N
ach den Veröffentlichungen des Statistischen Bundesamts ist die koronare Herzkrankheit (KHK) auch in Deutschland der häufigste Grund für einen Todesfall (8). Etwa die Hälfte aller KHK-Patienten, die einen akuten Infarkt erleiden, stirbt innerhalb der ersten 28 Tage – die meisten, bevor sie das Krankenhaus erreichen (32). Patienten, die das akute Stadium des Herzinfarkts überleben, werden entsprechend dem Ausgangs- risiko in drei prognostische Gruppen eingeteilt (31):Hohes Risiko mit einer 1-Jahres-Mor- talität von 10 bis 50 Prozent (etwa 20 Prozent der Überlebenden), mäßiges Ri- siko mit einer 1-Jahres-Mortalität von zehn Prozent (etwa 55 Prozent) und ge- ringes Risiko mit einer 1-Jahres-Morta- lität von zwei bis fünf Prozent (etwa 25 Prozent). Die Langzeitprognose ist maß- geblich vom Grad der linksventrikulä- ren Dysfunktion, von Rest-Ischämien
und vom Ausmaß der elektrischen In- stabilität abhängig. Im Folgenden wer- den anhand der Ergebnisse von Stu- dien auf Basis der evidenzbasierten Me- dizin (EbM) die Wirksamkeit der medi- kamentösen Therapie mit Cholesterin- synthese- (CSE-)Hemmern,Thrombozy- tenaggregationshemmern, Betablockern, Acetylcholinesterase- (ACE-)Hemmern und Fischölkapseln dargestellt, sodass sie miteinander und mit den Effekten von Lebensstilveränderungen verglichen werden können.
Vorbemerkungen
Eingangstor sowohl für die Primär- als auch die Sekundärprävention der KHK sind die bekannten Risikofakto- ren, die im Kasten dargestellt sind. Von
diesen Risikofaktoren lassen sich vier Lebensstilfaktoren ableiten, die für das Auftreten und insbesondere die Progression der koronaren Herzkrank- heit im Rahmen der Sekundärpräven- tion wichtig sind und beeinflusst wer- den können. Diese sind das Rau- chen, die Ernährung hinsichtlich des Fett- und Cholesteringehaltes und hinsichtlich des Gehaltes an mehrfach ungesättigten Fettsäuren beziehungs- weise Omega-3-Fettsäuren, die körper- liche Inaktivität und chronische insbe- sondere berufliche Stressbelastungen.
Hier setzten die Lebensstilverände- rungen an, deren Wirksamkeit mit ein- schlägigen Studien dargestellt wird.
Dazu gehören die Aufgabe des Rau- chens, eine koronarprotektive Ernäh- rung, regelmäßige körperliche Akti- vität und der Abbau von chronischen Stressbelastungen.
Wenn man auf der Basis der EbM die Ergebnisse von verschiedenen Stu-
Sekundärprävention
der koronaren Herzkrankheit:
Effizienz nachweisbar
Wirksamkeit von Lebensstilveränderungen im Vergleich zur medikamentösen Therapie
Zusammenfassung
Im Rahmen der Sekundärprävention der Be- handlung der koronaren Herzkrankheit (KHK) wird die Wirksamkeit von Veränderungen des Lebensstils mit der Wirksamkeit der etablierten medikamentösen Therapie verglichen. Dabei er- gibt sich, dass die Beendigung des Rauchens bei der Behandlung von Patienten mit einer KHK den größten Effekt hat und fast so wirksam sein dürfte wie die Behandlung mit Thrombozyten- aggregationshemmern, Betablockern und CSE- Hemmern zusammengenommen. Eine mög- lichst fettarme Ernährung ist sehr wirksam; dies lässt sich aus einer älteren randomisierten Inter- ventionsstudie und aus neueren multifaktoriel- len Interventionsstudien ableiten. Die „mediter- rane Kost“ erwies sich in einer großen randomi- sierten Interventionsstudie als eine sehr effekti- ve Maßnahme. Für regelmäßige körperliche Ak- tivität und den Abbau von chronischen Stress- belastungen durch ein Stressbewältigungstrai-
ning fanden sich im Rahmen von randomisierten Interventionsstudien Effekte, die in der Grö- ßenordnung der Wirksamkeit einer Behandlung mit CSE-Hemmern bei der Behandlung von Pati- enten mit einer KHK liegen. Die Wirksamkeit der angeführten Lebensstilveränderungen in der Summe dürfte die Effektivität einer kombinier- ten medikamentösen Therapie um das Mehr- fache überschreiten.
Schlüsselwörter: koronare Herzkrankheit, Se- kundärprävention, Arzneimittelwirksamkeit, Er- nährung, körperliche Aktivität
Summary
Secondary Prevention of Coronary Heart Disease – How effective are Lifestyle Modifi- cations in Comparison to Medical Therapy?
