DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT
ZUR FORTBILDUNG
Transplantation (4)
Fortschritte der
Knochenmark-Transplantation in der Bundesrepublik Deutschland
Gerhard Ehninger, Ulrich Schuler
und Ulrich W. Schaefer
H
ochdosierte Behand-lungen mit Ganzkör- perbestrahlung und Chemotherapie und nachfolgende Kno- chenmarkübertragung von einem ge- webeverträglichen Familienspender (allogene Knochenmarktransplanta- tion [KMT]) werden heute regelmä- ßig bei angeborenen schweren Im- mundefekten, akuten Leukämien, chronischer myeloischer Leukämie und schwerer aplastischer Anämie durchgeführt.
Eigenmarktransplantationen (autologe KMT) mit tiefgefrorenen Zellen befinden sich zwar noch im Erprobungsstadium, doch sind die Ergebnisse bei akuten myeloischen Leukämien und malignen Lympho- men vielversprechend (1).
Während die allogene Knochen- marktransplantation früher als The- rapie der letzten Wahl für fortge- schrittene Krankheitsstadien galt, ging man vor einigen Jahren dazu über, die Transplantation schon frühzeitig nach Diagnosestellung bei der Planung kurativer Therapiekon- zepte zu berücksichtigen. Die Ein- führung des Therapieprinzips der frühzeitigen Transplantation in gut kontrollierten Krankheitsstadien so- wie Fortschritte bei Prophylaxe und Therapie von immunologischen und infektiologischen Komplikationen haben in den vergangenen zehn Jah- ren eine sehr deutliche Verbesse- rung der klinischen Ergebnisse ge- bracht und dieser besonders eingrei- fenden und auch risikoreichen Be- handlungsmethode zum Durchbruch verholfen.
Die Transplantation von Knochen- mark verwandter Spender bietet für die verschiedenen Formen der akuten Leukämie und für die chro- nische myeloische Leukämie eine Heilungschance von 50 Prozent.
Im Fall der schweren aplastischen Anämie werden bei frühzeitiger Transplantation 65 bis 80 Prozent der Patienten geheilt. Wichtige Voraussetzung für das Gelingen sind das Vorhandensein eines ge- webeverträglichen Spenders und die Durchführung der Transplan- tation in einem frühen, gut kontrol- lierten Krankheitsstadium.
Inzwischen werden weltweit jährlich mehr als 4000 Knochen- marktransplantationen durchge- führt, die Gesamtzahl aller Kno- chenmarktransplantationen liegt in- zwischen über 30 000. Knochenmark ist somit eines der Organe, das am häufigsten transplantiert wird (2).
Für die allogene Knochenmark- transplantation wird der Spender in der Regel im Familienkreis des Pa- tienten gesucht. Die Chance, einen völlig gewebeverträglichen verwand- ten Spender im Geschwisterkreis zu finden, liegt bei etwa 30 Prozent;
Für die Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Knochenmarktransplantation (Vorsitzender:
Prof. Dr. med. Uhich W. Schaefer, Sekretär:
Privatdozent Dr. med. Gerhard Ehninger)
durch eine Erweiterung der Suche im Familienkreis können nochmals für zehn Prozent der Patienten weit- gehend gewebeverträgliche Spender ausgewählt werden. Im Idealfall hat der Spender mit dem Patienten sämtliche HLA-Antigene, die an pe- ripheren Blutzellen bestimmt wer- den können, gemeinsam.
Für Patienten ohne einen geeig- neten Spender in der Familie und bei Erkrankungen, die durch eine autologe Knochenmarktransplantati- on nicht oder nur mit unzureichen- den Ergebnissen behandelt werden können, werden seit wenigen Jahren auch zunehmend Transplantationen mit unverwandten Spendern durch- geführt (3). Zwar gibt es noch zu we- nige Langzeitbeobachtungen, doch sind die vorläufigen Ergebnisse, ins- besondere bei der chronischen my- eloischen Leukämie, ermutigend. Da die Entnahme des Knochenmarks für den Spender keinen Funktions- verlust bedeutet, ist im Gegensatz zu anderen Organtransplantationen die Spenderverfügbarkeit allein durch die immunbiologischen Probleme der Gewebeverträglichkeit einge- schränkt. Das Spenderrisiko be- schränkt sich auf das Risiko der für die Aspiration des Knochenmarks aus dem Beckenkamm notwendigen Narkose. Das Knochenmark wird dem Empfänger durch intravenöse Infusion zugeführt.
