Archiv "Die Grippeimpfung: eine kosteneffiziente Prophylaxe der koronaren Herzkrankheit" (07.10.2005)

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ie Impfung gegen Influenza reduziert die Häufigkeit respiratorischer Erkrankungen und die Gesamtsterblichkeit. Darüber hinaus ist die Grippeimpfung mit einer signifikanten Verminderung der kardiovas- kulären Morbidität und Sterblichkeit assoziiert. Hieraus leitet sich ein er- hebliches präventives Potenzial für alle Patienten mit chronischen Herz- Kreislauf-Erkrankungen ab. Ökono- mische Analysen zeigen, dass die Grippeimpfung eine kosteneffiziente pharmakologische Maßnahme zur Ver- hinderung kardiovaskulärer Ereignis- se sein könnte.

Mit Influenza assoziierte Morbidität

In Deutschland sterben jährlich rund 5 000 bis 7 000 Personen an den Fol- gen einer Influenza (1). Die Alters- gruppe mit der höchsten Influenza- assoziierten Letalität umfasst die über 65-Jährigen (2). Nach den Angaben

der Arbeitsgemeinschaft Influenza unter der Federführung des Robert Koch-Instituts wird vermutet, dass in der Saison 2003/2004 etwa 1,1 bis 1,4 Millionen Konsultationen aufgrund akuter respiratorischer Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Influ- enzainfektion standen. Es wird ge- schätzt, dass im Jahr 2004 von der fünf- ten bis zur zwölften Kalenderwoche zwischen 600 000 und 1 Million Influ- enza-assoziierte Arbeitsunfähigkeiten ausgestellt und 14 000 bis 17 000 Pati- enten in ein Krankenhaus eingewiesen wurden (3). In der Saison 2002/2003 waren sogar 4,5 bis 5 Millionen Infek- tionen zu verzeichnen. Mit der Grip- peimpfung ist eine breit einsetzbare präventive Maßnahme verfügbar. Die Effektivität des Impfstoffs wird bei medizinischem Personal mit 88 Pro-

zent für Influenza A und 89 Prozent für Influenza B angegeben (4). Die Wirksamkeit der Influenzaimpfung zur Reduktion von Pneumonie und Sterb- lichkeit ist insbesondere bei älteren Personen eindeutig belegt (2, 5).

In der Zeit von Influenzaepidemien werden signifikant mehr Krankenhaus- aufnahmen aus kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Indikation regi- striert (6). In den Wintermonaten er- leiden mehr Menschen einen Myo- kardinfarkt als in den anderen Mona- ten. Akute respiratorische Infektionen erhöhen möglicherweise das Risiko für ein akutes Koronarsyndrom (7).

Etwa die Hälfte der Myokardinfarkte trifft Personen, deren koronare Er- krankung vorher unbekannt war. Et- wa ein Drittel aller Myokardinfarkte verläuft asymptomatisch; darüber hinaus kann eine respiratorische Erkran- kung die Symptome verschleiern. Da- her stellt sich die Frage, ob eine Influ- enzaimpfung mit einer Senkung der Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert ist.

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Deutsches ÄrzteblattJg. 102Heft 407. Oktober 2005 AA2715

Die Grippeimpfung – eine

kosteneffiziente Prophylaxe der koronaren Herzkrankheit

Zusammenfassung

Die Impfung gegen Influenza reduziert die Häu- figkeit respiratorischer Erkrankungen und die Gesamtsterblichkeit. Darüber hinaus ist die Grippeimpfung mit einer signifikanten Vermin- derung der kardiovaskulären Morbidität und Sterblichkeit assoziiert. Experimentelle Untersu- chungen liefern Hinweise auf vaskuläre Effekte des Influenza-A-Virus, deren Bedeutung für den Menschen in weiteren Untersuchungen noch belegt werden muss. Sekundäre Effekte im Rah- men einer Virusgrippe tragen wahrscheinlich wesentlich zu der erhöhten kardiovaskulären Sterblichkeit bei. Mehrere Beobachtungsstudien und eine kontrollierte prospektive Studie erga- ben eine deutliche Verringerung der kardiovas- kulären Sterblichkeit durch die Grippeimpfung, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem kar- dialem Risiko. Hieraus leitet sich ein erhebli- ches präventives Potenzial für alle Patienten mit chronischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen ab.