The effectivity of lifestyle modifications in the treatment of coronary heart disease (CHD) dur-
ing secondary prevention have been compared with usual medical therapy. Hereby cessation of smoking has been shown to be the most effec- tive treatment of patients with CHD and is almost as effective as the treatment with anti- platelet agents, beta-adreno-receptorblocking agents and lipid lowering drugs. The effect of a low fat diet has also been very impressive, as shown in an older randomised trial and in newer multifactorial trials. The „mediterranean diet“
has proved to be a very effective measure in a large randomised trial. Regular exercises and the reduction of distress through stressmanage- ment exhibit similar effects on patients with CHD as the treatment with lipid lowering drugs.
All of the lifestyle modifications discussed seem to be several times as effective as the combined medical therapy.
Key words: coronary heart disease, secondary prevention, effectivity of medical therapy, nutrition, exercise
Ostseeklinik Schönberg-Holm (Chefarzt: Prof. Dr. med.
Klaus-Dieter Kolenda)
Klaus-Dieter Kolenda
dien miteinander vergleichen will, muss entsprechend der unterschiedli- chen Studiendesigns zwischen ver- schiedenen „Evidenzgraden“ unter- schieden werden. Randomisierte und kontrollierte Interventionsstudien mit harten klinischen Endpunkten stehen an der Spitze der Beweiskraft und werden als Grad 1 bezeichnet. Lie- gen mehrere randomisierte und kon- trollierte Interventionsstudien zu ei- ner Fragestellung vor, wird eine Meta- analyse beziehungsweise ein systemi- scher Review als Grad 1 gefordert (6).
Kontrollierte nicht randomisierte Stu- dien, Kohorten- oder Fallkontrollstu- dien werden als Grad 2 eingestuft. Die üblichen epidemiologischen Studien gehören zu dieser Stufe. In der vorlie- genden Arbeit werden, soweit vorhan- den, nur Grad-1-Studien berücksich- tigt.
Zur Beurteilung der Wirksamkeit in verschiedenen Grad-1-Studien wird in den meisten Arbeiten die relative Risikoreduktion (RRR) angegeben.
Hier finden sich meist Prozentwerte im zweistelligen Bereich. Es besteht jedoch Übereinstimmung darin, dass
nicht die relative Risikoreduktion, son- dern nur die absolute Risikoreduktion (ARR) für die Beurteilung der Wirk- samkeit in quantitativer Hinsicht ein geeigneter Parameter ist. Deren rezi- proker Wert als „number needed to treat“ (NNT) bringt die Effizienz anschaulich zum Ausdruck (6, 15, 19).
In Tabelle 1 ist dargestellt, dass in ver- schiedenen Studien mit abnehmen- der Ereignisrate in der Kontrollgrup- pe (Ausgangsrisiko) die relative Ri- sikoreduktion bei 33 Prozent unbeein- flusst bleibt, wohingegen die absolute Risikoreduktion von klinisch bedeut- samen zehn Prozent (Studie A) auf be- deutungslose 0,1 Prozent (Studie C) absinkt. Die Anzahl der Patienten, die fünf Jahre behandelt werden muss, um ein Ereignis, zum Beispiel einen To- desfall, zu verhindern, steigt dement- sprechend von zehn in Studie A auf 1 000 in Studie C an.
Der Vergleich von Studienergebnis- sen ist dann schwierig, wenn die Studi- endauer sich deutlich unterscheidet.
Zur Orientierung ist die Berechnung der NNT-Werte auf die gleiche Thera- piedauer, zum Beispiel ein Behand- lungsjahr, möglich; sie wird auch in der Literatur durchgeführt und ergibt in- teressante Aspekte (30). Dieses Vor- gehen ist jedoch wissenschaftlich nicht exakt und durchaus angreifbar, setzt es doch voraus, dass die Ereignisse über die Zeit verteilt gleichmäßig auf- treten. Das ist jedoch keineswegs im- mer der Fall. Bei den meisten medizi- nischen Betrachtungen ist die Annah- me exponenziell verteilter Ereignisse realistischer. Die Berücksichtigung dieses Gesichtspunkts würde wahr- scheinlich ergeben, dass der Korrek- turwert für die NNT, bezogen auf ein Jahr, um 10 bis 20 Prozent variiert. Da es dem Autor darum ging, die Effizi- enz der untersuchten Therapieverfah- ren hinsichtlich ihrer Größenordnung kritisch miteinander zu vergleichen, hat er auf die exaktere Berechnung auf der Basis der Annahme exponen- ziell verteilter Ereignisse verzichtet.
Der NNT-Wert, bezogen auf ein Jahr, der demnach nur als eine ungefähre Rechengröße zu betrachten ist, steigt von 50 in Studie A auf 5 000 (!) in Stu- die C (Tabelle 1). Die letztere Zahl be- deutet auch, dass 4 999 Patienten ein
Jahr unnötig behandelt werden müs- sen, weil sie hinsichtlich des Endpunk- tes nicht profitieren.