Bis zum 1. Januar 1989 wurden von der Deutschen Arbeitsgemein- schaft für Knochenmarktransplanta- tion die Ergebnisse von 1350 Kno- chenmarktransplantationen erfaßt, die in neun Zentren (Berlin, Essen, A-1486 (58) Dt. Ärztebl. 88, Heft 17, 25. April 1991
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Heidelberg (N=120)
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Tübingen (N=197)
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Abbildung 1: Transplantationszentren und Zahl der gemeldeten
Transplantationen bis 1. Januar 1989 Abbildung 2: Transplantationsfrequenz in der Bundesrepublik Deutschland (ALL: akute lymphatische Leukämie; AML: akute mye- loische Leukämie; CML: chronische myeloische Leukämie; SAA:
schwere aplastische Anämie)
Abbildung 3: Ergebnisse der allogenen Knochenmarktransplantati Abbildung 4: Ergebnisse der allogenen Knochenmarktransplantati on bei akuter lymphatischer Leukämie im Kindesalter (VR: Vollre on bei akuter lymphatischer Leukämie im Erwachsenenalter (VR mission) Vollremission)
Freiburg, Hannover, Heidelberg, Kiel, München, Tübingen und Ulm) durchgeführt worden waren (Abbil- dung 1). Im Rahmen der Zusammen- arbeit in der Deutschen Arbeitsge- meinschaft wurde beschlossen, die Ergebnisse zusammenzufassen und als Arbeitsbericht der Arzteschaft vorzulegen. Auf eine Darstellung von zentrumsspezifischen Vorge- hensweisen wurde verzichtet (siehe auch 4).
Seit 1975 werden Transplanta- tionen regelmäßig, zunächst in einer Frequenz von etwa zwanzig pro Jahr, durchgeführt. Seit Beginn der 80er Jahre zeigt sich ein linearer Anstieg auf etwas mehr als 300 im Jahr 1988 (Abbildung 2). In den ersten Jahren standen die Transplantationen bei akuten Leukämien im Vordergrund,
1982 wurde der erste Patient mit chronischer myeloischer Leukämie transplantiert. Bei der Mehrzahl der Patienten stammt das Knochenmark von einem gewebeverträglichen Ge- schwister (allogene KMT vom Fami- lienspender). In den letzten Jahren ist die Markentnahme vom nicht ver- wandten Spender hinzugekommen, die derzeit noch einen geringen An- teil einnimmt (allogene KMT vom Fremdspender).
Transplantationen von autologen Zellen aus Knochenmark oder peri- pherem Blut wurden bei 273 Patien- ten vorgenommen Das mediane Al- ter der Patienten beträgt 24,6 Jahre.
Bei den angeborenen Immunschwä- chekrankheiten erfolgt die Trans- plantation bereits im Säuglingsalter;
die obere Altersgrenze für eine KMT
wurde zunehmend angehoben, der äl- teste Patient ist 55 Jahre alt.
Die Indikationen zur Transplan- tation waren akute lymphatische Leukämien (312), akute myeloische Leukämien (429), chronische mye- loische Leukämien (245), maligne Lymphome (63), schwere aplastische Anämien (123) und andere Erkran- kungen wie angeborene Immun- schwächekrankheiten, solide Tumo- ren, Myelodysplasien und paroxys- male nächtliche Hämoglobinurie (178).
Leukämien
Akute lymphatische Leukämie:
Aufgrund der guten Erfolge der konventionellen Chemotherapie im Dt. Ärztebl. 88, Heft 17, 25. April 1991 (61) A-1489
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Abbildung 5: Ergebnisse der allogenen Knochenmarktransplantati Abbildung 6: Ergebnisse der autologen Knochenmarktransplantati- on bei akuter myeloischer Leukämie (VR: Vollremission) on bei akuter myeloischer Leukämie (VR: Vollremission)
Abbildung 7: Ergebnisse der allogenen Knochenmarktransplantati Abbildung 8: Ergebnisse der allogenen Knochenmarktransplantati on bei chronischer myeloischer Leukämie (CP: chronische Phase on bei schwerer aplastischer Anämie
AP: akzelerierte Phase)
Kindesalter müssen die Ergebnisse der Transplantation bei der akuten lymphatischen Leukämie altersab- hängig betrachtet werden. In Abbil- dung 3 sind die stadienabhängigen Überlebenskurven für Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre) dargestellt.
