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ie Behandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalen Kar- zinom ist vorwiegend palliativ mit dem Ziel, tumorbedingte Beschwerden zu lindern, die Lebensqualität zu ver- bessern und das progressionsfreie In- terval beziehungsweise die Gesamt- überlebenszeit zu verlängern (9). Mit der Einführung neuer Zytostatika in die Behandlung des fortgeschrittenen Dickdarmkarzinoms sind die Thera- pieergebnisse deutlich verbessert wor- den. Zu den neuen Substanzen zäh- len das Diaminocyclohexan- (DACH-) Platinderivat Oxaliplatin, die Topo- isomerase-I-interaktive Substanz Iri- notecan (21), sowie oral applizierbare Fluoropyrimidine (zum Beispiel Cape- citabine oder UFT).Bei Patienten, die auf eine 5-Flu- orouracil- (5-FU-)haltige Chemothe- rapie nicht mehr ansprechen, gilt Iri- notecan als Therapie der Wahl. In zwei randomisierten Studien konnte gezeigt werden, dass dieses Medikament die Überlebenszeit gegenüber einer rein supportiven Behandlung oder auch ei- ner 5-FU-Dauerinfusion signifikant verlängern kann mit gleichzeitiger Ver- besserung beziehungsweise Erhaltung der Lebensqualität (2, 13).
Auch für die Erstlinientherapie lie- gen für Irinotecan und Oxaliplatin po- sitive Daten vor. Nach den Ergebnis-
sen mehrerer randomisierter Studien führen Irinotecan (5, 14) oder Oxali- platin (4, 7, 8) in Kombination mit 5- FU und Folinsäure im Vergleich zu ei- ner alleinigen Behandlung mit 5-FU und Folinsäure zu einer statistisch sig- nifikanten Erhöhung der Remissions- rate und Verlängerung des progressi- onsfreien Intervalls. Die Kombination aus 5-FU, Folinsäure und Irinotecan ermöglichte auch, die mediane Überle- benszeit der Patienten signifikant zu verlängern (5, 14). Irinotecan und Oxaliplatin in Kombination mit 5- FU/Folinsäure (FA) sind für die Erst- linientherapie der Patienten mit me- tastasiertem kolorektalen Karzinom in Europa zugelassen. In den Vereinig- ten Staaten von Amerika gilt die Kom- bination mit Irinotecan aufgrund des Überlebensvorteils, den diese Thera- pie bietet, als Referenztherapie (15) für die Behandlung von Patienten mit metastasierter Erkrankung.
In einem im New England Journal of Medicine kürzlich publizierten Brief wiesen Sargent und Mitarbeiter (17) auf eine hohe, vermutlich therapieas- soziierten Rate an toxisch bedingten Todesfällen nach Irinotecan/5-FU/FA- Behandlung innerhalb von 60 Tagen nach Therapiebeginn hin, die sie im Rahmen einer randomisierten Studie zur Behandlung von Patienten mit me- tastasiertem Kolonkarzinom (N9741) oder zur adjuvanten Behandlung (C89803) von Patienten mit einem
„Hochrisiko“-Kolonkarzinom beob- achteten.
Zwischenzeitlich liegt auch eine de- taillierte Auswertung der Todesfälle vor (12), die in der Tabelle im Vergleich zu anderen und eigenen Erfahrungen zusammengefasst sind. Die 60 Tage- Mortalität ist nicht identisch mit der
Therapie des metastasierten
kolorektalen Karzinoms mit 5-FU/
Folinsäure und Irinotecan
Claus-Henning Köhne
1, Udo Vanhoefer
2, Kurt-Dieter Hossfeld
3, Klaus Höffken
4, Siegfried Seeber
2Zusammenfassung
Die 5-Fluorouracil-basierte Boluskombinati- onstherapie mit Irinotecan bei Patienten mit Dickdarmkarzinomen scheint aufgrund einer kürzlich im New England Journal of Medicine publizierten Beobachtung mit einer erhöhten Toxizitätsrate und therapiebedingten Todes- fällen assoziiert zu sein. Bei der in Europa ge- bräuchlichen Verabreichung von 5-Fluorouracil als Dauerinfusion ist die Rate der therapieasso- ziierten Todesfällen offenbar deutlich gerin- ger. Die Bolusgabe von 5-Fluorouracil erfordert eine besonders sorgfältige Kontrolle der Pati- enten.