Aus diesen Gründen finden in den dargestellten Studien nur die ARR- und NNT-Werte Beachtung, insbeson- dere, weil nur sie einen Vergleich der Wirksamkeit zwischen den verschie- denen Studien erlauben. Die ARR wird jedoch auch heute noch nur sel- ten angegeben. Sie kann aber norma- lerweise leicht aus den Originaldaten errechnet werden. Obwohl diese Zu- sammenhänge schon seit vielen Jahren bekannt sind (15, 19), ergab eine Aus- wertung von 360 RCT in anerkannten internationalen Fachzeitschriften aus den Jahren 1989 bis 1998, dass nur 18- mal die ARR und nur achtmal die NNT angegeben waren (9).
Wirksamkeit der
medikamentösen Therapie
Die Auswahl stützt sich vor allem auf die umfangreiche Übersichtsarbeit von Sudlow und Mitarbeiter (31) und die Arbeit von Kreuzer und Kübler (14). Da für die CSE-Hemmer in den letzten Jahren die umfangreichsten Untersuchungen durchgeführt wur- den, wird diese Gruppe als erste und am ausführlichsten behandelt.
CSE-Hemmer
Die 1994 publizierte 4S-Studie war die erste multizentrische randomisierte und kontrollierte Interventionsstudie (RCT), in der anhand von 4 444 Patien- ten die Auswirkungen einer Simvasta- tin-Medikation in einer Dosierung von 20 bis 40 mg im Rahmen der Sekundär- prävention untersucht wurden (29).
Einschlusskriterien waren eine Anam- nese mit KHK oder Herzinfarkt. Die Dauer der Studie betrug 5,4 Jahre. Hin- sichtlich aller Todesfälle ergab sich eine ARR von 3,3 Prozent entsprechend ei- ner NNT von 164 (Tabelle 2 und 3).
Die 1998 veröffentlichte LIPID-Stu- die (18) hat an einem Patientenkollektiv mit Pravastatin ähnliche Ergebnisse er- bracht, die 1996 veröffentlichte CARE- Studie (28) allerdings nur für den kom- binierten Endpunkt kardiale Todesfälle und nicht tödlicher Herzinfarkt.
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Risikofaktoren (RF) der KHK
> Nicht beeinflussbare RF – Alter
– Geschlecht – Vererbung
> Somatische RF – Rauchen
– Ernährungsabhängige RF – Cholesterin ↑ – Triglyzeride ↑ – Adipositas
– Diabetes mellitus Typ 2 – Bluthochdruck – Körperliche Inaktivität
> Psychosoziale RF
– Chronische (berufliche) Stressbelastungen – Soziale Isolation
– Feindseliges Verhalten/Ärgerbereitschaft – Depression/Angst
– Sozioökonomische Benachteiligung
* nach Kolenda KD: Die koronare Herzkrankheit. Wie wirken sich Veränderungen des Lebensstils auf den Be- handlungserfolg aus? intern prax 2002; 42: 695–708.
Kasten
Die jüngste und zugleich größte Stu- die mit Simvastatin ist die Heart-Pro- tection-Studie (7).
Es handelt sich um eine multizen- trische RCT, in die 20 536 Patienten eingegangen sind. Einschlusskriterien waren Patienten mit koronarer Herz- krankheit, peripherer arterieller Ver- schlusskrankheit, Diabetes mellitus und/oder Hypertonie. Für alle Todes- fälle ergab sich eine ARR von 1,8 Pro- zent entsprechend einer NNT von 278, bezogen auf ein Jahr. Wenn man be- rücksichtigt, dass bei etwa zwei Drittel der Patienten eine gesicherte oder wahr- scheinliche KHK bestand, so liegen die angeführten Ergebnisse im Vergleich zur 4S-Studie im erwarteten Bereich.
Für alle Gefäßereignisse (Herzinfark- te, Schlaganfälle in der Heart-protec- tion-Studie und Revaskularisationen) ergab sich eine ARR von 5,4 Prozent entsprechend einer NNT von 93, bezo- gen auf ein Jahr. Bemerkenswert ist, dass diese Ergebnisse vom Alter der Patien- ten und vom Ausgangscholesterinwert unabhängig waren. Vitamin E, Vitamin C und Betakarotin hatten keinen positi- ven Einfluss auf die Endpunkte.
Thrombozytenaggregationshemmer Mithilfe der Thrombozytenaggregati- onshemmung mit Acetylsalicylsäure gelang in den 1980er-Jahren zum er- sten Mal der Nachweis einer Mor- talitätssenkung im Rahmen der Se- kundärprävention der KHK. Tabelle 3 zeigt das Ergebnis der Antiplatelet Trialists Collaboration (1), einer syste- matischen Arbeit über 20 000 Patien- ten mit einer KHK, die eine Langzeit- behandlung mit Acetylsalicylsäure in einer Dosierung von 75 bis 375 mg er- hielten. Die Beobachtungsdauer be- trug zwei Jahre. Die ARR für alle To- desfälle betrug 1,2 Prozent entspre- chend einer NNT von 167.