Die Grippeimpfung ist sicher und einfach durch- zuführen. Ökonomische Analysen zeigen, dass die Grippeimpfung die kosteneffizienteste phar- makologische Maßnahme zur Verhinderung kar- diovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit koro- narer Herzerkrankung darstellen könnte.

Schlüsselwörter: Influenza, Schutzimpfung, ko- ronare Herzkrankheit, Prävention, kardiovasku- läre Protektion, Kranheitskosten

Summary

Cost-effective prophylaxis against cardiovascular disease: vaccination against influenza

Vaccination against influenza reduces upper respiratory tract illnesses and death from all causes. In addition, vaccination against influ- enza significantly reduces cardiovascular mor- bidity and mortality. Experimental studies

show direct effects of the influenza A virus on the vascular wall, however, the importance of these findings has to be confirmed in humans.

Secondary effects of influenza infections are likely to contribute to the increased cardio- vascular morbidity. Observational studies and a prospective controlled trial demon- strate a significant reduction of cardiovascular end points including mortality by vaccination against influenza, especially for patients at high vascular risk. These data identify a signi- ficant potential for cardiovascular prevention by a safe and simple measure. Economical analysis suggests that vaccination against influenza may represent the most cost effective pharmacologic intervention for the prevention of cardiovascular events in patients with coro- nary artery disease.

Key words: influenza, vaccination, cardiovas- cular disease, prevention, cardiovascular pro- tection, costs of disease

1Klinik für Innere Medizin III (Direktor: Prof. Dr. med.

Michael Böhm), Universitätsklinikum des Saarlandes

2Institut für Präventive Medizin (Vorsitzender: Prof. Dr.

med. Klaus W. Ruprecht, Prof. Dr. med. Michael Böhm), Universität des Saarlandes

Ulrich Laufs^{1, 2} Michael Böhm^{1, 2}

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Grippeimpfung und

kardiovaskuläre Sterblichkeit

Nichol et al. untersuchten die Kranken- kassenunterlagen von über 65-Jährigen in den USA. Sie analysierten die Daten von mehr als 140 000 Personen von 1998 bis 1999 und in einer zweiten Ko- horte von über 145 000 von 1999 bis 2000 (8). Etwa die Hälfte der Kohor- te war gegen Grippe geimpft. Die Geimpften wiesen im Durchschnitt eine höhere kardiovaskuläre, respiratorische, endokrinologische und neurologi-

sche Morbidität auf als die Nicht- Geimpften. In beiden Beobachtungs- zeiträumen waren in der geimpften Gruppe im Vergleich zur Kontrollgrup- pe weniger Krankenhausaufnahmen aufgrund respiratorischer Erkrankun- gen (relative Risikoreduktion [RRR]:

30 Prozent, absolute Risikoreduktion [ARR]: 0,3 Prozent) und eine deutlich verminderte Gesamtsterblichkeit zu verzeichnen (RRR: 50 Prozent, ARR: 1 Prozent). In beiden Zeitperioden waren Krankenhausaufnahmen wegen einer kardiovaskulären Erkrankung oder einer zerebrovaskulären Erkrankung signifikant reduziert (Grafik 1). Dieses

Ergebnis wird von einigen kleine- ren Beobachtungsstudien gestützt: Die Grippeimpfung war mit einer 50-pro- zentigen Reduktion des Risikos eines plötzlichen Herztodes sowie mit kardialen und zerebralen Reinfarkten assoziiert (9–11). Diese Daten weisen darauf hin, dass Patienten mit kardio- vaskulären Erkrankungen besonders von einer Grippeimpfung profitieren können.

Die bislang einzige prospektive Un- tersuchung zur kardiovaskulären Prä- vention durch eine Grippeimpfung ist die FLUVACS-Studie (FLU Vaccination Acute Coronary Syndromes Study) (12, 13).

An dieser offenen, prospekti- ven und kontrollierten Studie nahmen 200 randomisierte Patienten mit akutem Myo- kardinfarkt teil. Weiterhin stellten sich 101 Patienten mit stabiler KHK und Indikation zu einer Angioplastie ohne Zeichen einer Myokardne- krose zur Verfügung. Die Pa- tienten wurden zusätzlich zu einer medikamentösen und interventionellen Standard- behandlung in eine Gruppe mit und ohne Grippeimpfung randomisiert.

