Einleitung
In der Regel sind Remissionsraten und damit Überlebenszeiten von zytostatikasensiblen malignen Tumoren mit der Dosis der verab- reichten Zytostatika korreliert. Ne- ben der Schleimhauttoxizität stellt die irreversible Knochenmarks- aplasie die wichtigste dosislimitie- rende Nebenwirkung der zytostati- schen Therapie dar. In Tierversu- chen konnte gezeigt werden, daß die letalen hämatologischen Ne- benwirkungen einer Ganzkörper- bestrahlung bzw. hochdosierten Chemotherapie durch Infusion von stammzellhaltigem Knochen- mark („Knochenmarktransplanta- tion [KMT]") vermieden werden können (1)*). Nach vereinzelten klinischen Versuchen in den 50er und 60er Jahren wird die KMT et- wa seit 1970 systematisch in der Therapie bestimmter hämatologi- scher, onkologischer und immu- nologischer Erkrankungen beim Menschen eingesetzt.
Drei Formen der KMT kommen beim Menschen zur Anwendung:
die syngene (isogene), die alloge- ne und die autologe KMT. Bei der syngenen KMT sind Spender und Empfänger genetisch identisch (eineiige Zwillinge). Bei der alloge- nen KMT gehören Spender und Empfänger zur gleichen Spezies, besitzen jedoch unterschiedliches genetisches Material. Unter auto-
loger KMT versteht man die Re- plantation von körpereigenem Knochenmark nach intensiver Chemotherapie (und Strahlenthe- rapie). Das Knochenmark wird hierbei in der Regel, nach Zugabe eines Kryoprotektors (z. B. Dirne- thylsulfoxid), kontrolliert eingefro- ren und bis zu mehreren Jahren durch Lagerung in flüssigem Stickstoff vital erhalten.
Hauptindikationen der allogenen (und der syngenen) KMT sind die schwere aplastische Anämie und die akute Leukämie. Bei diesen Er- krankungen sind Langzeitremis- sionen — und möglicherweise Hei- lungen — bei etwa die Hälfte der Transplantierten erreichbar. Da die allogene KMT an das Vorhan- densein eines histokompatiblen (HLA-identischen) Spenders ge- bunden ist und als obere Alters- grenze in der Regel das 40. (45.)
Lebensjahr gilt, bleibt diese Thera- pieform leider auf einen sehr klei- nen Patientenkreis begrenzt.
Bei der autologen KMT entfällt zum einen das Spenderproblem, zum anderen erstreckt sich ihre Indikation auf häufiger vorkom- mende maligne Erkrankungen (Lymphome, solide Tumoren).
Folglich ist die Zahl der potentiel- len Empfänger eines autologen Transplantats wesentlich größer als bei der allogenen KMT. Ein weiterer „Vorteil" der autologen
Die Chemotherapie maligner Tumoren ist begrenzt durch die Knochenmarkstoxizität der meisten Zytostatika. Die autologe Knochenmarktrans- plantation ermöglicht die Ver- abreichung höherer Zytostati- kadosen. Damit können bei bestimmten malignen Erkran- kungen, die gegenüber übli- chen konventionellen Thera- piemaßnahmen refraktär sind, Tumorrückbildungen mit zum Teil sehr beachtlichen Remis- sionszeiten erzielt werden.
Transplantation ist das Fehlen im- munologischer Probleme (Absto- ßung, Graft-versus-Host-Krank- heit). Damit ist auch die Häufigkeit und Schwere von Infektionen in der Posttransplantationsphase, vor allem die Gefahr der intersti- tiellen Pneumonie, deutlich ge- ringer.
Voraussetzungen für eine autologe KMT
Technische Grundvoraussetzung ist das Vorhandensein einer biolo- gischen Einfrieranlage mit siche- rer Lagerungsmöglichkeit für das kryokonservierte Knochenmark.
Weiterhin müssen zur Prüfung der Vitalität und Regenerationsfähig- keit des Transplantats standardi- sierte In-vitro-Tests der Granulo- poese und Erythropoese (Kolonie- bildung in semisoliden Medien) durchführbar sein. Unabdingbar ist die Zusammenarbeit mit einer leistungsfähigen Blutbank, die Thrombozytenkonzentrate und Granulozytenkonzentrate von typi- sierten Einzelspendern bereitstel- len kann.