Betarezeptorenblocker
Eine weitere wichtige Medikamenten- gruppe mit positiven Effekten im Rah- men der Sekundärprävention sind die Beta-Blocker. Jusuf et al. (34) haben die Ergebnisse einer Metaanalyse über 25 randomisierte und kontrollier- te Interventionsstudien bei mehr als
23 000 Patienten nach Herzinfarkt be- schrieben, die sofort oder einige Tage nach dem Ereignis mit Betablockern behandelt wurden. Die Dauer der Be- obachtung betrug im Durchschnitt 1,5 Jahre. Tabelle 3 zeigt das Ergebnis die- ser Metaanalyse. Sie ergab für alle To- desfälle eine ARR von 1,8 Prozent entsprechend einer NNT von 83.
ACE-Hemmer
Während die Wirksamkeit der ACE- Hemmung nach Herzinfarkt ohne linksventrikuläre Dysfunktion noch nicht angemessen untersucht worden ist (31), gibt es aus den 1990er-Jahren mehrere randomisierte und kontrol- lierte Interventionsstudien, in denen bei Patienten mit relativ niedriger linksventrikulärer Ejektionsfraktion positive Effekte einer ACE-Hemmer- Behandlung im Rahmen der Sekundär- prävention nachgewiesen wurden, wie die Arbeit von Pfeffer et al. zeigte (26).
Es handelt sich um eine multizentri- sche randomisierte und kontrollierte Interventionsstudie, in der 3 bis 16 Tage nach einem Herzinfarkt 2 231 Pati-
enten mit einer Ejektionsfraktion von 40 Prozent und weniger entweder Captopril stufenweise bis 3 ⫻25 mg/die oder ein Placebo erhielten. Die Dauer betrug 3,5 Jahre. Die ARR für alle To- desfälle betrug fünf Prozent entspre- chend einer NNT von 70 (Tabelle 3).
Fischölkapseln
In der GISSI-Präventionsstudie wur- de der Effekt von Omega-3-Fettsäu- ren im Rahmen der Sekundärpräven- tion untersucht (5). Es handelt sich um eine multizentrische RCT mit 11 324 Patienten nach akutem Herz- infarkt, die entweder Fischölkapseln (1 g/die), Fischölkapseln und Vitamin E (300 mg/die), Vitamin E alleine oder keine Supplementation erhielten.
Die übliche Postinfarkttherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern, Betarezeptorenblockern, ACE-Hem- mern und CSE-Hemmern war in allen Gruppen gleich verteilt. Die Beobach- tungszeit betrug 3,5 Jahre. Bei den Todesfällen ergab sich eine ARR von 2,1 Prozent entsprechend einer NNT von 167 (Tabelle 3).
´ Tabelle 1 1
Ereignisraten RRR, ARR und NNT*1
Verstorbene Ereignisrate % RRR ARR NNT
Studie KG IG KG IG % % 5 Jahre 1 Jahr
A*2 3 000 2 000 30 20 33 10 10 50
B*2 300 200 3 2 33 1 100 500
C*2 30 20 0,3 0,2 33 0,1 1 000 5 000
*1bezogen auf eine Studiendauer von 5 Jahren beziehungsweise (rechnerisch) auf 1 Jahr; *2A, B, C, randomisierte Interventionsstudien mit je- weils 10 000 Patienten in der KG und in der IG; KG, Kontrollgruppe; IG, Interventionsgruppe; RRR, relative Risikoreduktion; ARR, absolute Risi- koreduktion; NNT, „number needed to treat“
´ Tabelle 2 1
Ergebnisse der 4S-Studie mit Simvastatin*1
Ereignisrate % ARR (%) NNT
Ereignisse Placebo Simvastatin 5,4 Jahre 1 Jahr
(n = 2 223) (n = 2 221)
Gesamtsterblichkeit 11,5 8,2 3,3 30 164
Kardiale Mortalität 8,5 5 3,5 29 154
Koronare Ereignisse 22,6 15,9 6,7 15 81
Ballondilatation, 17,2 11,3 5,9 17 92
Bypassoperation
*1nach Kolenda KD: Die koronare Herzkrankheit.Wie wirken sich Veränderungen des Lebensstils auf den Behandlungserfolg aus? intern prax 2002; 42: 695–708; ARR, absolute Risikoreduktion; NNT, „number needed to treat“
Wirksamkeit von
Lebensstilveränderungen
Die Auswahl stützt sich ebenfalls auf die Übersichtsarbeit von Sudlow und Mitarbeitern (31). Außerdem wurde eine Literaturrecherche über die Med- line Datenbank mit den Schlüsselwör- tern „Coronary heart disease/secon- dary prevention/lifestyle changes“
durchgeführt, die für die Zeit zwi- schen 1998 bis 2004 200 Literaturstel- len ergab. Während für einen Teil der Lebensstilveränderungen (Aufga- be des Rauchens, regelmäßige körper- liche Aktivität) gute wissenschaftli- che Daten vorliegen, um ihre Wirk- samkeit bei der Sekundärprävention der KHK zu beurteilen, ist die Da- tenlage für andere Lebensstilverände- rungen (koronarprotektive Ernährung, Abbau von chronischen Stressbela- stungen) lückenhaft. Dabei muss be- rücksichtigt werden, dass Studien über Effekte von Lebensstilveränderungen selten randomisiert und nicht doppel- blind sein können. Trotzdem lassen sich auch hier positive Einschätzungen begründen (13).
