Archiv "Differenzialdiagnostik und Früherkennung hereditärer gastrointestinaler Polyposis-Syndrome" (12.03.2010)

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ÜBERSICHTSARBEIT

Differenzialdiagnostik und

Früherkennung hereditärer gastrointestinaler Polyposis-Syndrome

Stefan Aretz

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Erbliche gastrointestinale Polyposis-Syndro- me sind für etwa ein Prozent aller Fälle von Dickdarm- krebs verantwortlich, daneben besteht ein breites Spek- trum extrakolonischer Tumoren. Die frühe Erkennung und korrekte Einordnung ist wichtig, da effektive Methoden der Vorsorge und Therapie für Betroffene und Risikopersonen bestehen.

Methoden: Übersichtsarbeit auf der Basis einer selektiven Literaturrecherche, eigener Arbeiten sowie evidenzbasier- ter Leitlinien und Empfehlungen.

Ergebnisse und Schlussfolgerung: Die initiale Verdachtsdi- agnose basiert auf dem endoskopischen Befund und der Polypenhistologie. Bei klinisch ähnlichen Formen wie der autosomal dominanten familiären adenomatösen Polypo- sis und der autosomal rezessiven MUTYH-assoziierten Po- lyposis ist die molekulargenetische Untersuchung entscheidend für die Differenzialdiagnose und Einschätzung des Wiederholungsrisikos. Der Mutationsnachweis ist Vo- raussetzung für die prädiktive Testung asymptomatischer Risikopersonen und erlaubt zum Teil prognostische Aussa- gen. Die Mutationsdetektionsraten konnten in den letzten Jahren deutlich um zehn bis 30 Prozent gesteigert werden. Für die familiäre juvenile Polyposis wurden klinisch relevante Genotyp-Phänotyp-Beziehungen beschrieben.

Abgesehen von der milden adenomatösen Polyposis berei- ten die phänotypischen Überlappungen hamartomatöser Polyposis-Syndrome häufig differenzialdiagnostische Pro- bleme; insbesondere die familiäre juvenile Polyposis wird aufgrund der vieldeutigen Histologie nicht selten fehlinter- pretiert. In unklaren Fällen sollte ein gastroenterologisch versierter Pathologe hinzugezogen werden. Neben den monogenen Polyposen bestehen zahlreiche, zum Teil schlecht definierte nicht erbliche oder nicht ursächlich ge- klärte Formen wie die hyperplastische und die gemischte Polyposis. Für die häufigeren Polyposis-Syndrome existieren etablierte risikoadaptierte Früherkennungsprogramme.

Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(10): 163–73 DOI: 10.3238/arztebl.2010.0163

D

as Auftreten einzelner Dickdarmpolypen ist ein häufiges und altersabhängiges Phänomen (e1–e3). Die zur Diagnose einer Polyposis notwendige Mindestzahl von Polypen ist nicht klar definiert und hängt von der Häufigkeit des Polypentyps in der Allgemeinbevölkerung, der Lokalisation der Poly- pen und dem Lebensalter ab.

Gastrointestinale Polyposis-Syndrome umfassen zahlreiche Entitäten, die zum Teil klinisch und ge - netisch gut charakterisiert sind, zum Teil aber noch am Anfang ihrer ursächlichen Aufklärung und phä- notypischen Abgrenzung stehen (Tabelle 1, eTabelle) (1–5, e4). Bei den bekannten monogenen Formen handelt es sich um Präkanzerosen, die für etwa ein Prozent aller kolorektalen Karzinome (CRC) verantwortlich sind; sie stellen nach dem hereditären kolorektalen Karzinom ohne Polyposis (HNPCC, Lynch-Syndrom) die häufigste Ursache des erblichen Dickdarmkrebses dar.

Die Erkennung und korrekte Differenzialdiagnose ist entscheidend, weil einerseits ein hohes Lebens- zeitrisiko für gastrointestinale und extraintestinale Karzinome sowie ein hohes Wiederholungsrisiko bei erstgradig verwandten Familienangehörigen besteht, andererseits aber mit der endoskopischen Vorsorge ein effizientes Instrument zur Krebsprävention ver- fügbar ist. Polyposis-Syndrome begegnen dem Arzt in jeder Altersgruppe und zeigen eine mitunter aus- geprägte klinische Variabilität, auch innerhalb einer Familie.