Von seiten des Patienten und des Tumors müssen folgende Bedin- gungen erfüllt sein:
Die in Klammern stehenden Ziffern bezie- hen sich auf das Literaturverzeichnis des Sonderdrucks.
Autologe Knochenmark- transplantation
Ein neues Therapiekonzept bei malignen Erkrankungen
Gerhard Hagner
Abteilung Innere Medizin
mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie (Chefarzt: Professor Dr. Heinrich Gerhartz)
Klinikum Charlottenburg der Freien Universität Berlin
Ausgabe A 81. Jahrgang Heft 3 vom 20. Januar 1984 (75)
n CR PR
Tumor Dauer
(Wo- chen) Therapie
Autor
20 18 CTX + TBI
RATE CML-BC
Goldman (1979, 1981)
17 (2-74)
1 2
3 60 +
Cornbleet (1981)
Ewing- Sarkom
Melphalan Buckner et al.
(1972)
Melanom, Hoden-, Nie- ren-, Bron- chial-, Ova- rial ka rz i nom
CTX (60-240 mg/kg)
16
Tobias et al.
(1977)
Ovarial, Ho- den-, Mann- makarzinom
CTX + ADM
10 1 5
Appelbaum et al. (1976, 1978)
NHL-HM (Burkitt)
BACT 12 7 2 4-152+
Buckner et al.
(1974, 1978)
CML-BC CTX + TBI 7 2 < 20
Dicke et al.
(1977, 1978, 1979)
Akute Leukämie
Pip. + TBI 24 (21)
11 16
(8-65)
Gorin et al.
(1979)
Akute Leukämie
TACC 4 4 12-20
Hervö (1980) Akute Leukämie
TACC (modif.)
8-50 + 9 7
Spitzer (1980) kleinzelliges Bronchial- Ca., Hoden- Ca., NHL-HM
CTX + BCNU + VP 16
19 4 5 11
Hochberg (1981)
Glioblastom BCNU 11 4 O Der Tumor muß zytostatika-
beziehungsweise strahlensensibel sein.
Zudem muß von der geplanten Er- höhung der Therapiedosis ein ge- genüber konventioneller Dosie- rung verstärkter Effekt auf den Tumor erwartet werden.
• Es muß hinreichend gesichert werden, daß der Tumor das Kno- chenmark nicht befallen hat. Dazu
sind szintigraphische Untersu- chungen und mehrfache Kno- chenmarks-Biopsien erforderlich.
Es müssen ausreichende Kno- chenmarkreserven vorhanden sein. Damit scheiden Patienten, die eine Bestrahlung im Becken- bereich erhalten haben, aus. Eine zytostatische Therapie muß min- destens 6 bis 8 Wochen vor der Knocherimarkentnahme abge- schlossen sein. Nach Möglichkeit
(Ausnahme: akute Leukämie) soll- te das Knochenmark vor Beginn einer Chemo- oder Strahlenthera- pie konserviert werden.
13
Als obere Altersgrenze gilt im allgemeinen das 50. Lebensjahr, doch ist diese Grenze je nach Ag- gressivität der vorgesehenen Kon- ditionierungstherapie (nach oben oder unten) verschiebbar.0 Eine schwere kardiale, pulmo- nale oder renale Insuffizienz stel- len Kontraindikationen dar.
Bisherige Ergebnisse und Indikationen der autologen KMT Tabelle 1 gibt eine Übersicht bis- heriger Ergebnisse der autologen KMT bei verschiedenen malignen Erkrankungen. Das Krankengut bestand hierbei fast ausschließlich aus Patienten, die gegenüber kon- ventioneller Chemotherapie re- fraktär geworden waren.
Entsprechend sind die erzielten Remissionsdauern in der Regel kurz, die Remissionsraten jedoch, verglichen mit den Ergebnissen der konservativen Therapie, zum Teil beachtlich gut (akute Leukä-
mien, Non-Hodgkin-Lymphome).