Als primärer Endpunkt wurde der Tod aufgrund kar- diovaskulärer Ursachen defi- niert. Nach einem Jahr starben hieran 6 Prozent der Geimpf- ten und 17 Prozent der Nicht- geimpften (RRR: 66 Prozent, p = 0,002) (Grafik 2). Von einer Grippeimpfung profitier- ten vor allem Patienten mit Myokardin- farkt (RRR: 81 Prozent, ARR: 17 Pro- zent).

Mögliche Mechanismen der kardiovaskulären Protektion durch die Grippeimpfung

Inflammatorische Prozesse, insbesondere die Adhäsion, Invasion und Akti- vierung von Leukozyten in der Ge- fäßwand und die Modifikation von Low-density-Lipoproteinen spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Arteriosklerose und möglicherwei-

se für die Entwicklung eines akuten Koronarsyndroms (14). Daher liegt die Vermutung nahe, dass akute Infektio- nen an der Pathogenese vaskulärer Er- eignisse kausal beteiligt sein könnten.

Allerdings geben die publizierten Stu- dien keine eindeutige Auskunft über die Häufigkeit von Grippeinfektionen bei Nicht-Geimpften mit kardiovas- kulärem Ereignis. Experimentelle Da- ten und klinische Beobachtungsstudien weisen auf eine mögliche Rolle von Erregern wie Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, Mycoplasma pneumoniae oder Porphyromonas gingivalis hin. Jedoch konnten große prospektive Interventionsstudien mit verschie- denen antibiotischen Regimen bislang keinen Effekt auf vaskuläre Endpunkte demonstrieren, eine antibiotische Be- handlung als athero-präventive Maß- nahme ist daher nicht indiziert. Ähnlich wie für die genannten Erreger konnte auch für das Influenza-A-Virus im Tier- modell gezeigt werden, dass die Infekti- on von ApoE-defizienten Mäusen zu einer Steigerung der vaskulären Inflam- mation und Progression der Arterio- sklerose beiträgt (15). Aufgrund der klinischen Erfahrungen mit der Anti- biotikatherapie ist jedoch nicht klar, ob M E D I Z I N

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Kardiovaskuläre Sterblichkeit in der FLUVACS- Studie nach 1 Jahr

Grafik 2

Risikoreduktion im Gesamtkollektiv (Patienten mit Myokardinfarkt und Patienten mit stabiler KHK und Angioplastie, n = 301): absolute Risi- koreduktion (ARR) 11 Prozent, relative Risiko- reduktion (RRR) 66 Prozent (KI: 0,17–0,71;

p = 0,002); Risikoreduktion bei Patienten mit Myokardinfarkt, n = 200: ARR 17 Prozent, RRR 81 Prozent (KI: 0,07–0,53; p = 0,0002)

Risikoreduktion durch Grippeimpfung Grafik 1

Risikoreduktion bei Krankenhausaufnahme aufgrund kardio- vaskulärer, zerebrovaskulärer Indikation und Pneumonie sowie Sterblichkeit bei Personen mit Grippeimpfung im Vergleich zu Nichtgeimpften in der Saison 1999–2000, Alter > 65 Jahre, n

>145 000, p jeweils < 0,001

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die histologischen Befunde der vas- kulären Veränderungen im Rahmen einer massiven experimentellen Infekti- on bei Mäusen auf den Menschen über- tragbar sind. Weitere Studien haben er- geben, dass eine Infektion mit Influenza die antiinflammatorische Wirkung von HDL-Cholesterin aufhebt und die Infil- tration der Gefäßwand mit Makropha- gen steigert (16–18). Neben der Hypo- these einer direkten vaskulären Wir- kung des Virus sind sekundäre kardio- vaskuläre Effekte im Rahmen einer Grippe zu beobachten. Eine Influenza- infektion ist mit erhöhten Katechol- aminspiegeln und Tachykardie, Dehy- dratation und Hämokonzentration sowie Hypoxämie assoziiert (19). Es ist wahrscheinlich, dass die Kombination dieser Faktoren wesentlich zu der kar- diovaskulären Morbidität während der Grippe beiträgt.

Kostenanalyse

Die erforderliche medikamentöse Kom- binationstherapie der koronaren Herz- erkrankung ist aufgrund ihrer ho- hen Prävalenz von herausragender gesundheitsökonomischer Bedeutung.

