Deutsches Ärzteblatt
|
Jg. 108|
Heft 48|
2. Dezember 2011 A 2607STUDIEN IM FOKUS
Trastuzumab kann bei Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzi- nom in einem frühen Stadium in adjuvanter Anwendung zusätzlich zur Chemotherapie krankheitsfreies und Gesamtüberleben verlängern.
Der Effekt hält längerfristig an, ha- ben drei Phase-III-Studien ergeben.
Zwei Studien der North Central Cancer Treatment Group und des National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project waren im Design so ähnlich, dass sie mit einer me- dianen Nachbeobachtungsdauer von 4 Jahren gemeinsam ausgewer- tet werden konnten (1): Etwas mehr als 4 000 Patientinnen hatten in zwei Armen jeweils eine Chemo- therapie, bestehend aus Doxorubi- cin/Cyclophosphamid (AC), ge- folgt von Paclitaxel (AC-P) mit oder ohne anschließende Gabe von Trastuzumab erhalten. Auch nach median 4 Jahren bleibt ein hochsig- nifikanter Unterschied zugunsten der Antikörpertherapie: beim krankheitsfreien (85,7 % vs. 73,7 %, Hazard Ratio [HR] 0,52; p < 0,001), und beim Gesamtüberleben (93 % vs. 85,6 %, HR 0,61; p < 0,001).
Das Mortalitätsrisiko ist um 39 % re duziert.
Außerdem hat die Breast Cancer International Research Group 5-Jahres-Daten publiziert (2). 3 222 Frauen waren ebenfalls mit AC und dem Taxan Docetaxel (AC-T) mit oder ohne anschließendes Trastuzu- mab mehr als ein Jahr behandelt worden. In einem dritten Arm war wegen der kardialen Problematik im Zusammenhang mit Trastuzu- mab auf das Anthrazyklin verzich- tet worden; die Therapie bestand aus Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab (TCH). Auch hier wa- ren die beiden Trastuzumab-Arme dem ohne den Antikörper beim krankheitsfreien und Gesamtüber- leben signifikant überlegen. Die Anthrazyklin-freie Therapie war al- lerdings besser verträglich: Hier
traten hochsignifikant seltener Herzinsuffizienz und kardiale Dys- funktionen (p < 0,001) und eine akute Leukämie auf; in den Anthra- zyklin-Armen waren es 7.
Fazit: Die Zugabe von Trastuzumab zur adjuvanten Chemotherapie des frühen HER-2-positiven Mamma- karzinoms verlängert das krank- heitsfreie und Gesamtüberleben signifikant. Die 4-Jahres-Nachbe- obachtungen bestätigten damit die ursprünglichen Daten, so Prof. Dr.
med. Marion Kiechle, München.
Die Wirksamkeit von Trastuzumab sei von der Art der Chemotherapie unabhängig, habe aber in der An- thrazyklin-freien Kombination ein deutlich günstigeres Nutzen-Risi- ko-Verhältnis. In Deutschland wer- de AC-T plus Trastuzumab häufiger angewendet – wohl infolge der län- geren Erfahrung, aber auch, weil man aufgrund der sequenziellen Gabe des Antikörpers mit der Che- motherapie bereits beginnen kann, bevor das Ergebnis eines eventuell notwendigen FISH-Tests auf HER2
vorliegt. TCH sei aber zweifelsoh- ne eine gute Option für Patientin- nen mit kardialen Problemen, so Prof. Kiechle. Josef Gulden 1. Perez EA, et al.: Four-year follow-up of
trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2–positive breast cancer:
Joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31. J Clin Oncol 2011; 29:
3366–73.
2. Slamon D, et al.: Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. NEJM 2011;
365: 1273–83.
ADJUVANTE THERAPIE DES MAMMAKARZINOMS
Trastuzumab ist ohne Anthrazyklin am vorteilhaftesten
Inaktivierte Grippeimpfstoffe sind bei kleinen Kindern weniger gut wirksam. Nur bei knapp 60 % der Kinder über 2 Jahre wird ein aus- reichender Impfschutz erreicht. Das Adjuvans MF59, eine Öl-in-Was- ser-Emulsion, wird seit 1997 in Grippeimpfstoffen für ältere Men- schen verwendet und ist hierfür in 27 Ländern zugelassen. Nun wurde die Wirksamkeit von trivalentem inaktiviertem Grippeimpfstoff ohne und mit MF59 bei mehr als 4 700 gesunden Kindern im Vergleich zu einer Kontrollimpfung untersucht.