Schlüsselwörter: 5-Fluorouracil, Bolusapplika- tion, Dauerinfusion, Toxizität, Mortalität, Irino- tecan
Summary
Combination Chemotherapy of Colorectal Cancer with 5-Fluorouracil and Irinotecan According to a recently published report in the New England Journal of Medicine 5-fluo- rouracil based combination chemotherapy with irinotecan appears to be associated with increased toxicity and therapy-related mortali- ty. The application of 5-fluorouracil as conti- nuous infusion (commonly used in Europe) so far has not been associated with increased mortality. The use of 5-fluorouracil as bolus re- quires a particularly careful follow-up of the patients.
Key words: 5-fluorouracil, bolus application, continuous infusion, toxicity, mortality, irino- tecan
1Medizinische Klinik und Poliklinik I (Direktor: Prof. Dr.
med. Gerhard Ehninger) der Universitätsklinik Carl Gustav Carus, der Technischen Universität, Dresden
2Westdeutsches Tumorzentrum (Direktor: Prof. Dr. med.
Siegfried Seeber) des Universitätsklinikums Essen
3Abteilung Onkologie, Hämatologie der Klinik und Polikli- nik für Innere Medizin, (Direktor: Prof. Dr. med. Kurt-Dieter Hossfeld) des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf
4Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II (Direktor: Prof.
Dr. med. habil. Klaus Höffken) der Friedrich-Schiller-Uni- versität, Jena
therapieinduzierten Todesrate. Ange- sichts der derzeit in Deutschland lau- fenden Studien mit Patienten, die ko- lorektale Karzinome aufweisen, möch- ten die Autoren auf Folgendes hinwei- sen:
Die Beobachtungen von Sargent et al. zur Toxizität von Irinotecan bezie- hen sich auf das von Saltz und Mitar- beitern entwickelte Therapieschema, in dem Irinotecan in einer Dosis von 125 mg/m2und 5-Fluorouracil in einer Dosis von 500 mg/m2als Bolus plus 20 mg/m2Folinsäure wöchentlich viermal alle sechs Wochen verabreicht werden (16). Die therapieassoziierte Morta- lität betrug für Patienten mit oder oh- ne Irinotecanbehandlung in beiden Armen ein Prozent (14).
In den Studien N9741 und C89803 liegt die Rate an toxischen Todesfällen (3,1 Prozent beziehungsweise 2,4 Pro- zent) deutlich höher als erwartet (1 Prozent). Die Todesfälle ereigneten sich üblicherweise aufgrund eines ga- strointestinalen Syndroms mit Diar- rhoe, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, und abdominalen Krämpfen assoziiert mit Dehydratation, Neutropenie, Fie- ber und Elektrolytentgleisungen.
In Europa ist die Gabe von 5-FU als Dauerinfusion aufgrund der belegten höheren Effektivität und wahrschein- lich auch geringeren Toxizität im Ver- gleich zur 5-FU-Bolusapplikation ge- bräuchlich. Hierbei haben sich zwei Schemata durchgesetzt: Im Rahmen des von Ardalan et al. (1) zuerst be- schriebenen und von der Arbeitsge- meinschaft für Internistische Onkolo- gie (AIO) zusammen mit der EORTC weiterentwickelten AIO-Schemas (10, 18) erhalten die Patienten 5-FU als wöchentliche 24-Stunden-Infusionen in einer Dosis von 2 600 mg/m2 plus Folinsäure in einer Dosis von 500 mg/m2über einen Zeitraum von sechs Wochen, mit Wiederholung nach einer zweiwöchigen Pause. Bei dem zwei- wöchentlichen LV5FU2-Schema (De- Gramont)(3) wird 5-FU am ersten und zweiten Tag zunächst als Bolus in ei- ner Dosis von 400 mg/m2und danach 600 mg/m2als 22-Stunden-Infusion zu- sätzlich zu 200 mg/m2Folinsäure gege- ben.
Im LV5FU2-Schema wird Irinote- can am ersten Tag in einer Dosis von
180 mg/m² verabreicht (6). Bei dem AIO-Schema beträgt die Irinotecan- dosis wöchentlich 80 mg/m², und die 5-FU-Dosis wurde zunächst auf 2 300 mg/m² als 24-Stunden-Infusion redu- ziert (20).
Im Rahmen einer europäischen ran- domisierten Phase-3-Studie (5) bei Pa- tienten mit metastasiertem kolorek- talen Karzinom wurde die Anwendung dieser beiden Dauerinfusionsprogram- me mit Irinotecan geprüft (circa zwei Drittel LV5FU2, circa ein Drittel AIO- Schema). Es wurde ein therapieassozi- ierter Todesfall beobachtet.
