Gentest vor Gabe von 5-FU
In dem Artikel wird ausführlich auf die therapieinduzierte Toxizität bei der Verabreichung von 5-Fluorouracil (5- FU) eingegangen, die sich in ihrem Aus- maß bei den verschiedenen Therapie- schemata unterscheidet. Für den Pati- enten vielleicht noch wichtiger ist aber seine genetisch bedingte Prädisposition für toxischen Wirkungen gegenüber 5- FU. Diese ergeben sich hauptsächlich aus der Aktivität des Enzyms Dihydro- pyrimidin-Dehydrogenase (DPD); 5- FU wird zu 80 Prozent durch DPD ver- stoffwechselt. Die toxischen Wirkungen nach Gabe von 5-FU äußern sich als Fieber, Diarrhö, Stomatitis, neurotoxi- sche Symptome, Leukopenie oder Pan- zytopenie bis hin zum Tod. Dies ist seit 1985 bekannt; seit 1999 ist der entspre- chende genetische Defekt identifiziert.
Ein partieller Mangel der DPD wird bei 3 bis 5 Prozent der Bevölkerung beob- achtet. Der kausale Zusammenhang zwischen den Defekten des DPD-Gens und der 5-FU-Toxizität wurde in der Li- teratur eindrücklich belegt (1). Vor je-
dem Einsatz von 5-FU sollte aus Sicher- heitsgründen ein gezielter genetischer Test durchgeführt werden.
Literatur:
1. Van Kuilenburg AB, Vreken P, Abeling NG, Bakker HD, Meinsma R, Van Lenthe H, De Abreu RA et al.: Geno- type and phenotype in patients with dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency. Hum Genet 1999; 104: 1–9.
Dr. med. Robert Maiwald Neuenhöfer Allee 38, 50935 Köln E-Mail: maiwald@maiwald-genetik.de
Pharmakogenetisches Risikoprofil
Die Autoren weisen mit besonderem Nachdruck auf den palliativen Charakter der Behandlung von Patienten mit meta- stasiertem kolorektalen Karzinom hin.
Neben der Berücksichtigung des thera- peutischen Index der jeweils gewählten Therapiekombination ergibt sich bezüg- lich der geschilderten Toxizitäten, wie sie die Autoren darlegen, die Möglichkeit ei- ner pharmakogenetischen Risikobestim- mung: Für die zur Diskussion stehenden Medikamente gibt es bekannte Enzym- polymorphismen, die für zum Teil schwerste Nebenwirkungen verantwort- lich zu machen sind: Für 5-FU die Dihy- dropyrimidin-Dehydrogenase (OMIM 274270) (OMIM, Online Inheritance of Man: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin- post/Omim/)und die Dihydropyrimidi- nase (OMIM 222748) und für das Camptothecin-Derivat Irinotecan (CPT- 11) die UDP-Glucuronyltransferasen (OMIM 191740).
Aus der Arbeitsgruppe von Herrn Prof. Höffken kommt die Empfehlung, ein Routinescreening der bekannten Mutation der DPD (Exon-14-Skipping- Mutation) für die Patienten zu machen, die eine 5-FU-haltige Chemotherapie erhalten sollen (1, 2, 3).
Eine ähnliche Situation der mit ei- nem Enzympolymorphismus assoziier- ten Toxizität gilt auch für Irinotecan (4, 5). Dies hat unter anderem dazu ge- führt, dass in einer Phase-1-Studie von Irinotecan und Raltitrexed (Tomudex) pharmakogenetische Untersuchungen des Polymorphismus der Methylen- tetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR, OMIM 236250) zur Toxizität veranlasst wurden (6). Auch ohne Kenntnis der
pharmakologischen Konstellation eines Patienten bezüglich der geschilderten Enzyme gibt es verheißungsvolle kli- nisch erprobte Ansätze, das Ausmaß und die Heftigkeit der Toxizität zu ver- mindern: Für 5-FU erscheint die Gabe von Glutamin als Toxizitätsantagonist der 5-FU-induzierten Mukositis und Diarrhö eine Möglichkeit zu sein (7, 8) und für Irinotecan die orale Alkalisie- rung und Gabe von Ursodesoxychol- säure (9, 10) beziehungsweise die Gabe von Neomycin (11) die Möglichkeit zu eröffnen, die Diarrhö präventiv zu ver- meiden. Welche Empfehlungen oder Erfahrungen haben die Autoren?