Aus den vorliegenden Ergebnis- sen lassen sich Indikationen ablei- ten, bei denen, aus heutiger Sicht, der Einsatz der autologen KMT an- erkannt ist, und solche, bei denen er mit Vorbehalt zur Diskussion steht (Tabelle 2).
Tabelle 1: Bisherige Ergebnisse der auto- logen Knochenmarktransplantation bei verschiedenen malignen Erkrankungen.
CTX = Cyclophosphamid, ADM = Adriamycin, BACT (TACC) = BCNU (CCNU) + Ara-C + CTX + 6-Thioguanin.
TBI = Ganzkörperbestrahlung; RATE = Daunorubicin + Ara-C + 6-Thioguanin + Etoposid; Pip. = Piperazinedion. NHL- HM = Non-Hodgkin-Lymphom hoher Malignität; CML-BC = chronische mye- loische Leukämie in Blastenkrise. CR = komplette Remission; PR = partielle Re- mission
Indikation gegeben Indikation umstritten embryonale Tumo-
ren (Hoden-Ca., Cho- rionepitheliom) Ovarial-Ca., Ewing- Sarkom
Weichteilsarkome
kleinzelliges Bron- chial-Ca.
Malignes Melanom, Mamma-Ca.
Glioblastom Solide Tumoren
Non-Hodgkin-Lym- phome hoher Mali- gnität (Lymphobla- stom, Centrobla- stom,
Immunoblastom)
Lymphome M. Hodgkin
Akute Leukämie (Re- zidiv)
Akute Leukämie (Re- mission)
CML-Blastenkrise Leukämien
Tabelle 2: Indikation der autologen Knochenmarktransplantation
Unter den soliden Tumoren kom- men vor allem rezidivierte embryo- nale Tumoren, Weichteilsarkome und das Ovarialkarzinom für den Eingriff in Betracht (2, 3, 4, 5). Sie sprechen im allgemeinen auf die primäre zytostatische Therapie gut an und führen nur selten zu einem Knochenmarkbefall.
Die Remissionsdauer ist jedoch gewöhnlich kurz, und das Rezidiv kann nur selten mit konservativer Chemotherapie beherrscht wer- den. Umstritten ist die Indikation beim kleinzelligen Bronchialkarzi- nom wegen des relativ häufigen Knochenmarkbefalls (4, 6, 7).
Das maligne Melanom (8, 9) und das Mammakarzinom (6) sind ebenfalls in der Diskussion, je- doch ist hier die Frage einer wirk- samen „Konditionierungsthera- pie" nicht gelöst. Der Stellenwert der hochdosierten Nitrosoharn- stofftherapie mit autologer KMT bei resistenten Glioblastomen (10) ist noch ungeklärt.
Die zur Zeit wohl wichtigste Indi- kation stellen die refraktären Non- Hodgkin-Lymphome hoher Mali- gnität (NHL-HM) dar (4, 11, 12). Bei diesen Tumoren wird durch die in- itiale Kombinations-Chemothera- pie —je nach Stadium — in 35 bis 70 Prozent der Fälle eine komplette Remission erzielt (13).
Leider ist die Dauer der Remission in der Regel kurz (10 bis 30 Mona- te im Mittel). Im Rezidiv sind die konservativen chemotherapeuti- schen Möglichkeiten, insbesonde- re beim Lymphoblastom, äußerst begrenzt (14). Durch eine aggres- sive Chemotherapie mit autologer Knochenmarkinfusion konnte hier die Gruppe Appelbaum und Zieg- ler, Bethesda, (11) in fast 50 Pro- zent der Fälle erneut eine Remis- sion erzielen, die zum Teil mehr als zwei Jahre anhielt. Diese Auto- ren konnten ferner erstmals zei- gen, daß die Regeneration der Hä-
matopoese bei der Gruppe auto- log transplantierter Patienten ge- genüber einer Kontrollgruppe (nur Chemotherapie) signifikant be- schleunigt war. Zugleich war die Häufigkeit von Infektionen deut- lich vermindert.
Prinzipiell eignet sich auch der M.
Hodgkin im Rezidiv für die autolo- ge KMT. Allerdings wird ein Groß- teil der Patienten im Rahmen der Primärtherapie im Beckenbereich bestrahlt, so daß die Knochen- markentnahme ineffektiv ist.