Im Rahmen der EORTC-Studie 40986 (19) wurden insgesamt 430 Pati- enten entweder mit dem AIO-Schema oder mit AIO plus Irinotecan behan- delt. Nachdem die ersten 96 Patienten das AIO-Schema und 95 Patienten das Irinotecan/AIO-Schema erhalten hat- ten, wurden drei toxische Todesfälle
im Irinotecan-Arm beobachtet, aber nur ein therapieassoziierter Todesfall im AIO-Arm. Die Studienleitung der EORTC-Studie und ein unabhängiges Datenmonitoringkomitee (IDMC) be- schlossen daraufhin, die 5-FU-Dosis in dem Kombinationsarm mit Irinotecan von 2 300 mg/m2auf 2 000 mg/m2zu re- duzieren. Nachdem diese Dosisreduk- tion vorgenommen worden war sind 116 Patienten im AIO-Arm bezie- hungsweise 115 Patienten im Kombi- nationsarm mit Irinotecan für die vor- läufige Bewertung der Toxizität geeig- net. Es wurde kein weiterer toxischer Todesfall für die Kombination beob- achtet, allerdings verstarben zwei Pati- enten im AIO-Arm an den Nebenwir- kungen der Therapie.
Die Kombination Irinotecan 80 mg/m² mit 5-FU 2 000 mg/m² plus Fo- linsäure 500 mg/m² wird daher vorbe- haltlich einer endgültigen Auswertung M E D I Z I N
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´ TabelleC´
60-Tages-Mortalität und -Rate therapieassoziierter toxischer Todesfälle aus verschiedenen Studien
Studie/Schema 60-Tages- Patienten Rate (%) Toxische Literatur
(Stadium) Mortalität (n) 60-Tages- Todesrate
Mortalität (%)
N 9741 (metastasiert) (12)
– Irinotecan (FUBolus/FA) 14 289 4,8 3,1
– Oxaliplatin/FU48h/FA 5 277 1,8 0,7
– Oxaliplatin/Irinotecan 5 275 1,8 1,1
C 89 803 (adjuvant) (12)
– Irinotecan/FUBolus/FA 14 635 2,2 2,4
–FUBolus/FA 5 628 6,8 0,8
Saltz (metastasiert) (14)
– Irinotecan/FUBolus/FA n. a. 231 6,7 1
– FUBolus/FA n. a. 226 7,3 1
Douillard (metastasiert) (5)
Irinotecan/FUinf/FA n. a. 231 n. a. 0
FUinf/FA n. a. 226 n. a. 0
EORTC 40986 (19)
(metastasiert)
– AIO n. a. 96 n. a. 1
– AIO/Irinotecan n. a. 95 n. a. 3
(FU2,3g/m2) nach Dosisreduktion
– AIO n. a. 116 n. a. 1,7
– AIO/Irinotecan n. a. 115 n. a. 0
(FU2,0g/m2) n. a., nicht angegeben
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als sicher angesehen. Ähnlich günstige Erfahrungen mit 5-FU als Dauerinfu- sion in Kombination mit Folinsäure und CPT-11 wurden auch von anderen Autoren berichtet. (11).
Diese Daten legen nahe, dass be- sonders die Bolus 5-FU-basierte Kom- binationstherapie mit Irinotecan mit einer erhöhten Toxizitätsrate und the- rapiebedingten Todesfällen assoziiert sein könnte. Die Autoren möchten deshalb allen denjenigen Kollegen zu erhöhter Aufmerksamkeit raten, die das Saltz-Regime oder ein anderes Bolus 5-FU/Folinsäure-haltiges Regi- me in Kombination mit Irinotecan ein- setzten. Bei schwerer Diarrhoe (das heißt Zunahme der Stuhlfrequenz um mehr als fünf mal pro Tag) sollte die sofortige stationäre Einweisung des Patienten erfolgen, um rasch Elektro- lyte und Flüssigkeit zu substituieren beziehungsweise eine Sepsis zu behan- deln.
In einer aktuell verfassten Stellung- nahme des Food and Drug Admini- stration’s Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) wurde der Ge- brauch des Saltz-Regimes weiterhin empfohlen (http://www.fda.gov/ohrms/
dockets/ac/01/briefing/3815b01.htm).
Manuskript eingereicht: 20. 9. 2001, revidierte Fassung angenommen: 27. 11. 2001
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 292–294 [Heft 5]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. habil. Claus-Henning Köhne Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinik Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden Fetscherstraße 74
01307 Dresden
E-Mail: koehne@mk1.med.tu-dresden.de
Benzodiazepine sind unbestritten die Medikation der Wahl zur Behandlung eines Status epilepticus. Da jedoch der Großteil der betreffenden Patienten diese Krampfanfälle meist außerhalb der Klinik erleidet, stellte sich die Fra- ge, ob die Gabe von Benzodiazepinen durch nichtärztliches Notfallpersonal sicher und wirksam ist.
