Archiv "Konservierungsmethoden von Organen für die Transplantation: Organqualität lässt sich verbessern" (06.02.2015)

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Deutsches Ärzteblatt

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6. Februar 2015 A 235

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ie Organtransplantation ist eine sichere und oft lebens- rettende medizinische Therapieopti- on bei Organversagen. Fortschritte in Operationstechnik, immunologi- schem Grundverständnis, bei der Abstoßungsprophylaxe und -thera- pie und – nicht zuletzt – auch der Organkonservierung haben den Weg für die Langzeiterfolge in der Transplantationsmedizin geebnet.

Der Mangel an Spenderorganen aber ist und bleibt ein zentrales Pro- blem. Außerdem führen eine verbesserte Gesundheitsversorgung und die längere Lebenserwartung zu einer deutlichen durchschnittlichen Erhöhung des Alters von Organ- spendern.

Große Datenbanken wie das Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR) in den USA belegen diese Veränderungen ein- drücklich: Während der letzten 20 Jahre stieg der Anteil der Organ- spender > 50 Jahre über 200 Pro- zent, im Gegensatz hierzu fiel der Anteil der Organspender < 50 Jahre um 76 Prozent. Konsequenterweise werden zunehmend marginale Or-

gane verpflanzt, früher als „Expan- ded Criteria Donor“ Organe (ECD) bezeichnet. Diese Definition beruht in erster Linie auf dem erhöhten Al- ter des Spenders, aber auch auf weiteren Aspekten, die die Funktion im Empfänger beeinflussen können.

Organe älterer Spender sind vulnerabler und immunogener Organe von älteren Spendern wei- sen signifikante Besonderheiten hin- sichtlich Vulnerabilität und Immu - nogenität auf, die den Erfolg einer Transplantation gefährden können.

Dazu gehören altersbedingt einge- schränkte Reparaturvorgänge, und – damit einhergehend – eine erhöhte Anfälligkeit für sogenannte Ischä- mie-Reperfusionsschäden, die im In- tervall zwischen dem Ende der Durchblutung durch den Spender und dem Wiedereröffnen der Blutge- fäße nach Implantation auftreten.

Möglicherweise ist auch eine erhöhte Immunogenität älterer Spenderorga- ne durch zahlreiche molekulare Ver- änderungen wie eine vermehrte Anti- genpräsentation oder eine höhere lokale Apoptoserate damit verbunden

(1). Unseren eigenen Untersuchun- gen zufolge ist die Rate der akuten Abstoßungen in älteren und geschä- digten Transplantaten erhöht (2).

Es gibt viele Anstrengungen in den letzten Jahren, um die Organ- qualität zu verbessern. Zu den prin- zipiellen Möglichkeiten gehören Organperfusion und -konservierung durch dynamische Flussprin- zipien, meist als pulsatile Perfu - sion. Sie kann zu einer erhebli- chen Verbesserung der Organquali- tät beitragen.

Die ersten klinischen Anwendun- gen der Maschinenperfusion zur Or- gankonservierung gab es schon vor mehr als 60 Jahren (3). Trotzdem blieb der Methode aufgrund des da- mals beträchtlichen Ausmaßes der benötigten Geräte und des damit ver- bundenen logistischen Aufwands eine breite klinische Anwendung ver- wehrt. Gleichzeitig kam es zu einer Verbesserung der Perfusionslösun- gen mit dem Ergebnis einer effekti- veren statischen Konservierung und einer Weiterentwicklung der Immun- suppressiva, so dass der isolierte Ef- fekt der kontinuierlichen Organper- Diese explantierte

Niere ist in gutem Zustand. Standard-

versorgung für die Ischämiezeit ist ei-

ne statische Kon- servierung in eisge- kühlter Lösung.