Die initiale Symptomatik umfasst meist Stuhlauf- fälligkeiten (Blut-, Schleimbeimengungen, Diarrhö, Obstipation) und unspezifische abdominale Be- schwerden. Spezialisierte interdisziplinäre Zentren sollten in Diagnostik und Koordination der Früher- kennung eingebunden sein (Kasten 1).

Das Institut für Humangenetik der Universität Bonn beschäftigt sich seit 20 Jahren mit der molekulargenetischen Diagnostik und Erforschung hereditä- rer gastrointestinaler Tumorsyndrome und hat Zu- griff auf eines der größten Patientenkollektive welt- weit. Mittels selektiver Literaturrecherche in Pub- Med und eigener Arbeiten werden hier die jüngeren Forschungsergebnisse und ihre klinische Relevanz zusammenfassend dargestellt.

Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Bonn: PD Dr. med. Aretz

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TABELLE 1

Hereditäre gastrointestinale Polyposis-Syndrome*¹

JP, juvenile Polypen; HP, hyperplastische Polypen; PJ, Peutz-Jeghers; BRRS, Bannayan-Ruvalkaba-Riley-Syndrom;

CHRPE, kongenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels;

CRC, kolorektales Karzinom; AD, autosomal dominant; AR, autosomal rezessiv; ?, bisher unbekannt; DD, Differenzialdiagnose;

*1 bei HNPCC und BHD handelt es sich nicht um Polyposis-Syndrome, aber um DD derselben.

Beim BHD besteht nach neueren Studien keine Assoziation mit intestinalen Polypen (e37, e38)

*2 Synonyme in Klammern; ^*3 Mutationsdetektionsrate, wenn diagnostische Kriterien erfüllt sind;

*4 bei APC-mutationsnegativen Patienten; ^*5 bisher nur sporadische Fälle berichtet Krankheit

überwiegend adenomatös klassische

familiäre adenoma- töse Poly- posis (FAP) Attenuierte FAP (AFAP)

MUTYH- assoziierte Polyposis (MAP) Erblicher Dickdarm- krebs ohne Polyposis (HNPCC)^*1 Birt-Hogg- Dubé- Syndrom (BHD)^*1

überwiegend hamartomatös Peutz-

Jeghers- Syndrom (PJS)

Familiäre juvenile Polyposis (FJP)

Juvenile Polyposis des Kin- desalters Cowden- Syndrom (CS)

Gen*²

APC

MUTYH

MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 BHD (FLCN)

STK11 (LKB1)

SMAD4, BMPR1A

BMPR1A+

PTEN

Häufig- keit

1 : 10 000

< 1 : 10 000

1 : 500 ?

selten

1 : 150 000

1 : 16 000 – 1 : 100 000

sehr selten

1 : 200 000 Muta- tions- nach- weis (%)^*3 80–90

20–30

15–20^*4

60–80

80–90

90

60

100

80

Erb-gang

AD

AR

AD

AD^*5

AD

Polypen- zahl

100 bis

> 5 000

10–100

20 bis Hunderte

0 bis > 30

einzelne multiple

< 20

~ 5 bis Hunderte

zahlreiche

multiple

Polypen- verteilung

Dickdarm, Duodenum, (Magen)

Dickdarm, Duodenum, (Magen) Dickdarm, Duodenum, (Magen)

Dickdarm

Dünndarm, Dickdarm, Magen

Dickdarm, Dünndarm, Magen

Histo- logie Polypen

Adenome

PJ-Polypen

juvenile Polypen

JP, HP, Lipome, Ganglio- neurome u.a.

Pene- tranz (%)

~ 100

~ 80

hoch

> 90 ?

hoch

~ 100

Lebens- zeitrisiko CRC (%) (unbe- handelt) 100

80–100

~ 80

hoch

40

20–70

?

gering

Weitere Symptome

Desmoide, Osteome, CHPRE, Epidermoidzysten, Hepatoblastom, Medulloblastom selten

erhöhte Inzidenz extraintestinaler Malignome, selten Talgdrüsen- tumoren Endometrium- karzinom, Magenkarzinom, Talgdrüsentumo- ren u. a.