Eine Knochenmarkkonservierung vor Beginn der Primärtherapie bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko (ungünstige Histologie) wäre hier erstrebenswert.
Die Blastenkrise bei chronischer myeloischer Leukämie bietet sich vor allem deshalb für die autologe KMT an, weil hier in der chroni- schen Phase mittels Leukaphere- se relativ einfach hämopoetische Stammzellen aus dem peripheren Blut separiert und kryopräserviert werden können.
Bei den bisher autolog transplan- tierten Patienten ist jedoch eine signifikante Verlängerung der mittleren Lebenserwartung ge- genüber konventionellen Maßnah- men nicht zu erkennen (15, 16).
Sonderfall: Akute Leukämie Ein Hauptproblem der autologen KMT bei akuter Leukämie stellen die im Transplantat (Knochenmark der Remissionsphase) enthalte- nen „residuellen" leukämischen Blasten dar. Sie sind möglicher- weise eine wichtige Ursache der kurzen Remissionsdauern nach Autotransplantation (17, 18, 19, 20). Es wurden deshalb sowohl physikalische als auch chemische und immunologische Methoden entwickelt, um die mit üblichen morphologischen Mitteln nicht er- kennbaren leukämischen Zellen von den hämopoetischen Stamm- zellen abzutrennen.
Die von Dicke (21) vorgeschlagene Separation mittels Zentrifugation über einen Dichtegradienten er- wies sich als ineffektiv.
Auch über die Wirksamkeit der In- kubation des Transplantats mit ei- nem Zytostatikum (4-Hydroper- oxycyclophosphamid) (22) kann derzeit noch keine endgültige Aussage gemacht werden. Erfolg- versprechend erscheinen insbe- sondere immunologische Verfah- ren zur Eliminierung von Leuk- ämiezellen, wobei heterologe und monoklonale Antikörper gegen Ieukämiezell-assoziierte Antigene eingesetzt werden können. Erste
Komplikation Nausea, Erbrechen, Stomatitis, Kolitis hämorrh. Zystitis, Nierenschädigung Rhythmusstörungen, Herzinsuffizienz Interstitielle Pneu- monie, Lungenfi- brose
Polyneuropathie, kortikale Schäden Organ
Gastrointestinal- Trakt
Urogenitaltrakt
Herz
Lunge
ZNS
Ursachen CTX, Ara-C, TBI
CTX, DDP
CTX, Anthracycline, (TBI)
BCNU, TBI
Vinca-Alkaloide, BCNU
81.6.
Erfahrungen bei der autologen KMT der rezidivierten akuten Lym- phoblastenleukämie (c-ALL) lie- gen bereits vor (23, 24).
Als wesentlich für den Erfolg einer autologen KMT bei akuter Leuk- ämie ist ferner der Zeitpunkt des Eingriffs anzusehen. Bei Trans- plantation im Rezidiv bzw. Endsta- dium verbleiben aufgrund der gro- ßen Tumorzellmasse und des Auf- tretens von resistenten Zellen auch nach maximaler Therapie unter Umständen mehr leukämi- sche Blasten im Organismus zu- rück als mit dem Transplantat (Re- missionsknochenmark) reinfun- diert werden. Damit würden sich aufwendige Zellseparationstech- niken erübrigen. Ausgehend von den guten Resultaten der alloge- nen KMT in der ersten Remission (25), ist es naheliegend, auch die autologe KMT—nach Möglich- keit mit pharmazeutisch und/oder immunologisch „gereinigtem"
Transplantat — in Remission durchzuführen. Es bleibt abzuwar- ten, ob mit dieser Form der „Kon- solidierungstherapie" längere Re- missionsdauern als mit den ge- bräuchlichen Erhaltungstherapien erzielt werden können (26).