Foto: Arno Massee/SPL/Agentur Focus

KONSERVIERUNGSMETHODEN VON ORGANEN FÜR DIE TRANSPLANTATION

Organqualität lässt sich verbessern

Die Phase zwischen Ex- und Implantation eines Organs lässt sich zur Vorbeugung von Schäden nutzen. Neue Verfahren sollen mehr Organe transplantabel machen.

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6. Februar 2015 fusion möglicherweise nicht feststell-

bar war. Schließlich gab es weitaus mehr Organe von jüngeren Spendern.

Als mögliches Instrument zur schrittweisen Bewältigung des per- sistierenden Mangels an Spenderor- ganen und der zunehmenden Alte- rung des Spenderpools hat die Ma- schinenperfusion während der letzten Jahre jedoch wieder an Aufmerk- samkeit gewonnen (eTabelle). Den aktuell aussagekräftigsten Bericht über Effekt und Nutzen der Ma - schinenperfusion liefert eine prospektiv randomisierte Multicenterstudie.

Mehr als 350 Spendern wurden bei- de Nieren entnommen und jeweils eine Niere der statischen Kühlung mittels Konservierungslösung zugeteilt, die andere einer hypothermen pulsatilen Maschinenperfusion (4).

Ergebnisse nach einem Jahr zeig- ten in Nieren, die nach Maschinen- perfusion transplantiert wurden, eine signifikant verbesserte Sofortfunkti- on und damit eine geringere Rate verzögerter Funktionsaufnahmen bei gleichzeitig signifikant verbesser- tem Ein-Jahres-Transplantatüberle- ben (94 versus 90 Prozent). Auch nach drei Jahren bestätigte sich das signifikant verbesserte Transplantat-

überleben nach Maschinenperfusi- on. Ebenso zeigte sich in einer Sub- gruppenanalyse der marginalen Or- gane eine noch deutlichere Ver - besserung des Transplantatüberle- bens nach drei Jahren im Vergleich zur Kontrollgruppe nach statischer Konservierung (86 Prozent versus 76 Prozent; [5]).

Verbesserte Ergebnisse im ET-Seniorprogramm

Im Bereich von Eurotransplant (ET) werden zurzeit Organe von Spendern ≥ 65 Jahre bevorzugt an Empfänger ≥ 65 Jahre vermittelt, mit dem Ziel, hierdurch eine besse- re Nutzung von älteren Organen bei einer kurzen Ischämiezeit zu errei- chen. Eine Studie im Rahmen dieses Seniorprogramms ergab eine deutlich verbesserte sofortige Funk- tion von Nieren älterer Spender, wenn eine Maschinenperfusion durchgeführt wurde, im Vergleich zur üblichen statischen Konservie- rung auf Eis (6). In der Subgruppe der Organe, die ihre Funktion erst verzögert aufnahmen, war der Vor- teil besonders ausgeprägt: Ein Jahr nach Transplantation funktionierten noch 84 Prozent der maschinenper-

fundierten Nieren, aber nur 48 Pro- zent nach statischer Konservierung.

Die Maschinenperfusion führt also vor allem bei Organen, die unter die ECD-Kriterien fallen, zu einem günstigeren Transplantatüberleben.

Ein zentraler protektiver Me - chanismus der Maschinenperfusion scheint der Schutz des Endotheliums zu sein. Aktuelle eigene gefäßbiolo- gische Untersuchungen haben die Zusammenhänge zwischen pulsatiler Perfusion, vaskulärem Phänotyp und Genexpressionsmuster des En- dothels zeigen können. Eine Schlüs- selrolle für die Erhaltung der vasku- lären Homöostase hat dabei offenbar der endotheliale Transkriptionsfak- tor Kruppel-like Factor 2 (KLF2).

Seine Funktion – und das ist eine mögliche Erklärung – ist direkt vom pulsatilen Gefäßfluss und der resul- tierenden physiologischen Scher- spannung des Endothels abhängig.