Beendigung des Rauchens
Wilson und Mitarbeiter haben im Jahr 2000 eine Metaanalyse von zwölf Ko- hortenstudien über den Effekt einer Aufgabe des Rauchens auf die Sterb- lichkeit nach Herzinfarkt vorgelegt (33). Insgesamt wurden 5 878 Patien- ten in diese Studie einbezogen, die im Durchschnitt 4,8 Jahre nachbeobach- tet wurden. In allen Studien konnten für die Aufgabe des Rauchens günsti- ge Effekte auf die Mortalität nachge-
wiesen werden. Für die Studiendauer wird in dieser Metaanalyse die NNT beziehungsweise die „number needed to quit smoking to save one life“ mit 13, angegeben entsprechend einer NNT von 62, bezogen auf 1 Jahr (Tabelle 4).
Daraus errechnet sich eine ARR von 7,7 Prozent. Eventuelle Störgrößen („confounding parameters“) wurden in der Arbeit sorgfältig berücksich- tigt. Es muss allerdings beachtet wer- den, dass in dieser Arbeit nur kontrol- lierte Kohortenstudien (Grad-2-Studi- en) berücksichtigt werden konnten.
Grad-1-Studien gibt es auf diesem Ge- biet nicht.
Koronarprotektive Ernährung
Aufgrund einer Vielzahl von epide- miologischen Studien ist seit langem bekannt, dass sich eine fettarme Ernährung (Fettanteil < 20 Prozent) wahrscheinlich günstig auf den Lang- zeitverlauf der koronaren Herzkrank- heit auswirkt (4, 11). 1951 und 1960 veröffentlichte Morrison (20, 21) eine randomisierte und kontrollierte Inter- ventionsstudie über den Effekt einer fettarmen Kost bei 50 Patienten mit Zustand nach Herzinfarkt. 50 Patien- ten der Kontrollgruppe erhielten Nor- malkost. Die Studie ergab, dass nach drei Jahren in der Interventionsgrup- pe 14 Prozent, in der Kontrollgruppe jedoch 30 Prozent der Patienten ge- storben waren, nach zwölf Jahren be- trugen die Zahlen 62 Prozent bezie- hungsweise 100 Prozent. Daraus er- rechnet sich, bezogen auf ein Jahr, eine ARR nach drei Jahren in Höhe von 16 Prozent entsprechend einer NNT von
19, bezogen auf ein Jahr. Für die Beob- achtungszeit von zwölf Jahren ergab sich eine NNT von 32 (Tabelle 4).
In der Literatur sind außer der Mor- rison-Studie keine weiteren Interven- tionsstudien mit fettarmer Kost zu fin- den. Es sind jedoch mehrere Studien mit einer gering fettreduzierten Kost (Fettanteil etwa 30 Prozent und mehr) durchgeführt worden; diese Untersu- chungen haben aber keine signifikan- ten Effekte auf die Mortalität ergeben (4, 11).
Trotzdem wurde eine fett- und cho- lesterinarme Kost als eine wichtige Interventionskomponente in verschie- denen multifaktoriellen randomisierten und kontrollierten Interventionsstudi- en eingesetzt, bei denen die Ergebnis- se der quantitativen Koronarangiogra- phie für die Beurteilung der Effizienz bei der Sekundärprävention herange- zogen wurden.