„Konditionierungstherapie"
Im Gegensatz zur allogenen KMT gibt es bei der autologen KMT
noch keine standardisierten, allge- mein anerkannten Protokolle der
„Konditionierungstherapie". Die meisten Behandlungsschemata enthalten ein alkylierendes Zy- tostatikum wie Cyclophosphamid, Melphalan oder einen Nitroso- harnstoff in hoher Dosierung. Die- se werden z. B. mit Anthrazyklinen oder zellzyklusspezifischen Sub- stanzen wie Cytosin-arabinosid (Ara-C) oder höherdosiertem Me- thotrexat kombiniert. Bei der Zu- sammenstellung der hochdosier- ten Kombinationschemotherapie ist sorgfältig darauf zu achten, daß ihre nichthämatologischen Ne- benwirkungen sich möglichst nicht überlappen, wobei vor allem Komplikationen von seiten der Mundschleimhaut, des Darmes und des Herzens dosislimitierend sind (Tabelle 3). Bei den Leukä- mien wird verschiedentlich die Ganzkörperbestrahlung als Be- standteil der Zytoreduktionsthera- pie eingesetzt (16, 17, 21). Sie er- höht die Gefahr pulmonaler Kom- plikationen und bringt, nach den bisherigen Erfahrungen, vermut- lich keine Vorteile gegenüber der alleinigen Chemotherapie.
Ein Therapieschema mit vertretba- ren Nebenwirkungen, das sich ins- besondere bei NHL-HM und aku- ten Leukämien bewährt hat, ist das BACT- bzw. TACC-Schema (11, 18, 19). Es besteht aus einer Kombination von hochdosiertem
Cyclophosphamid (180-200 mg/
kg) mit einem Nitrosoharnstoff (BCNU bzw. CCNU), Ara-C und 6- Thioguanin. Während der 4- bis 5tägigen Therapie ist auf hohen Urinfluß zu achten, um eine hä- morrhagische Zystitis (Cyclophos- phamid!) zu vermeiden. Da sich die Substanzen durch kurze Halb- wertszeiten auszeichnen, kann das Knochenmark bereits 24 bis 36 Stunden nach der letzten Zy- tostatikagabe infundiert werden.
Die Phase der Knochenmarksapla- sie dauert, je nach Qualität des Transplantats, im allgemeinen zwischen zwei und fünf Wochen.
Sie muß durch Supportivmaßnah- men, wie sie auch bei der konser- vativen Chemotherapie der akuten
Leukämien Verwendung finden, überbrückt werden. Diese umfas- sen Thrombozyten- und eventu- ell Granulozytensubstitution, ad- äquate antibiotische Therapie, Maßnahmen der Dekontaminie- rung, parenterale Flüssigkeitszu- fuhr und Hyperalimentation. We- gen der stark immunsuppressiven Wirkung dieser Therapie besteht die Gefahr der Graft-versus-Host- Krankheit durch Übertragung von allogenen immunkompetenten Lymphozyten. Deshalb müssen al- le zur Substitution notwendigen Blutbestandteile bestrahlt werden (25 Gy).
Zusammenfassung
Die autologe KMT stellt eine Be- reicherung der Therapiemöglich- keiten bestimmter maligner Er- krankungen dar. Aus heutiger Sicht lassen sich günstige Ergeb- nisse bei rezidivierten NHL-HM, akuten Leukämien und bestimm- ten rasch proliferierenden, zyto- statikasensiblen soliden Tumoren mit hohem Rezidivrisiko, wie z. B.
Weichteilsarkomen, erwarten. Da- gegen ist diese Behandlungsform bei vielen sozialmedizinisch wich- tigen Tumoren, wie z. B. den Tumoren des Gastrointestinal-
Tabelle 3: Nebenwirkungen der hoch- dosierten Chemotherapie
trakts und den meisten Tumoren des Bronchialsystems ohne Aus- sicht auf Erfolg. Wegen des hohen personellen und technischen Auf- wands sollte die autologe KMT auf wenige Zentren mit spezieller Er- fahrung in der Intensivtherapie hä- matologischer und onkologischer Erkrankungen begrenzt bleiben.
Die Beherrschung der dosislimi- tierenden nichthämatologischen Nebenwirkungen der hochdosier- ten Chemotherapie und — bei den akuten Leukämien — die Herstel- lung eines tumorzellfreien Trans- plantats stellen derzeit Hauptpro- bleme der autologen KMT dar.