Während bei pulsatilem Gefäßfluss und entsprechender Scherspannung eine ausgeprägte endotheliale Ex- pression von KLF2 zu verzeichnen ist, hat die Unterbrechung des pulsatilen Flusses einen unmittelbaren und raschen Abfall der KLF2-Ex- pression im Endothel zur Folge (10).

Quelle: Stefan G. Tullius, Boston

GRAFIK

Die dynamischen Zusammenhänge von Organkonservierung, Endotheleigenschaften und Transplantationsergebnis

Statische Konservierung Pulsatile

Maschinenperfusion Konservierungs-

methode

Endotheliale Eigenschaften

Transplantation Sistierender Fluss, keine Scherkräfte

KLF2-Expression ↓ Inflammatorisches Grundniveau ↑

Freie Sauerstoffradikale ↑ Leukozyten-Rekrutierung ↑

Vasoprotektiver Phänotyp Physiologische Fluss- und

Druckverhältnisse KLF2-Expression ↑ Flussorientierte Zellausrichtung ↑ Proinflammatorische Eigenschaften ↓

Anti-Thrombogenität ↑

Vulnerabilität/Immunogenität Verzögerte Organ-

funktion

Reduziertes Organüberleben Ischämie/Re - perfusionsschaden Endotheliale

Dysfunktion

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6. Februar 2015 A 237 Dies wiederum führt zu einer er -

höhten pro-inflammatorischen und thrombogenen Aktivität des Endo- thels – Vorgänge, die auf molekula- rer Ebene mit dem Fehlen des pro- tektiven Einflusses von KLF2 im Zusammenhang stehen.

Interessanterweise haben in-vitro Untersuchungen mit humanen Tubu- lus-Epithelzellen ebenfalls einen pro- tektiven Einfluss pulsatiler Perfusion belegen können (11). Diese Ergeb- nisse bieten eine mögliche Erklärung für die günstigen Auswirkungen einer pulsatilen oder Maschinenperfu- sion im klinischen Kontext. Fehlende physiologische Flussverhältnisse und damit verbundene höhere Risiken für lokale Schädigungen und Entzün- dungsvorgänge bei der statischen Konservierung können hierbei mög- licherweise eine höhere Immunoge- nität des Organs und eine Einbuße der Qualität erklären. Klinisch zeigen sich diese Zusammenhänge in gerin- geren Raten sofortiger Organfunkti- on, wobei höhere Abstoßungsraten wahrscheinlich werden (Grafik).

Die hypotherme Maschinenper- fusion stellt somit eine sichere und – gemäß aktueller Datenlage – überlegene Alternative zur statischen Organkonservierung dar, und zwar nicht nur für marginale Orga- ne. Darüber hinaus zeichnen sich neue Perspektiven zur Optimierung der Organkonservierung ab.

Auf dem Wege zur konsequenten Umsetzung physiologischer Organ- konservierungen stellen pulsatile Flussverhältnisse unter normothermen Bedingungen einen weiteren möglichen Fortschritt dar. Erste Stu- dien über die Anwendung der normothermen Maschinenperfusion zur Konservierung von marginalen Nie- ren zeigen vielversprechende Er- gebnisse mit deutlichen Vorteilen bei der Sofortfunktion der Organe (12). Die Ergebnisse einer erst kürz- lich veröffentlichten Studie zur normothermen Maschinenperfusion von Spenderherzen sind gleichfalls ermutigend und belegen erstmals, dass mit dieser Konservierungsme- thode mehr marginale Herzen transplantabel wurden (9). Gleichzeitig zeigen diese Untersuchungen, dass auch im extrarenalen Bereich inno- vative Konservierungsverfahren zu

einer verbesserten Nutzung von marginalen Organen führen können.

Organe, die bei statischen Verfahren nicht zur Transplantation geeignet sind, lassen sich möglicherweise nach Konservierung mit dynamischen Verfahren transplantieren. Im klinischen Kontext der Lungen- transplantation konnte durch den Einsatz normothermer ex-vivo-Per- fusion sogar eine Re-Konditionie- rung von marginalen Spenderorga- nen erreicht werden (8). So war es möglich, deutlich geschädigte Orga- ne durch Anstoßen von Reparatur- vorgängen über Ex-vivo-Perfusio- nen erfolgreich zu verpflanzen.