Im Rahmen einer vergleichenden, doppelblinden und placebokontrollier- ten Studie wurde daraufhin 205 Patien- ten mit prolongierten oder repetitiven generalisierten Krampfanfällen von Sa- nitätern entweder 5 mg Diazepam, 2 mg Lorazepam oder Placebo (jeweils bei Bedarf auch zweimalig) intravenös ver- abreicht. Die Medikation mit Loraze- pam hatte beim Eintreffen in der Klinik in 59,1 Prozent der Fälle zu einer Been- digung des Status und Wiedererlangen des Bewusstseins geführt, eine Diaze- pam-Injektion in 42,6 Prozent und die Gabe von Placebo in 21,1 Prozent der
Fälle. Komplikationen im Bereich der Atemwege oder des Kreislaufs konnten bei 10,6 Prozent der mit Lorazepam und 10,3 Prozent der mit Diazepam be- handelten Patienten beobachtet wer- den (gegenüber 22,5 Prozent der Pati- enten aus der Placebogruppe).
Die statistische Auswertung der Daten ergab nur einen leichten, aber nicht signifikanten Vorteil der Loraze- pam-Medikation gegenüber Diazepam, so die Autoren, und erlaubt damit keine eindeutige Therapieempfehlung. Die Behandlung eines Status epilepticus auch durch nichtärztliches Notfallper- sonal scheint jedoch ausreichend sicher
und wirksam zu sein. goa
Alldredge BK et al.: A comparison of Lorazepam, Diaze- pam, and Placebo for the treatment of out-of-hospital status epilepticus. N Eng J Med 2001; 345: 631–637.
Brian K. Alldredge, Department of Clinical Pharmacy, San Francisco General Hospital and the University of Ca- lifornia, USA.
Versorgung des Patienten im Status epilepticus durch Sanitäter
Referiert
Die Überlebenschance eines Herzinfarkt- patienten ist höher, wenn sein Arzt regel- mäßig eine größere Anzahl von Infarktpa- tienten behandelt. Dies hat eine kanadi- sche Forschergruppe aus Daten der Ge- sundheitsverwaltung der Provinz Ontario ermittelt. Über sechs Jahre konnten die Krankengeschichten von knapp 100 000 Herzinfarktpatienten und die Daten der sie behandelnden Ärzte ermittelt und in- terpretiert werden. Bei Ärzten, die bis zu fünf solcher Patienten pro Jahr zu versor- gen hatten, starben innerhalb von 30 Ta- gen 15,3 Prozent, bei denen, die 24 oder mehr Infarkte pro Jahr sahen, 11,8 Pro- zent. Die Ein-Jahres-Mortalität betrug 24,2 beziehungsweise 19,6 Prozent. Bei den anderen Gruppen (6 bis 13 und 7 bis 24 Patienten pro Jahr) lagen die Ergebnisse in der Mitte. Die Gesamtzahl der in den vier Gruppen behandelten Patienten war fast gleich groß. Bei der Gruppe mit bis fünf Infarktpatienten pro Jahr waren drei Viertel der Ärzte Allgemeinmediziner.
Die Gruppe, die mehr als 24 Patienten be- handelte, bestand jedoch zu drei Vierteln aus Kardiologen – hier gab es keinen All- gemeinarzt. Den Patienten von der Grup-
pe von
Ärzten, die die wenigsten Infarktpatienten behandelt hatten, wurden auch weniger Aspirin, Betablocker und Statine ver- schrieben; bei ACE-Hemmern gab es kei- nen Unterschied. Man sollte nach Ansicht der Autoren versuchen, Infarktpatienten in größere Behandlungseinrichtungen zu verlegen, soweit das in ländlichen Gebie- ten überhaupt möglich ist, und in solchen größeren Einrichtungen die Behandlung von Infarkten auf weniger Ärzte zu kon-
zentrieren. bt
Tu JV, Austin PC, Chan BTB: Relationship between annual vo- lume of patients treated by admitting physician and mortality after acute myocard infarction. JAMA 2001; 285: 3116–3122.
Dr. Jack V. Tu, Institute for Clinical Evaluation Sciences, G-106, Bayview Avenue, Toronto, Ontario, Kanada M4N 3M5.
Herzinfarkt: Erfahrene Ärzte sind erfolgreicher
Referiert