Als eine Pionierarbeit auf diesem Gebiet gilt das Lifestyle-Heart-Trial von Ornish und Mitarbeitern (23). In dieser randomisierten und kontrollier- ten Interventionsstudie wurde gezeigt, dass eingreifende Interventionsmaß- nahmen wie eine streng fettarme Kost, Nichtrauchen, Maßnahmen zur Stress- bewältigung und regelmäßige körper- liche Aktivität schon nach einem Jahr zu einer Rückbildung der Koronarste- nosen führen können. 1988 wurden die Ergebnisse der fünfjährigen Nach- beobachtung publiziert (24). In der In- terventionsgruppe fand sich eine Re- duktion der Stenosen um drei Prozent, in der Kontrollgruppe eine Zunahme der Stenosen um zwölf Prozent. Die Daten zu den kardialen Ereignissen (Tod, PTCA, koronarer Bypass, Myo- kardinfarkt, Krankenhausbehandlung) waren in der Interventionsgruppe (0,9 pro Patient) im Vergleich zur Kontroll- gruppe (2,3 pro Patient) mehr als hal- biert.
In den 1990-er-Jahren wurde in Frankreich ein anderer Ansatz unter- sucht, die „mediterrane Kost“. Es han- delt sich um eine Ernährung, die rela- tiv reich an ungesättigten und mehr- fach ungesättigten Fettsäuren und Omega-3-Fettsäuren ist. In der Lyon- Diet-Heart-Studie wurde die Effekti- vität dieser Ernährungsweise bei KHK- Patienten überprüft (3). Es handelt A
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´ Tabelle 3 1
Auswirkungen der medikamentösen Therapie bei der Sekundärprävention der KHK
Medikamente ARR % Studiendauer NNT/1 Jahr
Jahre
Simvastatin 3,3 5,4 164
Acetylsalicylsäure 1,2 2 167
Betablocker 1,8 1,5 83
Captopril 5 3,5 70
Fischölkapseln 2,1 3,5 167
ARR, absolute Risikoreduktion; NNT, „number needed to treat“
sich um eine randomisierte und kon- trollierte Interventionsstudie mit 605 Patienten im Zustand nach Herzin- farkt.
Die Patienten der Interventions- gruppe wurden mit reichlich Brot, Gemüse, Obst, Fisch, Olivenöl, wenig Fleisch und einer Margarine mit ange- reicherter Alpha-Linolensäure ernährt.
Für den kombinierten Endpunkt Tod und Reinfarkt ergab sich nach einer Beobachtungszeit von vier Jahren eine ARR von zwölf Prozent entsprechend einer NNT von 33 (Tabelle 4). Die ARR für die Summe aus Gesamtsterb- lichkeit und koronaren Ereignissen in der 4S-Studie betrug zehn Prozent entsprechend einer NNT von 54, bezo- gen auf ein Jahr (Tabelle 2).
Regelmäßige körperliche Aktivität
Aufgrund von epidemiologischen Stu- dien ist seit vielen Jahren bekannt, dass regelmäßige körperliche Aktivi- tät von mittlerer Intensität (zum Bei- spiel zügiges Spazierengehen, Fahr- radfahren, Walking, langsamer Dauer- lauf, aber auch leichte Gartenarbeit, Hausarbeit) einen günstigen primär- präventiven Einfluss auf die KHK hat (12, 16, 25). Dabei ist die regelmäßige Durchführung (möglichst täglich, min- destens drei bis vier mal wöchentlich) und die Dauer (jeweils mindestens 30 bis 60 Minuten täglich) wichtiger als die Intensität der Belastung. Über die Wirksamkeit von regelmäßiger kör- perlicher Aktivität im Rahmen der Se- kundärprävention lassen sich auf- grund der Metaanalyse von O'Connor und Mitarbeitern ebenfalls eindeutige Aussagen machen (22). Es handelt sich um eine Metaanalyse von 22 rando- misierten kontrollierten Interventi- onsstudien nach Herzinfarkt mit kör- perlicher Aktivität als Intervention.
Eingeschlossen waren 4 554 Patien- ten, die Beobachtungszeit betrug drei Jahre. Hinsichtlich der Gesamtmorta- lität betrug die absolute Risikoreduk- tion in der Interventionsgruppe 2,2 Prozent entsprechend einer NNT von 136 (Tabelle 4). Vergleichbare Ergeb- nisse wurden kürzlich in einem syste- matischen Review der Cochrane Lib- rary vorgelegt (10).
Abbau chronischer Stressbelastungen
Ein Zusammenhang zwischen psycho- sozialen Risikofaktoren wie beispiels- weise chronischen Stressbelastungen und dem Auftreten einer KHK wurde in zahlreichen epidemiologischen Stu- dien nachgewiesen (27). Dagegen fin- den sich nur wenige randomisierte und kontrollierte Interventionsstudien, in denen der Effekt des Abbaus von chronischen Stressbelastungen auf harte Endpunkte wie zum Beispiel die Mortalität überprüft worden ist. Zwar liegt eine systematische Arbeit aus dem Jahre 1996 vor, die 23 randomi- sierte und kontrollierte Interventions- studien zu dieser Thematik umfasst (17), Daten zur Mortalität werden je- doch nur in einem Teil dieser Studien angegeben.