Die von Novartis finanzierte Phase-
III-Studie wurde während der Influ- enzasaison 2007/2008 in Deutsch- land und 2008/2009 in Deutschland und Finnland durchgeführt. Die mehr als 4 700 teilnehmenden Kin- der wurden nach dem Alter stratifi- ziert (6 bis < 36 Monate und 36 bis
< 72 Monate) und randomisiert in 3 Gruppen behandelt. Im Jahr 1 er- hielten sie trivalenten Grippeimpf- stoff mit MF59 (ATIV, Fluad), Sub- unit-Grippeimpfstoff ohne MF59 (TIV, Agrippal S1) oder Kontroll- impfstoff (Meningokokken-Konju- gat-Vazine – Menjugate) im Ver- hältnis 2 : 2 : 1. Im Jahr 2 wurden GRIPPEIMPFUNG BEI KINDERN
Adjuvantierte Vakzine ist hochwirksam und sicher
GRAFIK
Linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) in den vier Jahren nach Therapie mit und ohne Anthrazyklin
Zeit nach Randomisierung (Monate)
Mittelwert der LVEF (in %)
AC-T: Doxorubicin/Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel TCH: Docetaxel/Carboplatin plus Trastuzumab.
modifiziert nach: J Clin Oncol 2011; 29: 3366–73
M E D I Z I N R E P O R T
A 2608 Deutsches Ärzteblatt
|
Jg. 108|
Heft 48|
2. Dezember 2011 sie mit ATIV, Spalt-Impfstoff (TIV,Influsplit SSW) oder Kontrollimpf- stoff im Verhältnis 2 : 2 : 1 geimpft.
Die Impfungen wurden zweimal mit einem Abstand von 28 Tagen verabreicht.
Hauptziel der Studie war der Nachweis, dass ATIV bei Kindern zwischen 6 und 36 Monaten eine vergleichbare Reaktion wie TIV hervorruft und stärker protektiv als die Kontrolle wirkt. Erkrankte ein Kind während der Influenzasaison, wurde mit Hilfe der PCR unter- sucht, ob eine Influenza vorlag.
Die Influenzahäufigkeit lag ins- gesamt bei 0,7 % mit der ATIV, 2,8 % mit der TIV und 4,7 % mit dem Kontrollimpfstoff. Die absolu- te Wirksamkeitsrate gegen alle In- fluenzastämme lag für die ATIV bei
86 %, für die TIV bei 43 %. Die re- lative Wirksamkeitsrate von ATIV zu TIV betrug 75 %. Bei Kindern zwischen 6 und 36 Monaten lag die Wirksamkeitsrate mit ATIV bei 79 %, mit TIV bei 40 %, bei Kin- dern zwischen 36 und 72 Monaten bei 92 % bzw. 45 %. Die Antikör- perantwort war bei der Impfung mit ATIV stärker als bei der Impfung mit TIV und war bis Tag 181 erhöht.
Systemische und lokale Reaktio- nen waren bei den jüngeren Kin- dern in allen Gruppen vergleichbar häufig, während systemische Reak- tionen bei älteren Kindern mit ATIV häufiger als mit TIV oder der Kontrollvakzine auftraten.
Fazit: Der mit MF59 adjuvantierte Influenzaimpfstoff ist wirksamer
als der nicht adjuvantierte, und er ist für Kinder sicher. Prof. Dr. med.
Dr. rer. nat. Dieter Adam, München, hält die Ergebnisse dieser Studie für bemerkenswert in zweierlei Hin- sicht: Die Influenzahäufigkeit war in der ATIV-Gruppe mit 0,7 % vier- fach niedriger als in der Vergleichs- gruppe ohne MF59-Zusatz. Und die Verträglichkeit war, vor allem bei den jüngeren Kindern, nicht schlechter als in der Gruppe ohne MF59-Adjuvans. „Kinder zwischen 6 Monaten bis 6 Jahren sollten be- vorzugt mit einem Adjuvans-Impf- stoff gegen Grippe geimpft wer- den”, meint Adam.