Die Prävalenz der KHK in Deutsch- land beträgt etwa vier Prozent, somit ist von etwa 3,2 Millionen Erkrankten auszugehen (20, 21). Als Hinweis für die Häufigkeit einer symptomatischen stabilen KHK kann die im Jahr 2003 verordnete Zahl von circa 2,4 Millio- nen definierter Tagesdosen (DDD) eines Nitratpräparates pro Tag herange- zogen werden (22). Aufgrund der de-

mographischen Entwicklung ist in Zu- kunft von einem weiteren Anstieg so- wohl der KHK- als auch der Grippe- morbidität auszugehen (23). Der Influ- enzaimpfstoff kostete Ende 2004 weniger als zehn Euro. In der Tabellesind beispielhaft die Tagestherapiekosten von als Generika erhältlichen Wirk- stoffen dargestellt, die zur Behandlung von Patienten mit chronischer KHK eingesetzt werden. Es liegen bisher keine direkten vergleichenden Studien vor, und die aufgeführten Untersu- chungen unterscheiden sich erheblich in Bezug auf das untersuchte Kollektiv und ihr Design. Dennoch bleibt festzu- halten, dass selbst wenn sich auch nur ein Teil der Ergebnisse der FLUVACS- Studie und der epidemiologischen Un- tersuchungen in weiteren Studien be- stätigen sollte, die Grippeimpfung die mit großem Abstand kosteneffizienteste pharmakologische präventive Maß- nahme zur Behandlung von Patienten mit KHK darstellt und die kardiovas- kuläre Sterblichkeit reduziert. Die Grippeimpfung bleibt in kardiovas- kulären Leitlinien und Fachbüchern unerwähnt. Die vorliegenden Daten lassen es jedoch empfehlenswert er- scheinen, alle kardiologischen Patien- ten gegen Influenza zu impfen. In den USA werden aktuell nur etwa 30 Pro- zent der Patienten mit koronarer Herzkrankheit gegen Grippe geimpft, in Deutschland dürfte die Impfrate kaum besser sein (24).

Die ständige Impfkommission emp- fiehlt die Grippeimpfung als Standard- impfung für alle Personen über 60 Jahre sowie als Indikationsimpfung für

alle Patienten mit erhöhter gesundheit- licher Gefährdung infolge eines Grund- leidens, insbesondere chronischer Herz- Kreislauf-Erkrankungen (25). In der FLUVACS-Studie haben Patienten mit Myokardinfarkt und Patienten mit KHK und Indikation zur Koronarangiopla- stie von der Grippeimpfung profitiert (12). Darüber hinaus erscheint es sinn- voll, auch alle Patienten mit einge- schränkter Pumpfunktion oder hämo- dynamisch wirksamen Herzvitien zu impfen, allerdings wurden hierzu bislang keine detaillierten Studien publi- ziert. Weiterhin sollten alle geimpft werden, die als mögliche Infektions- quelle für Risikopatienten infrage kom- men, also insbesondere ärztliches und nichtärztliches Personal (25). Die Imp- fung erfolgt jährlich im Herbst mit den aktuellen Impfstämmen für die kom- mende Saison.

Fazit

Epidemiologische Daten belegen über- einstimmend eine signifikante, konsi- stente und zeitliche Korrelation der Virusgrippe mit kardiovaskulären Er- eignissen. Experimentelle Untersu- chungen liefern Hinweise auf vaskulä- re Effekte des Influenza-A-Virus, deren Bedeutung für den Menschen allerdings in weiteren Untersuchungen belegt werden muss. Sekundäre Effek- te im Rahmen einer Virusgrippe tragen wahrscheinlich wesentlich zu der kar- diovaskulären Sterblichkeit bei. Zahl- reiche Beobachtungsstudien und eine prospektive Studie demonstrieren eine M E D I Z I N

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´ Tabelle ¹

Vergleichende Darstellung der ungefähren aktuellen Therapiekosten (Generikum) mit der Größenordnung der beschriebenen Risiko- reduktion für kardiovaskulären Tod bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit

Präparat (Dosis) Ungefähre Ungefähre Dauer Ungefähre Kosten

Therapiekosten Therapiekosten RRR ARR der Studie pro 1 % RRR

pro Tag (Euro) pro Jahr (Euro) Studie (Prozent) (Prozent) (Jahre) pro Jahr (Euro)