Von besonderer Bedeutung ist in diesem Zusammenhang allerdings die Untersuchung von Blumenthal und Mitarbeitern (2). Es handelt sich um eine randomisierte und kontrollierte Interventionsstudie mit 107 Patienten mit mental induzierbarer Myokard- ischämie, die in drei Gruppen aufge- teilt wurden. Eine Gruppe erhielt ein viermonatiges Stressmanagement, die zweite Gruppe nur körperliches Training und die dritte Gruppe nur eine Standardbehandlung (Kontroll- gruppe). Die Nachbeobachtungszeit betrug fünf Jahre. Für den Endpunkt
„kardialer Zwischenfall“ (kardialer und nichtkardialer Tod, nichttödlicher
Herzinfarkt, Bypassoperation, Ballon- dilatation) ergab sich für die Stressma- nagementgruppe im Vergleich zur Kon- trollgruppe eine ARR von 20,9 Prozent entsprechend einer NNT von 24 (Ta- belle 4). Für den entsprechenden kom- binierten Endpunkt findet sich in der 4S-Studie eine absolute Risikore- duktion von 15,9 entsprechend einer NNT von 34, bezogen auf ein Jahr (Ta- belle 2).
Schlussfolgerungen
Für die Beurteilung der Wirksamkeit der medikamentösen Therapie und der Lebensstilveränderungen werden in dieser Arbeit die einschlägigen ran- domisierten und kontrollierten Inter- ventionsstudien beziehungsweise ent- sprechenden Metaanalysen oder sy- stematischen Reviews herangezogen.
Da die Wirksamkeit einer Interventi- onsmaßnahme nur mit der absoluten Risikoreduktion (ARR) und der sich daraus ableitenden „number needed to treat“ (NNT) verlässlich beurteilt werden kann, diese Werte aber in den einzelnen Veröffentlichungen nur sel- ten angegeben werden, müssen sie aus den Originaldaten errechnet werden.
Für die medikamentösen Behand- lungsmaßnahmen finden sich im Rah- men der Sekundärprävention meist NNT-Werte (bezogen auf ein Jahr) zwischen 50 und 200. Diese Zahlen sind zunächst gewöhnungsbedürftig, zeigen sie doch an, dass die Effekti-
´ Tabelle 4 1
Auswirkungen von Lebensstilveränderungen bei der Sekundärprävention der KHK
Lebensstil- ARR % Studiendauer NNT/1 Jahr
veränderungen (Jahre)
Beendigung des 7,7 4,8 62
Rauchens
Koronarprotektive Ernährung
Fettarme Kost (Studiendauer 3 Jahre) 16 3 19
Fettarme Kost (Studiendauer 12 Jahre) 38 12 32
Mediterrane Kost 12*1 4 33*1
Regelmäßige körperliche 2,2 3 136
Aktivität
Abbau von chronischen 20,9*2 5 24*2
Stressbelastungen
*1kombinierter Endpunkt (Tod und Re-Infarkt); *2kombinierter Endpunkt „kardialer Zwischenfall“ (kardialer und nichtkardialer Tod, nicht- tödlicher Herzinfarkt, Bypassoperation, PTCA); ARR, absolute Risikoreduktion; NNT, „number needed to treat“
vität der einzelnen Behandlungsmaß- nahmen im Vergleich zum Beispiel zur medikamentösen Schmerzbehandlung bei Angina pectoris als relativ gering eingeschätzt werden muss.
Das gilt insbesondere für die Wirk- samkeit der Behandlung mit CSE- Hemmern, über die in den letzten Jah- ren eine Reihe von randomisierten und kontrollierten Interventionsstu- dien mit großen Patientenzahlen vor- gelegt wurde, deren Ergebnisse unter Berücksichtigung der Patientenzu- sammensetzung in guter Übereinstim- mung stehen. Die 4S-Studie hat für al- le Todesfälle eine NNT, bezogen auf ein Jahr, von 164 ergeben, das heißt, es müssen im Rahmen der Sekundär- prävention der koronaren Herzkrank- heit 164 Patienten ein Jahr behandelt werden, um einen Todesfall zu vermei- den (Tabelle 2 und 3).
In der Heart-Protection-Studie fand sich ebenfalls mit Simvastatin für alle Gefäßereignisse eine NNT von 93.
Dabei waren diese Ergebnisse unab- hängig vom Alter und vom Gesamt- cholesterinwert zu Beginn der Studie.
Ob diese Effekte eine ausreichende Begründung dafür sind, um alle KHK- Patienten im Rahmen der Sekundär- prävention mit CSE-Hemmern wie zum Beispiel Simvastatin oder Prava- statin zu behandeln, muss aufgrund ei- ner sorgfältigen Nutzen-Risiko-Ana- lyse und unter Berücksichtigung der damit verbundenen Kosten beurteilt werden.