spezifische Hauttumoren, Nierentumoren, Lungenzysten (Pneumothorax)

mukokutane/

periorale Hyper- pigmentierung, Ovarialtumoren (SCTAT), Brustkrebs bei SMAD4-Muta- tionsträgern: here- ditäre, hämorrha- gische Teleangi - ektasie (HHT) in ~ 20 %, Magen - polypen und -karzinome symptomatisch in ersten Lebens- jahren, Symptome von FJP- und BRRS mukokutane Tumoren, Brustkrebs, Endometrium- karzinom, Schilddrüsen- karzinom, andere hamartomatöse Tumoren

Bemerkungen

Mutations- detektionsrate steigt mit zunehmender Erkrankungs- schwere fließende Übergänge zur klassischen FAP geringes Wiederholungs- risiko bei Nachkommen (AR) HNPCC ist bei wenigen Adenomen eine wichtige DD zur AFAP/MAP meist keine Assoziation mit gastrointestinalen Polypen

Pigmentierun- gen verblassen häufig im Laufe des Lebens; oft auch kolorektale Adenome Polypen häufig histologisch fehlgedeutet, im Zweifel Re- ferenzpatholo- ge

oft fulminante Verläufe mit hoher Mortalität

kolorektale Hamartome sind spät- manifest und stehen diagnostisch nicht im Vordergrund

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Klinische Differenzialdiagnostik

Die meisten Polyposis-Syndrome können durch Zahl und Verteilung der Polypen im Gastrointestinaltrakt und insbesondere durch den Polypentyp sicher voneinander abgegrenzt werden (Grafik 1, Abbildung) (5, e5). Die Initialdiagnostik umfasst deshalb immer das endoskopische Bild und den histologischen Befund, ergänzt um extraintestinale Manifestationen (eAbbil- dung, Kasten 2) und die Familienanamnese. Aufgrund des Vorkommens mehrerer Polypentypen ist die Un- tersuchung einer ausreichenden Polypenzahl wichtig, um ein klares Bild des dominierenden Polypentyps zu erhalten. Bei der Einordnung sollte die aktuelle histologische Klassifikation gastrointestinaler Polypen be- rücksichtigt werden (e6). Für die meisten hereditären Polyposen wurden klinische Diagnosekriterien entwickelt (Kasten 3), die zum Beispiel bei GeneReviews (www.geneclinics.org) abrufbar sind.

Voraussetzung und Bedeutung der molekulargenetischen Diagnostik

Der Nachweis einer ursächlichen genetischen Verände- rung (Mutation) in Leukozyten-DNA ist entscheidend für die differenzialdiagnostische Abgrenzung, zum Beispiel innerhalb der adenomatösen Polyposis-Syn- drome, die Einschätzung des Wiederholungsrisikos – autosomal dominanter versus autosomal rezessiver Erbgang – und die prädiktive Testung asymptoma - tischer Risikopersonen. Mittels prädiktiver genetischer Diagnostik können die Vorsorgemaßnahmen auf die tatsächlichen Anlageträger einer Familie begrenzt werden.

Die Relevanz des molekulargenetischen Befundes für therapeutische Entscheidungen ist demgegenüber begrenzt, weil der Nachweis einer Mutation nur selten eine individuelle Abschätzung des Krankheitsver- laufs erlaubt. Auch bei fehlendem Mutationsnachweis muss der Polyposis-Patient adäquat behandelt werden, notwendige Maßnahmen sollten deshalb auch vor Abschluss der Mutationssuche begonnen werden.

Die klinisch-histologische Verdachtsdiagnose ist Voraussetzung einer rationalen und gezielten Mutati- onssuche, die immer zuerst bei einer bereits erkrank- ten Person, dem sogenannten Indexpatienten, erfolgt. Eine erfolglose Mutationssuche stellt eine klinisch eindeutige Diagnose nicht infrage (6), nur der Nachweis einer Mutation ermöglicht aber die prädik- tive Testung klinisch gesunder Risikopersonen der Familie (Grafik 2).

Je typischer das klinische und histologische Bild der Polyposis, desto größer ist die Wahrscheinlich- keit, eine Mutation zu identifizieren. Sind die dia - gnostischen Kriterien nicht erfüllt, sinkt die Mutati- onsdetektionsrate deutlich (7, 8). Durch Einführung der MLPA-Methode (MPLA, „multiplex ligation-dependent probe amplification“) ist es inzwischen möglich, größere genomische Deletionen zu identifizieren, die das ganze Gen oder einzelne Exons be- treffen. Hierdurch hat man die Mutationsdetektions- raten um 10 bis 30 Prozent gesteigert (Tabelle 1).