Influenzaimpfung 0,02 9 FLUVACS 66 11 1 0,14

Eur Heart J 2004; 25: 25–31

ASS (100 mg) 0,035 12,8 SAPAT 34 4 4,2 1,55

Lancet 1992; 340: 1421–25

Simvastatin (40 mg) 0,8 292 4S 30 3,5 5,4 52,5

Lancet 1994; 344: 1383–89

Ramipril (10 mg) 0,5 182,5 HOPE 22 3,8 5 41,5

N Eng J Med 2000; 342: 145–53 RRR, relative Risikoreduktion;ARR, absolute Risikoreduktion; ASS,Acetylsalicylsäure

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deutliche Verringerung der kardiovas- kulären Sterblichkeit durch die Grip- peimpfung, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem kardialen Risiko. Die Grippeimpfung ist sicher und einfach durchzuführen. Möglicherweise stellt die Impfung die kosteneffizienteste pharmakologische Maßnahme zur kar- diovaskulären Prävention dar. Die Grippeimpfung sollte daher Eingang in die kardiologische Routine finden und fester Bestandteil der Versorgung kardiologischer Patienten werden.

Manuskript eingereicht: 3. 3. 2005, revidierte Fassung angenommen: 29. 4. 2005

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2005; 102: A 2715–2719 [Heft 40]

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Anschrift für die Verfasser:

Priv.-Doz. Dr. med. Ulrich Laufs Klinik für Innere Medizin III Kardiologie, Angiologie und Internistische Intensivmedizin Universitätsklinikum des Saarlandes 66421 Homburg, E-Mail: ulrich@laufs.com

AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT

MEDIZINGESCHICHTE(N)) Mineralischer Magnetismus Magnetkur

Zitat:„Am 6. Febr. [1775] 11 Uhr Vormittags wurde ein Magnet an den Knöchel der rechten Hand, und einer an iede Wade gebunden. [1] Die darauf von der Patientinn wahrgenommenen Empfindungen will ich nach der Zeitordnung und mit ihren eig- nen Ausdrücken beschreiben, und nur anmerken, daß sie in meiner Abwesenheit von ihrem Ehemanne mit der zuverlässigsten Genauigkeit sind aufgezeichnet wor- den, und daß wir Beyde uns vorgesezt, ganz uneingenommen zu beobachten. [...]

Gegen 12 Uhr vermeinte die Patientinn einige Stösse in dem Ellbogen des rechten Arms, die sie aber nicht schmerzten; dann einen merklichen Zug vom Kopfe, von der Schulter und dem Arme der rechten Seite hinunter bis zu den Fingern zu empfinden. An den Beinen schmerzten allein die Stellen, wo die Magneten lagen, gleich der Wärme von einer etwas entfernten Feuerkohle. Nach 1 Uhr verlohr sich dieses Gefühl. [...] Um 3 Uhr [nachmittags] einen etwas brennenden Zug vom Kopfe,die rechte Seite hinunter,...und gleich nach diesem Zuge einen geschwinden Ausbruch des Schweisses über den ganzen Körper, wobey sie eine gemässigte Wär- me [2] empfand. [...]

Um 6 Uhr wurde noch ein Magnet um den Knöchel des linken Arms gebunden, und einer in die Herzgrube [3] gehängt. Etwa eine halbe Stunde nachher glaubte die Kranke, mehrer Hitze zu spüren.“

Johann Christoph Unzer: Beschreibung eines mit den künstlichen Magneten angestellten Versuchs. Hamburg 1775, Sei- te 10 f. – Unzer (1746–1809) war Arzt und Gymnasialprofessor für Naturkunde in Altona, der mit so genannten minera- lischen Magneten experimentierte. Er erregte Aufmerksamkeit in der Entstehungszeit des „animalischen Magnetis- mus“, der im selben Jahr wie die zitierte Schrift von Franz Anton Mesmer begründet wurde. – [1] Die Anordnung erin- nert an die klassische Extremitätenableitung des EKG nach Einthoven, wo je eine Elektrode am rechten und linken Arm sowie am linken Bein angelegt wird. [2] Die Empfindung eines Wärmestromes gehört zu den typischen subjektiven Wahrnehmungen des Heilmagnetismus einschließlich des Mesmerismus und späteren Hypnotismus. [3] Die „Grube“

unterhalb des Herzens im Rippenbogenbereich („Hypochondrium“).