Dr. rer. nat. Susanne Heinzl Vesikari T, et al.: Oil-in-water emulsion adju- vant with influenza vaccine in young children.
NEJM 2011; 365: 1406–16.
Tumorreaktive T-Lymphozyten ha- ben große Bedeutung für die körper- eigene Abwehr von Malignomen, wie der Graft-versus-Leukämie- Effekt belegt. Ihn zu verstärken, ist Ziel verschiedener Immuntherapien.
Ein neues, experimentelles Verfah- ren hat sich beim individuellen Heilversuch eines Patienten mit weit fortgeschrittener, therapiere- fraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) vom B-Zelltyp als äußerst wirksam erwiesen.
Bei einem 16 Jahre zuvor er- krankten CLL-Patienten mit hoher Tumorlast im Knochenmark und
ausgedehntem Lymphknotenbefall wurden nach Leukapherese T-Lym- phozyten angereichert (1). In die T-Zellen schleusten die Forscher mit einem Lentivirus-basierten Vektor den Bauplan für die variable Region des T-Zellrezeptors ein. Der Rezeptor war spezifisch für CD19 (auf allen B-Zellen). Der Vektor enthielt zusätzlich Gene für ein T-Zellrezeptor-Signalübertragungs- protein und zwei Kostimulatoren.
Nachdem sich beim Patienten die B-Zell-CLL durch Chemotherapie noch einmal hatte stabilisieren las- sen, erhielt er 1,46 × 105 transduzier- te autologe T-Zellen pro Kilogramm Körpergewicht in Infusionen auf 3 Tage verteilt. 14 Tage nach Ende der Therapie entwickelte der Patient Fieber, Rigor, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö. Am Tag 22 wurde ein Tumor-Lyse-Syndrom mit erhöhten Harnsäure-, Serum- kreatinin- und Laktatdehydrogena- se-Werten diagnostiziert. Der Pa- tient wurde stationär behandelt, die Symptome besserten sich rasch. Ei- nen Monat nach Therapiebeginn wa- ren keine vergrößerten Lymphkno- ten tastbar, auch das kontrastmittel- verstärkte CT war unauffällig. Die
Karyotypisierung ergab normale Zellen im Knochenmark. So stellten die Ärzte eine komplette Remission fest bis 10 Monate nach Therapie.
Fazit: Eine Therapie mit genetisch veränderten autologen T-Lympho- zyten erzielte bei einem Patienten mit therapierefraktärer B-Zell-CLL eine komplette Remission für 10 Monate. Das genetische Konstrukt der ex vivo veränderten T-Zellen entspreche artifiziellen chimären Antigenrezeptoren der dritten Gene- ration, heißt es im Editorial der Stu- die (2). Die modifizierten T-Zellen zeichneten sich durch gutes Überle- ben, gute Proliferation und Bildung eines immunologischen Gedächtnis- ses aus. Ein Problem der Therapie sei aber das ausgeprägte Tumorlyse- Syndrom. „Dennoch ist die Arbeit eine der bedeutendsten in den letz- ten Jahren für die Weiterentwick- lung von Immuntherapien für Pa- tienten mit fortgeschrittener CLL“, kommentiert Prof. Dr. med. Andreas Neubauer, Direktor am Comprehen- sive Cancer Center in Marburg.
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze
1. Porter DL, Levine BL, Kalos M, Bagg A, June CH: Chimeric antigen receptor-modi- fied T cells in chronic lymphoid leukemia.
NEJM 2011; 365: 725–33.
2. Urba WJ, Longo DL: Redirecting T cells.
NEJM 2011; 365: 754–7.
IMMUNTHERAPIE DER CHRONISCHEN LYMPHATISCHEN LEUKÄMIE
Komplette Remission durch genmodifizierte T-Zellen
GRAFIK
Laborwerte eines Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie nach Immuntherapie
Kreatinin(mg/dl) Harnsäure (mg/dl) LDH (internationale Einheiten/Liter)
Tage nach Infusion Kreatinin
Harnsäure Laktatdehydro - genase (LDH)
modifiziert nach: NEJM 2011; 365: 725–33