Familiäre adenomatöse Polyposis

Die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) ist die häufigste kolorektale Polyposis. Bei mehr als 100 kolorektalen Adenomen und früher Manifestation im Adoleszentenalter bereitet die Diagnose einer klassischen Form meist keine Schwierigkeiten. Unbehan- delt beträgt das CRC-Risiko nahezu 100 Prozent (9, 10, e7) (Kasten 3). In etwa 80 Prozent der Familien lässt sich eine heterozygote Keimbahnmutation im Tumorsuppressor-Gen APC nachweisen. Die FAP wird autosomal dominant vererbt, Kinder einer betroffenen Person haben deshalb ein 50-prozentiges Erkrankungsrisiko. Bei einigen Patienten handelt es sich um eine Neumutation.

Bei 10 bis 15 Prozent der Neumutationen besteht ein somatisches APC-Mosaik (11, e8). Klinisch re - levant sind Mosaikfälle, weil Anlageträger unter den Kindern schwerer betroffen sein können als der El- ternteil und bei einem scheinbar neu aufgetretenen KASTEN 1

Internetadressen

Darmkrebszentren: www.krebshilfe.de/darmkrebszentren.html

Gastroenteropathologen: www99.mh-hannover.de/institute/pathologie/dgp/ Z_Arbeitsgemeinschaften.html Klinische Zentren für familiären Darmkrebs: www.hnpcc.de/ansprechpartner.htm

Humangenetische Beratungsstellen: http://gfhev.de/de/beratungsstellen/beratungsstellen.php Klinische diagnostische Kriterien: www.geneclinics.org

Leitlinien Früherkennung: www.nccn.org Portal für seltene Krankheiten: www.orphanet.de

Selbsthilfegruppe Polyposis: www.familienhilfe-polyposis.de

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Fall ein klinisch unauffälliger Elternteil Mutations- träger in Mosaikform sein kann und dann möglicher- weise (unbemerkt) Adenome entwickelt.

Mildere Verläufe werden meist als attenuierte FAP (AFAP) bezeichnet (Kasten 3), unbehandelt ist das CRC-Risiko aber auch hier sehr hoch. Es handelt sich um eine klinisch schlecht definierte und genetisch heterogene Patientengruppe. Nur bei etwa 20 bis 30 Prozent der Indexpatienten findet man eine APC-Mutation. Diagnostische Kriterien sind eine geringere Polypenzahl (< 100) und ein späteres Ma- nifestationsalter (12). Der Ausprägungsgrad einer Polyposis kann letztlich aber als ein biologisches Kontinuum aufgefasst werden, und die dichotome Einteilung klassisch versus attenuiert markiert eher die phänotypischen Extreme als klare nosologische Einheiten.

Gutartige Drüsenkörperzysten des Magens entwickeln über 50 Prozent der FAP-Patienten, Magenkar- zinome treten hingegen selten auf (Inzidenz 0,6 Pro- zent) (e9, e10). Die Inzidenz von Duodenalade -

nomen beträgt bis zu 90 Prozent, das Lebenszeitrisiko für ein Duodenalkarzinom etwa 5 Prozent (e11).

Bei einigen Patienten treten typische extraintestinale Manifestationen auf: Neben Osteomen oder Epidermoidzysten erkranken etwa 10 Prozent der Pa- tienten an zum Teil aggressiv wachsenden Desmoi- den (e12). Die FAP-typischen gutartigen Pigment- veränderungen der Netzhaut, die sogenannte kongenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels (CHRPE), haben ihren diagnostischen Stellenwert inzwischen weitgehend verloren. An extraintestinalen Malignomen wurden insbesondere Hepatoblasto- me, Medulloblastome und Schilddrüsenkarzinome beschrieben, aufgrund ihrer geringen Inzidenz von 1 bis 2 Prozent werden spezifische Vorsorgemaßnah- men kontrovers diskutiert (13, e13). Gardner- und Turcot-Syndrom sind phänotypische Varianten der FAP und keine eigenständigen Syndrome.

Genotyp-Phänotyp-Beziehungen hinsichtlich der Ausprägung der kolorektalen Polyposis und des Auf- tretens extraintestinaler Manifestationen sind seit langem bekannt (14, e14). Es handelt sich allerdings um statistische Beziehungen, die den individuellen Krankheitsverlauf eines Patienten nicht sicher vor- hersagen. Außerdem können Mosaikbefunde und Spleißmutationen zu Abweichungen vom erwarteten Phänotyp führen (11, e15).