Zu guter Letzt die leidliche Berech- nung der Dosis nach Körperoberfläche oder pharmakokinetisch nach AUC (area under curve): Jüngst hat eine nie- derländische Arbeitsgruppe alternative Dosierungsempfehlungen gegeben, da die nach Körperoberfläche berechne- ten Dosen sicher zu den beobachteten Toxizitäten geführt haben (12, 13). Soll- te, wie es bereits für die Carboplatin- Dosierung Standard ist, ein Umdenken in der Dosierung von Irinotecan erfol- gen?
Literatur beim Verfasser
Dr. med. Antonis Georg Tsamaloukas Schulstraße 16–18
40721 Hilden
E-Mail: tsamaloukas@onkologe.me.uunet.de
Schlusswort
Ein prätherapeutischer Nachweis ei- nes hereditären Dihydropyrimidin-De- hydrogenase- (DPD-)Mangels bezie- hungsweise UDP-Glucuronyltransfera- se-Mangels soll Patienten vor schwe- ren oder gar lebensbedrohlichen Neben- wirkungen einer 5-FU- beziehungweise Irinotecan-haltigen Chemotherapie be- wahren.
Die Häufigkeit eines kompletten oder partiellen DPD-Enzymmangels wird auf 0,1 Prozent beziehungsweise 5 Prozent geschätzt. Wahrscheinlich sind auch andere Faktoren als die DPD-Ak- tivität für eine erhöhte Rate an Neben- wirkungen verantwortlich, da auch bei bis zu 60 Prozent der Patienten mit schwerer 5-FU-Toxizität eine normale Enzymaktivität gefunden wird (1).
M E D I Z I N
A
A1770 Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 99½½½½Heft 25½½½½21. Juni 2002
zu dem Beitrag
Therapie des metastasierten
kolorektalen Karzinoms mit 5-FU/Folinsäure und Irinotecan
von
Priv.-Doz. Dr. med. habil.
Claus-Henning Köhne Priv.-Doz. Dr. med.
Udo Vanhoefer Prof. Dr. med.
Kurt-Dieter Hossfeld Prof. Dr. med. habil.
Klaus Höffken
Prof. Dr. med. Siegfried Seeber in Heft 5/2002
DISKUSSION
M E D I Z I N
Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 99½½½½Heft 25½½½½21. Juni 2002 AA1771
Der molekulare Hintergrund eines DPD-Mangels wurde bei mehreren Pa- tienten mit schwerer 5-FU-Toxizität aufgeklärt. Mindestens 20 funktional bedeutsame Mutationen des DPYD- Gens wurde beschrieben, von denen die DPYD*2A-Mutation zu 50 Prozent bei Homozygoten-Trägern am häufigsten vorkommt (2). Durch eine GàA-Mu- tation wird das Exon 14 nicht gele- sen (Exon-14-Skipping-Mutation), und es resultiert ein um 165 Basenpaare kürzeres funktionsuntüchtiges Protein.
Die Inzidenz dieser Exon-14-Skipping- Mutation wird nach größeren Untersu- chungen auf 1 bis 3 Prozent der weißen Bevölkerung geschätzt (3). Bei Patien- ten mit schwerer 5-FU-Toxizität wurde diese Mutation allerdings nur in circa 20 bis 25 Prozent der Fälle gefunden (4, 5), umgekehrt, bei circa 50 Prozent der Pa- tienten mit dieser Mutation eine schwe- re 5-FU-Toxizität gesehen.
Die skizzierten Daten erklären die Unsicherheit bezüglich des Stellenwer- tes eines Routinescreenings auf eine Exon-14-Skipping-Mutation von Pati- enten, die eine 5-FU-haltige Chemothe- rapie bekommen sollen, denn die Sensi- tivität ist niedrig und die Spezifität nicht bekannt.
Nach den letzten Verlautbarungen der Arbeitsgemeinschaft für Internisti- sche Onkologie (AIO) wird die vorheri- ge generelle Empfehlung zum Screening jetzt nicht mehr aufrecht erhalten. Pati- enten sollten vorzugsweise im Rahmen von Untersuchungen getestet werden.
Bei Patienten mit Nachweis einer durch einen DPD-Mangel hervorgeru- fenen schweren 5-FU-Toxizität und Notwendigkeit der weiteren chemothe- rapeutischen Behandlung scheinen Iri- notecan, Oxaliplatin und Raltitrexed si- chere Optionen zu sein, falls der Einsatz dieser Medikamente bei diesen Patien- ten sinnvoll ist (6).