Ischämieschäden lassen sich kompensieren

Jüngste, bisher nur in Pressekonfe- renzen mitgeteilte Ergebnisse ge- ben zu weiteren Hoffnungen An- lass: Aus Sydney wurde kürzlich über die ersten erfolgreichen Herz- transplantationen nach einer länge- ren warmen Ischämiezeit – eine Si- tuation, die bei Organspende nach Herzstillstand auftritt – berichtet, wenn nach Entnahme der Herzen eine normotherme Maschinenper- fusion durchgeführt wurde. Die wissenschaftliche Aufarbeitung dieser Fälle bleibt abzuwarten, aber schon heute zeichnet sich ab, dass das Potenzial dieses Verfahrens für

die Erweiterung des Spenderpools relevant ist.

Und es sind weitere Entwicklun- gen zu erwarten. Die Anwendung einer neuartigen hypothermen sauer- stoffreichen Perfusionslösung hat im Tiermodell sowohl zu einer Reduk - tion des Ischämie-Reperfusionsscha- dens, als auch zu einer verringerten Immunogenität transplantierter Le- bern über eine direkte Beeinflussung ortsständiger Immunzellen geführt, verbunden mit besserer Organquali- tät und weniger Abstoßungsreaktio- nen. Die Effekte der Temperatur bei der Organkonservierung sind wis- senschaftlich und klinisch interes- sant, aber aktuell noch nicht zufrie- denstellend beschrieben.

Schon jetzt zeichnet sich ab, dass die Organkonservierung ein zentraler Baustein ist bei den Bemühungen, dem Mangel an Organspendern und den demografisch bedingten Verän- derungen des Spenderpools entge- genzuwirken, indem Organe transplantabel werden, die früher nicht verwendet werden konnten. Die hypotherme Maschinenperfusion ist das derzeit am besten untersuchte Ver- fahren zur Verbesserung der Organ- qualität. Auf experimenteller Ebene gibt es interessante Untersuchungser- gebnisse, die auf einen Schutz des Blutgefäßendothels der Spenderorga- ne durch pulsatile Perfusion mit Kon- servierungslösung hinweisen.

Die Organqualität wird sich in Zukunft also vermutlich mit inno- vativen Konservierungsmethoden weiter verbessern lassen. Die Tem- peraturoptimierung gehört zu den Konzepten dafür, aber auch Unter- suchungen zur Prognose der Or- ganfunktionen während der Phase der Ex-vivo-Perfusion.

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Dr. med. Markus Quante Prof. Dr. med. Stefan G. Tullius Division of Transplant Surgery, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston;

Transplant Surgery Research Laboratory Korrespondenzadresse: stullius@partners.org

Markus Quante arbeitet auch an der Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie der Universität Leipzig

@

Literatur im Internet:

www.aerzteblatt.de/lit0615 eTabelle im Internet:

www.aerzteblatt.de/15235 oder über QR-Code Auch an deutschen Zentren gibt es laufende oder geplan-

te Studien zu dynamischen Perfusionsmethoden für Her- zen, Lungen, Lebern und Nieren. Ob sie in die Routine übernommen werden, muss eine Bewertung der Kosten- Nutzen-Relation zeigen. Deutschland gehört zusammen mit sieben weiteren Nationen zum Eurotransplant-Ver- bund. Organe können also Empfängern eines anderen Mitgliedslands zugeteilt werden. Nieren werden meist von Chirurgen der Spenderländer explantiert. Das ist ein kriti- scher Aspekt für Kosten und Logistik, sofern die Perfusion direkt nach Explantation beginnen würde. Für die Entnah- me thorakaler Organe dagegen reisen Chirurgen der deutschen Empfängerzentren an. Portable Maschinenperfusi- onssysteme könnten hier im Vergleich zu stationären einen Vorteil haben. „Dynamische Perfusionsverfahren sind eine Chance, wenn die offenen Fragen gelöst sind“, sagt Dr. med. Axel Rahmel, Deutsche Stiftung Organtransplan- tation. In den USA ist es Standard, Nieren von Spendern mit erweiterten Kriterien dynamisch zu perfundieren. nsi