MUTYH-assoziierte Polyposis

Die MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) ist die wichtigste Differenzialdiagnose der APC-assoziierten FAP (e16–e18). Das autosomal rezessive Polyposis- Syndrom wird durch biallele Mutationen im MUTYH- Gen (früher MYH-Gen) verursacht. Das MUTYH-Pro- tein ist Bestandteil des Basen-Exzision-Reparatursys- tems der Zelle, das durch oxidativen Stress entstandene Punktmutationen der DNA korrigiert. Der Funktions- verlust des Proteins führt zu einer Anhäufung somati- scher Mutationen in anderen Genen, zum Beispiel dem APC-Gen, und hierüber insbesondere zur Entstehung von Adenomen.

Der kolorektale Phänotyp der MAP ähnelt dem der attenuierten FAP (15). Meist treten zwischen 20 und einigen 100 Adenomen auf, das mittlere Diagno- sealter ist 45 Jahre, bei einer Streuung von 12 bis 68 Jahren. Unbehandelt beträgt das Lebenszeitrisiko für ein CRC wie bei der attenuierten FAP bis zu 100 Pro- zent (e19). Nach einer aktuellen Multicenter-Studie an 276 MAP-Patienten besteht bei 17 Prozent eine Duodenalpolyposis, das Lebenszeitrisiko für ein Duodenalkarzinom beträgt etwa 4 Prozent. Extrain- testinale Malignome treten insgesamt signifikant häufiger als in der Allgemeinbevölkerung auf und zeigen eine gewisse Überlappung zum HNPCC. Es fand sich allerdings kein dominierender Tumor (e20). Desmoide wurden nicht beobachtet.

Aufgrund des Erbgangs haben die obligat heterozygoten Kinder eines MAP-Patienten bei nicht kon- sanguinen Partnerschaften ein nur geringes Erkran- kungsrisiko für eine MAP (etwa 1 Prozent). Das GRAFIK 1

Abklärung einer gastrointestinalen Polyposis beim Indexpatienten einer Familie;

ÖGD, Ösophagogas- troduodenoskopie;

FAP, familiäre adenomatöse Polyposis;

MAP, MUTYH-assoziierte Polyposis;

PJS, Peutz- Jeghers-Syndrom;

FJP, familiäre juvenile Polyposis;

HP, hyperplastische Polyposis;

CS, Cowden- Syndrom;

MPLA, „multiplex ligation-dependent

probe amplification“

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CRC-Risiko von heterozygoten Anlageträgern wurde kontrovers diskutiert. Neuere systematische Unter- suchungen an großen Kollektiven schätzen das rela- tive Risiko auf 1,5 bis 2,1 bezogen auf die Allge- meinbevölkerung (e19, e21–e22).

Mutationsnegative adenomatöse Polyposis In etwa 50 Prozent der Familien bleibt die Ursache der adenomatösen Polyposis ungeklärt. Hier domi- nieren mildere Ausprägungen, und extrakolonische Manifestationen sind selten. Die Familienanamnese ist häufig unauffällig oder unspezifisch. Bei einigen Patienten lässt sich die erfolglose Mutationssuche mit diagnostischen Schwierigkeiten beziehungsweise Fehldiagnosen erklären. Bei weniger als 30 kolorektalen Adenomen ist differenzialdiagnostisch ein HNPCC in Erwägung zu ziehen. Daneben werden auch bei anderen Polyposen Adenome beobachtet.

Den übrigen Fällen liegen wahrscheinlich in der Routinediagnostik nicht identifizierbare beziehungsweise interpretierbare APC-Mutationen oder Verän- derungen unbekannter Gene zugrunde, wobei hier sowohl eine monogene, als auch multifaktorielle Ätiologie denkbar ist.

Peutz-Jeghers-Syndrom

Das Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) ist eine seltene hamartomatöse Polyposis (Kasten 3). Peutz-Jeghers- Polypen treten insbesondere im Dünndarm auf und zeigen eine charakteristische Histologie. Das häufig synchrone Vorkommen von Adenomen kann aber zu Fehleinschätzungen führen. Die typischen perioralen Pigmentierungen sind selten bei der Geburt, aber meistens vor dem fünften Lebensjahr vorhanden, blassen oft im Laufe des Lebens ab (3, e23) und sind nicht spezifisch. Die Differenzialdiagnose umfasst insbesondere den Carney-Komplex und das Laugier- Hunziker-Syndrom (e24).