Zunächst scheint es überraschend, daß das Plateau in der zweiten Voll- remission (VR) mit 49,6 Prozent hö- her liegt als in der ersten VR (39,5 Prozent). Dies erklärt sich daraus, daß in der ersten Remission nur Kin- der mit prognostisch ungünstigen Leukämien transplantiert werden. In der dritten VR (nicht dargestellt) wird noch ein Plateau von 34,7 Pro- zent erreicht (n = 16).
Bei Erwachsenen mit akuten lymphatischen Leukämien (Abbil- dung 4) liegt das Plateau in der er- sten Vollremission bei 56,1 Prozent,
in der zweiten VR bei 41,1 Prozent, in weiter fortgeschrittenen Krank- heitsphasen werden noch 32 Prozent erreicht.
Die autologe Transplantation wurde bei 58 Patienten in der Be- handlung der akuten lymphatischen Leukämie eingesetzt. Die Krank- heitsstadien und das therapeutische Vorgehen waren sehr unterschied- lich, weshalb auf eine Darstellung hier verzichtet wird.
Akute myeloische Leukämie:
In Abbildung 5 sind die Ergeb- nisse für die akute myeloische Leu- kämie dargestellt. Nach allogener Transplantation in der ersten Voll- remission (VR) überleben längerfri- stig 48,1 Prozent der Patienten, in der zweiten VR 25,7 Prozent, in spä-
teren Stadien 9,1 Prozent. Nach autologer Transplantation wurde eine Überlebenswahrscheinlichkeit von 51,1 Prozent, 17 Prozent bezie- hungsweise 23,5 Prozent (Abbildung 6) erzielt, die Vergleichbarkeit mit der allogenen KMT ist aber durch ei- ne wesentlich kürzere Beobach- tungszeit und Unterschiede in der Patientenpopulation eingeschränkt.
Chronische
myeloische Leukämie:
Bei Transplantation in der er- sten chronischen Phase (CP) stellt sich nach drei Jahren ein Plateau bei 59 Prozent Überlebenswahrschein- lichkeit ein (Abbildung 7). In der ak- zelerierten Phase ist die Frühsterb- lichkeit höher, langfristig wird ein Plateau bei 33 Prozent erreicht. In A-1490 (62) Dt. Ärztebl. 88, Heft 17, 25. April 1991
weiter fortgeschrittenen Stadien las- sen sich kaum noch therapeutische Erfolge erzielen (5).
Schwere aplastische Anämie (SAA)
Die SAA stellt eine wichtige In- dikation dar, insgesamt wird ein Überleben von 68,6 Prozent erreicht.
Auffällig sind sehr günstige Ergeb- nisse in der Altersgruppe 20 bis 30 Jahre (Abbildung 8).
Maligne Lymphome
27 Patienten mit Morbus Hodg- kin wurden nach Rezidiv oder bei therapierefraktärer Erkrankung au- tolog (25) oder allogen (2) transplan- tiert. Die Überlebenswahrscheinlich- keit
(ÜLW)
beträgt 45,1 Prozent. Bei den Non-Hodgkin-Lymphomen (n= 36) liegt die ÜLW nach allogener Transplantation bei 42 Prozent (n = 13), nach autologer bei 30,6 Prozent (n = 23).
Andere Indikationen
Weitere Transplantationen wur- den bei Patienten mit myelodyspla- stischen Syndromen (n = 18;
ÜLW
49 Prozent), Neuroblastomen (n = 35,
ÜLW
37,6 Prozent), angebore- nen Immundefekten (n = 30; ÜLW 59,4 Prozent) und Fanconi-Anämien (n = 13; ÜLW 69 Prozent) durchge- führt.Schlußfolgerungen
Nach retrospektiven Analysen der internationalen Registraturen für Knochenmarktransplantation lie- gen die Heilungschancen durch allo- gene Knochenmarktransplantation mit Familienspender für die ver- schiedenen Formen der akuten Leukämien und die chronische mye- loische Leukämie, sofern die Trans- plantation in erster Vollremission
bzw. in der ersten chronischen Phase erfolgt, bei fast 50 Prozent. Im Fall der schweren aplastischen Anämie werden bei frühzeitiger Transplanta- tion Heilungschancen von 65 bis 80 Prozent erreicht. In weiter fortge- schrittenen Stadien der genannten Erkrankungen sind die Ergebnisse jeweils deutlich schlechter (6, 7, 8).