Für die Behandlung mit dem Throm- bozytenaggregationshemmer Acetyl- salicylsäure findet man eine NNT in der gleichen Größenordnung wie für Simvastatin (Tabelle 3). Für die Beta- blockerbehandlung zeigt sich ein NNT- Wert, der halb so groß ist, das heißt, eine Betablockerbehandlung ist dop- pelt so wirksam wie die Behandlung mit Simvastatin. Dabei sind allerdings die deutlich kürzeren Studienzeiten zu berücksichtigen, sodass diese Aussa- gen nur für 2 beziehungsweise 1,5 Jah- re nach dem akuten Ereignis gültig sind.
Für Patienten mit einer KHK und begleitender Herzinsuffizienz findet man für den ACE-Hemmer Captopril NNT-Werte, bezogen auf ein Jahr, die ebenfalls in der Größenordnung
derjenigen der Betablockerbehand- lung liegen. Die GISSI-Präventions- studie hat ergeben, dass auch die Behandlung mit Fischölkapseln eine mit der Simvastatin-Behandlung ver- gleichbare Effektivität aufweist. Auf- grund dieser Ergebnisse ist zu disku- tieren, ob bei Patienten, die nicht be- reit sind, regelmäßig in ausreichender Menge Fisch zu essen, Fischölkapseln einzusetzen sind.
Während eine Reihe von epidemio- logischen Studien die Wirksamkeit von Antioxidanzien im Rahmen der Sekun- därprävention der koronaren Herz- krankheit nahe legte, haben Interven- tionsstudien – wie die Heart-Protec- tion-Studie und die GISSI-Präventi- onsstudie – keine positiven Wirkungen von Vitamin C, E oder Betacarotin im Rahmen der Sekundärprävention erge- ben.
Zu erwarten ist, dass durch das Zu- sammenwirken der angeführten medi- kamentösen Maßnahmen ein günsti- gerer Gesamteffekt erreicht werden kann als durch die einzelnen Maßnah- men alleine. Hier handelt es sich je- doch lediglich um eine Hoffnung, ei- nen wissenschaftlichen Beleg durch randomisierte und kontrollierte Inter- ventionsstudien für diese These gibt es nicht. Trotzdem werden aufgrund von klinischen Erfahrungen im Rah- men der Sekundärprävention, falls keine Kontraindikationen vorliegen, in der Regel Thrombozytenaggregations- hemmer, zum Beispiel Acetylsalicyl- säure, Betablocker und CSE-Hemmer in Kombination eingesetzt und auch ACE-Hemmer, wenn eine begleitende Herzinsuffizienz besteht.
Für eine Kombinationstherapie mit Simvastatin, Acetylsalicylsäure und Betablocker im Rahmen der Sekun- därprävention der KHK errechnet sich unter der Voraussetzung, dass die Ef- fekte der einzelnen Medikamente ei- nen additiven Gesamteffekt ergeben, eine NNT, bezogen auf ein Jahr, von etwa 40 (Tabelle 3).
Im Vergleich dazu hat von den Le- bensstilveränderungen die Beendi- gung des Rauchens allein einen Ef- fekt, der der genannten medikamen- tösen Kombinationstherapie in etwa entspricht (Tabelle 4). Eine koronar- protektive Ernährung hat ebenfalls ei-
ne Wirksamkeit, die in dieser Größen- ordnung liegen dürfte. Die Effekte ei- ner regelmäßigen körperlichen Akti- vität und des Abbaus von chronischen Stressbelastungen liegen in dem Be- reich der Wirksamkeit der Behand- lung mit Simvastatin oder etwas darü- ber. Es lässt sich sagen, dass die Effek- tivität der angeführten Lebensstilver- änderungen in der Summe die Effekti- vität auch einer kombinierten medika- mentösen Therapie um das Mehrfache überschreiten dürfte.
Es wäre wünschenswert, wenn sich diese Tatsachen auch unter Ärzten mehr herumsprechen würden, weil de- ren Kenntnis eine Hilfe bei der Moti- vation der betroffenen Patienten sein könnte.
Manuskript eingereicht: 11. 3. 2004, revidierte Fassung angenommen: 17. 12. 2004
Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 1889–1895 [Heft 26]
Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 102⏐⏐Heft 26⏐⏐1. Juli 2005 AA1895
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit2605 abrufbar ist.
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Klaus-Dieter Kolenda Ostseeklinik Schönberg-Holm
An den Salzwiesen 1 24217 Schönberg
E-Mail: medizin@okli-holm.de
ACE: Angiotensin-Converting-Enzym ARR: absolute Risikoreduktion CSE: Cholesterin-Synthese-Enzym EbM: evidenzbasierte Medizin KHK: koronare Herzkrankheit PTCA: perkutane transluminale
Koronarangioplastie
RCT: randomisierte und kontrollierte Interventionsstudie
RRR: relative Risikoreduktion NNT: „number needed to treat“
Glossar
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Klaus-Dieter Kolenda