Irinotecan wird durch eine Carboxyl- esterase in SN-38 als seine Aktivform umgewandelt und schließlich durch die UGT-Glucuronosyltransferase in sein b-Glucuronid konjugiert, welches durch die Galle in den Dünndarm aus- geschieden wird (7). Das UGT1A1-En- zym ist für die Konjugation von Biliru- bin und Medikamente verantwortlich.
Über 30 genetische Varianten der Pro- motorregion und Exons können für ei-
ne veränderte Enzymaktivität verant- wortlich sein (8). Hier sind das Crigler- Najjar- und Gilbert-Syndrom bekannt, Letzteres mit einer geschätzten Häufig- keit von 3 bis 10 Prozent. Zwar wird von einigen Autoren ein prätherapeutisches Screening empfohlen, welche Konse- quenzen daraus abzuleiten sind, ist je- doch nicht klar. Insgesamt ist die Da- tenlage für den Gluconidierungsdefekt und Irinotecan-Toxizität noch unsiche- rer als für die Exon-14-Skipping-Muta- tion und 5-FU-Metabolismus. Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom bezie- hungsweise Gluconidierungsdefekt ha- ben ein erhöhtes Risiko für eine Irino- tecan-Toxizität.
Die Vorschläge zur Vermeidung der Irinotecan-Nebenwirkungen durch Al- kalisierung beziehungsweise Ursodes- oxycholsäure oder Neomycin (9) stüt- zen sich auf kleine Patientenkollektive ohne adäquate Kontrollgruppen. Ähn- liches gilt für Glutamin durch Redukti- on der 5-FU-Toxizität. Der Einsatz die- ser Substanzen kann daher nicht gene- rell empfohlen werden.
Zytostatika werden aufgrund ihrer geringen therapeutischen Breite nach der Körperoberfläche (KOF) dosiert, obwohl es eindeutige Belege für dieses Vorgehen insbesondere bei Erwachse- nen nicht gibt (vielleicht mit Ausnahme
von Docetaxel [10]). Solange allerdings keine gesicherten alternativen Konzep- te bestehen, sollte an der Praxis festge- halten werden, da die Studienprotokol- le ausnahmslos mit diesen Dosierungs- empfehlungen durchgeführt wurden und Nebenwirkungen aber auch Wir- kungen sich hierauf beziehen.
Der wesentliche Beitrag zur Reduk- tion schwerer Nebenwirkungen ist der- zeit die Steuerung der Chemotherapie in erfahrenen Händen unter Beachtung der Dosisreduktionsschemata und sup- portiven Therapiemaßnahmen (11).
Welchen herausragenden Stellenwert die Erfahrung mit dem Umgang der Zy- tostatika hat, zeigt die Analyse für das Oncology Drug Advisory Committee (ODAC). Während die 60-Tages-Mor- talität (generelle Mortalität unabhängig von der Therapie) für das Mayo-Klinik- Regime und im Rahmen der Zulas- sungsstudien für CPT-11 noch bei 6 Pro- zent lag, ist sie nach Zulassung von Iri- notecan auf 1,3 Prozent gesunken.
Literatur beim Verfasser
Prof. Dr. med. Claus-Henning Köhne Arbeitsgruppe Internistische Onkologie Medizinische Klinik und Poliklinik I Universitätsklinik Dresden Fetscherstraße 74 01307 Dresden
Ösophaguserkrankungen können zu Angina-pectoris-artigen Beschwerden führen, wobei in 50 Prozent ein gastro- ösophagealer Reflux, in 10 bis 30 Pro- zent Motilitätsstörungen und in 10 Pro- zent eine säureinduzierte Minderung der Koronardurchblutung ursächlich anzuschuldigen sind. Die Autoren be- richten über 45 Patienten mit einem Nussknackerösophagus, der durch hohe Druckamplituden im unteren Drittel der Speiseröhre gekennzeichnet ist. In 70 Prozent fand sich ein pathologischer ga- stroösophagealer Reflux bei diesen Pati-
enten. Wenn eine koronare Herzkrank- heit ausgeschlossen werden kann, sollte deshalb bei Patienten mit einem Nuss- knackerösophagus und Angina-pecto- ris-Symptomen als erstes eine antisekre- torische Therapie mit Protonenpumpen- blockern durchgeführt werden. w Börjesson M, Pilhall M, Rolny P et al.: Gastroesophageal acid reflux in patients with nutcracker esophagus. Scand J Gastroenterol 2001; 36: 916–920.
Dr. Mats Börjesson, Multidisciplinary Pain Center, De- partment of Medicine, Sahlgrenska University Hospital Östra, 416 85 Gothenburg, Schweden.
Nussknackerösophagus und Säurereflux
Referiert