Die aktuelle Erhebung der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Knochenmarktransplantation zeigt, daß die Ergebnisse dem internatio- nalen Standard entsprechen. Die Be- mühungen der kommenden Jahre müssen darauf abzielen, die Haupt- komplikationen der Transplantation wie Infektionen, Toxizität der hoch- dosierten Strahlen- und Chemothe- rapie, Transplantat-gegen-Wirt-Re- aktion und Rezidiv der Erkrankung zu reduzieren und andererseits die Knochenmarktransplantation in kontrollierten Studien mit anderen Therapieformen zu vergleichen. Vor allem die Langzeittoxizität der Kon- ditionierung und die chronische Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion schränken für einzelne Patienten nicht nur die Prognose quoad vitam ein, sondern sind auch Quellen von Morbidität bei einigen Überleben- den.
Die Transplantation stellt trotz dieser Probleme derzeit die einzige Therapie mit kurativer Zielsetzung für viele Erkrankungen, wie zum Beispiel akute Leukämie nach Rezi- div, chronische myeloische Leukä- mie und hochgradig maligne Lym- phome nach Rezidiv dar. Bei Patien- ten ohne einen gewebeverträglichen Familienspender konnten in den letzten Jahren - insbesondere bei der chronischen myeloischen Leukä- mie - durch die Knochenmarktrans- plantation mit Mark von Fremdspen- dern ermutigende Ergebnisse erzielt werden.
Eine Weiterentwicklung dieses Behandlungsverfahrens setzt den Aufbau von großen Dateien mit frei- willigen Spendern voraus, der in England, Frankreich und den USA bereits zügig vorangetrieben wurde, in der Bundesrepublik Deutschland aber infolge ungesicherter Finanzie- rung aus öffentlichen Mitteln derzeit noch nicht im erforderlichen Umfang durchgeführt werden konnte.
Literatur
1. Schaefer, U W.; Beelen, D. W.: Knochen- marktransplantation. Basel: Karger, 1989 2. Bortin, M. M.; Rimm, A. A.: Increasing utili-
zation of bone marrow transplantation. II.
Results of the 1985-1987 survey. Transplan- tation. 48 (1989) 453-458
3. Ehninger, G.; Dopfer, R.; Einsele, H. et al.:
Transplantation of bone marrow from unrelated donors in chronic myeloid leuke- mia. Dtsch. Med. Wochenschr. 114 (1989) 986-988
4. Kolb, H. J.: Knochenmarktransplantation in der Bundesrepublik Deutschland. Dtsch.
Ärzteblatt 83 (1986) 2226-2234
5. Schmitz, N.: Allogen Knochenmarktrans- plantation bei chronischer myeloischer Leu- kämie. Dtsch. Med. Wochenschr. 115 (1990) 923-929
6. Allogeneic bone marrow transplantation for leukaemia in Europe. Report from the Wor- king Party an Leukaemia, European Group for Bone Marrow Transplantation. Lancet I (1988) 1379-1382
7. Autologous bone marrow transplants: diffe- rent indications in Europe and North Ameri- ca. Advisory Committee of the International Autologous Bone Marrow Transplant Regi- stry (ABMTR). Lancet II (1989) 317-318 8. Report from the International Bone Marrow
Transplant Registry. Advisory Committee of the International Bone Marrow Transplant Registry. Bone Marrow Transplant. 4 (1989) 221-228
Anschrift der Verfassen
Privatdozent Dr. med.
Gerhard Ehninger Dr. med. Ulrich Schuler Medizinische Klinik der Universität Tübingen Otfried-Müller-Straße 10 W-7400 Tübingen
Prof. Dr. med. Ulrich W. Schaefer Klinik für
Knochenmarktransplantation Universitätsklinikum der
Universität-Gesamthochschule Essen Hufelandstraße 55
W-4300 Essen A-1492 (64) Dt. Ärztebl. 88, Heft 17, 25. April 1991
