Substanzexposition führt.
Zur Optimierung der Ci- closporin-Therapie wurden in den letzten Jahren zahlreiche Untersuchungen zum Moni- toring der Exposition durch- geführt. Dabei hat sich ge- zeigt, dass der so genannte C2-Wert – die Bestimmung des Ciclosporin-Blutspiegels zwei Stunden nach Einnahme – als Einzelmesswert am be- sten mit der Substanzexposi- tion korreliert. Bisher erfolg- te die Dosierung von Ciclo- sporin auf Basis von Blut- spiegelmessungen unmittel- bar vor der morgendlichen Einnahme des Immunsup- pressivums, also über den so
genannten Talspiegel oder C0-Wert. Erste klinische Da- ten zeigen aber, dass der C2- Wert am besten mit der Sub- stanzexposition von Sandim- mun Optoral innerhalb der Resorptionsphase korreliert.
Bei Nieren- und Leber- transplantierten sowie Lang- zeitpatienten, die medika- mentös über den C2-Wert ein- gestellt worden waren, traten weniger Abstoßungsreaktio- nen auf als bei Patienten, die nach dem C0-Wert therapiert worden waren. Allerdings:
Die Vorteile des C2-Monito- rings lassen sich nach den jet- zigen Erkenntnissen jedoch nicht ohne weiteres auf ande- re Ciclosporin-Formulierun- gen übertragen. EB V A R I A
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A2600 Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 98½½½½Heft 40½½½½5. Oktober 2001
Diabetes-Hyperlipidämie
Fibrate korrigieren Triglyzeride und HDL-Cholesterin
Ein Typ-2-Diabetes verdoppelt das Sterberisiko und ist da- her mit einigen malignen Erkrankungen zu vergleichen.
Nach Daten des Augsburger Herzinfarkt-Registers ster- ben männliche Diabetiker etwa fünfmal häufiger an einem Herzinfarkt als Männer ohne Diabetes. Frauen sind häufi- ger von den Folgen der Hormonstörung betroffen: Sowohl die Morbidität als auch die Mortalität an Herzinfarkt ist um etwa das Sechsfache erhöht.
Als Risikofaktoren gelten erhöhter HbA1c-Wert, Pro- teinurie, Hypertonie und Dyslipidämie. „Die Dyslipid- ämie des Diabetikers ist aber vor allem durch einen An- stieg der Triglyzeride und ein vermindertes HDL-Chole- sterin charakterisiert“, erklärte Prof. Hans Uwe Janka (Bremen) bei einer Veranstaltung der Firma Merz.
Die Konzentration der Triglyzeride korreliert mit dem Anteil der hochatherogenen LDL-Partikel, mit einer er- höhten Koagulabilität und mit der postprandialen Hyperli- pidämie, die als besonders atherogener Zustand angesehen wird. Nach den Ergebnissen der PROCAM-Studie fallen die Triglyzeride vor allem dann als Risikotreiber ins Ge- wicht, wenn der LDL/HDL-Quotient über fünf liegt. Sta- tine sind nach Angaben von Janka zwar potente Choleste- rinsenker, aber die typische Lipid-Konstellation des Dia- betikers aus erhöhten Triglyzeriden und erniedrigtem HDL-Cholesterin beeinflussen sie weniger: „Dies können Fibrate sehr viel besser“, betonte Janka.
Etofibrat (Lipo-Merz retard®) senkte in einer großen Studie die Triglyzeridkonzentration um 31 Prozent, das Gesamtcholesterin um 15 Prozent und erhöhte das HDL- Cholesterin um 8,5 Prozent. Fibrate bessern auch die Insu- linsensitivität und die diabetische Stoffwechsellage. Sie ha- ben ähnliche Effekte wie die neue Substanzgruppe der Gli-
tazone oder Insulin-Sensitizer. EB
Ciclosporin
Vorsicht beim Wechsel der Formulierung
Effekte bei Zugabe von Wasser zu reinem Ciclosporin-Pulver und ver- schiedenen galenischen Formulierungen bei jeweils gleicher Wirkstoff-
menge Foto: Novartis
Unternehmen