DEUTSCHE AKTIVITÄTEN

M E D I Z I N R E P O R T

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KONSERVIERUNGSMETHODEN VON ORGANEN ZUR TRANSPLANTATION

Organqualität lässt sich verbessern

Die Phase zwischen Ex- und Implantation eines Organs lässt sich zur Vorbeugung von Schäden nutzen. Neue Verfahren sollen mehr Organe transplantabel machen.

LITERATUR

1. Oberhuber R, Ge X, Tullius SG: Donor age-specific injury and immune respon- ses. Am J Transplant 2012; 12: 38–42.

2. Slegtenhorst BR, Dor FJ, Elkhal A, et al.:

Mechanisms and consequences of injury and repair in older organ transplants.

Transplantation 2014; 97: 1091–9.

3. Belzer FO, Ashby BS, Gulyassy PF, Powell M: Successful seventeen-hour preservation and transplantation of human-cada- ver kidney. N Engl J Med 1968; 278:

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Machine perfusion or cold storage in de- ceased-donor kidney transplantation.

N Engl J Med 2009; 360: 7–19.

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N Engl J Med 2012; 366: 770–1.

6. Gallinat A, Moers C, Treckmann J, et al.:

Machine perfusion versus cold storage for the preservation of kidneys from donors

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364: 1431–40.

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10. Gracia-Sancho J, Villarreal G, Jr., Zhang Y, et al.: Flow cessation triggers endothelial dysfunction during organ cold storage conditions: strategies for pharmacologic intervention. Transplantation 2010; 90:

142–9.

11. Timsit MO, Adams WJ, Laguna-Fernandez A, et al.: Flow is critical for maintaining a protective phenotype in renal proximal tubular cells. Am J Transplant 2013; 13:

1617–8.

12. Nicholson ML, Hosgood SA: Renal transplantation after ex vivo normothermic perfusion: the first clinical study. Am J Trans- plant 2013; 13: 1246–52.

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eTABELLE

Ausgewählte Studien über den Einsatz von maschineller Perfusion in verschiedenen Organsystemen (MP Maschinenperfusion; SK Statische Konservierung)

Autor Moers (4)

Guarrera (7)

Cypel (8)

Garcia Saez (9)

Jahr 2009

2010

2013

2014

Organ Niere

Leber

Lunge

Herz

Patienten 672

40

23

26

Studiendesign

● prospektiv

● multizentrisch

● randomisiert

● prospektiv

● monozentrisch

● nicht randomisiert

● prospektiv

● monozentrisch

● prospektiv

● monozentrisch

Ergebnisse

● sofortige Funktionsaufnahme ↑ (79,2% MP vs. 73,5% SK)

● 1-Jahres-Transplantat-Überle- ben ↑ (94% MP vs. 90% SK)

● 3-Jahres-Transplantat-Überle- ben ↑ (91% MP vs. 87% SK)

● sofortige Funktionsaufnahme ↑ (95% MP vs. 75% SK)

● Hospitalisierungsdauer ↓ (10,9 Tage MP vs. 15,3 Tage SK)

● Transaminasen ↓

● sofortige Funktionsaufnahme ↑ (85% MP vs. 70% SK)

● physiologische Funktionspara- meter ↑

● erhaltene bi-ventrikuläre Organ- funktion in 92% bei Utilisation von marginalen Organen

● 96% Patientenüberleben nach durchschnittlichem Follow-up von 8,5 Monaten