Da eine bestimmte Zytostatikado- sis nur eine bestimmte Fraktion und nicht eine bestimmte Masse eines Tumors zerstört, liegt es na- he, die autologe KMT bei mög- lichst geringem Tumorzellgehalt des Organismus, das heißt im Sta- dium der Vollremission, anzustre- ben. Bei frühzeitiger Autotrans- plantation ist außerdem die Wahr- scheinlichkeit des Auftretens resi-
stenter Tumorzellen geringer, und die Nebenwirkungen der Chemo- therapie werden im allgemeinen besser toleriert. Langzeitergebnis- se entsprechender Studien wer- den mit Spannung erwartet (26, 27).
Die Erfolgsbeurteilung der autolo- gen KMT, d. h. der Nachweis eines günstigen Effekts auf die Regene- ration der Hämatopoese, ist schwierig, da das transfundierte Mark, anders als bei der allogenen KMT, keine entsprechenden allo- genen Zellmarker (Blutgruppen- antigene, HLA-Antigene) besitzt.
Aus den Erfahrungen mit autolo- ger KMT nach Konditionierungs- maßnahmen, die eine „knochen- marksletale" Ganzkörperbestrah- lung enthielten, steht jedoch au- ßer Zweifel, daß kryopräserviertes autologes Knochenmark die Hä- matopoese wiederherstellen kann.
Literatur
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Anschrift des Verfassers:
Dr. med. Gerhard Hagner Abteilung Innere Medizin mit Schwerpunkt
Hämatologie und Onkologie Klinikum Charlottenburg der Freien Universität Berlin Spandauer Damm 130 1000 Berlin 19
FÜR SIE GELESEN
ekannt ist, daß unter einer VBeta-Rezeptorenblocker-The- rapie ein Raynaud-Phänomen auftreten kann. Insbesondere nichtselektive Betablocker wie Propranolol disponieren zu va- sospastischen Attacken bei Pa- tienten mit bekanntem Raynaud- Phänomen. Deshalb ist bei Pa- tienten mit vorbestehender Ray- naud-Symptomatik beim Einsatz von Beta-Rezeptorenblockern generell Vorsicht geboten, zumal bekannt ist, daß eine vorbeste- hende Tonuserhöhung der Haut- gefäße vorliegt und Vasospas- men der Digitalarterien häufig sind.
Verschiedene Untersuchungen der letzten Jahre haben gezeigt, daß das Raynaud-Phänomen Mo- dellcharakter hat für vasospasti- sche Phänomene überhaupt. Bei Raynaud-Patienten treten vaso-
Beta-Rezeptorenblocker und Raynaud-Phänomen
spastische Angina pectoris und Migräne-Anfälle gehäuft auf.
Die schwedischen Autoren einer offenen Studie berichteten jetzt, daß weder die Gabe eines beta- 1-selektiven Beta-Rezeptoren- blockers (metroprolol) noch ei- nes Beta-Rezeptorenblockers mit intrinsischer sympathikomimeti- scher Aktivität (Pindolol) die Häu- figkeit und die Dauer vasospasti- scher Attacken bei Patienten mit Raynaud-Phänomen beeinflußt.
Zehn männliche Patienten im Al- ter zwischen 37 und 61 Jahren, die wegen koronarer Herzkrank- heit und Hypertonie Metoprolol über einen Zeitraum bis zu drei Jahren bekamen, wurden unter- sucht. Anamnestisch klagten sie
unter der Behandlung mit Me- toprolol über Raynaudartige Be- schwerden. Nach einem Umset- zen auf Pindolol zeigte sich, daß die Unterarm- und Fingerdurch- blutung durch den Betablocker mit der intrinsischen sympatho- mimetischen Aktivität (ISA) nicht gebessert werden konnte.
Diese Befunde demonstrieren, daß auch beim Vorliegen eines Raynaud-Phänomens bei ent- sprechender Indikation ein Be- handlungsversuch mit einem kar- dioselektiven Beta-Rezeptoren- blocker erwogen werden kann.
Alternativ bietet sich aber für diese Patienten die Gabe von Kalziumantagonisten an. Dem
Elliasson, K.; Lins, L. E.; Sundquist, K.: Karo- linska-Hospital Stockholm: Peripheral vaso- spasm during [3-receptor-blockade — a com- parison between metoprolol and pindolol, Acta med. Scand. 212 (Suppl.) (1983) 109-112