Das Manifestationsalter ist sehr variabel, einige Patienten entwickeln schon in den ersten Lebensjah- ren Symptome. Zu den Komplikationen im Kindesal- ter zählen das akute Abdomen durch Invaginationen oder einen obstruktiven Ileus sowie die chronische Blutung mit sekundärer Anämie. Bis zu 30 Prozent der Patienten sind im Alter von 10 Jahren bereits ein- mal laparotomiert worden (e25).

Das PJS disponiert neben dem CRC zu einem breiten Spektrum gut- und bösartiger extrakolonischer Tumoren, hervorgehoben seien Brustkrebs, Pankreaskarzinom und endokrinologisch aktive gutartige Keimstrangtumoren mit annulären Tubuli (SCTAT) in den Ovarien. Das kumulative Lebens- zeitrisiko für die Entwicklung eines Karzinoms wird auf 70 bis 90 Prozent geschätzt (1).

Das PJS beruht auf Keimbahnmutationen im STK11-Gen (LKB1-Gen). Bei etwa 30 Prozent der Familien besteht eine große Deletion des Gens, die Mutationsdetektionsrate beim klinisch gesicherten PJS konnte inzwischen auf über 90 Prozent gesteigert werden (7).

Familiäre juvenile Polyposis

Solitäre juvenile Polypen sind die häufigsten Poly- pen des Kindes- und Jugendalters und in der Regel harmlos (3, e26). Von der seltenen familiären juvenilen Polyposis (FJP) kann erst gesprochen werden, wenn bestimmte klinische Kriterien erfüllt sind (Kasten 3). Es handelt sich um ein oft sporadisch auftretendes Krankheitsbild. In etwa 60 Prozent der klinisch sicher betroffenen Familien lässt sich eine Mutation im SMAD4- oder BMPR1A-Gen identifizieren (8).

Die Erkrankung kann sich bereits im frühen Kin- desalter durch eine chronische gastrointestinale Blu-

Abbildung: Charakteristische extraintestinale Befunde bei Polyposis-Syndromen a) typische periorale Pigmentflecken beim Peutz-Jeghers-Syndrom (Best Pract Res Clin Gas-

troenterol 2007; 21: 409–26, mit Genehmigung: Elsevier Ltd.)

b) Tricholemmome im Nacken bei Cowden-Syndrom (Eur J Hum Genet 2008; 16: 1289–300, mit Genehmigung: Macmillan Publishers Ltd.)

c) Papillome bei Cowden-Syndrom (Am J Gastroenterol 2005; 100: 476–90, mit Genehmi- gung: Macmillan Publishers Ltd.)

d) brüchige Daumennägel bei Cronkhite-Canada-Syndrom (Aliment Pharmacol Ther 2002;

16: 333–42, mit Genehmigung: Wiley-Blackwell)

KASTEN 2

Extraintestinale Symptome, die auf eine gastrointestinale Polyposis hinweisen können

●

kongenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels (CHRPE)

●

Osteome im Kieferbereich

●

periorale Pigmentierungen

●

multiple Epidermoidzysten

●

multiple (sub-)kutane Lipome

●

Talgdrüsen-Neoplasien (Adenome, Epitheliome, Karzinome)

●

Hepatoblastome und Medulloblastome

a b

c d

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tung oder exsudative Enteropathie mit begleitender Entwicklungsverzögerung bemerkbar machen. Bei sehr schweren frühmanifesten Verläufen ist an die seltene juvenile Polyposis des Kleinkindesalters zu denken, die auf großen, das BMPR1A- und PTEN- Gen umfassenden Mikrodeletionen beruht (e27).

Kürzlich konnten signifikante Genotyp-Phänotyp- Beziehungen beschrieben werden: eine Magenpoly- posis, Magenkarzinome und klinische Symptome einer hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie (Morbus Osler-Rendu-Weber) treten fast ausschließ- lich bei Trägern einer SMAD4-Mutation auf (8, e28).

Die korrekte Diagnose juveniler Polypen ist aufgrund morphologischer Ähnlichkeiten mit hyperplastischen Polypen sowie lymphozytären Infiltraten und dysplastischen Anteilen nicht einfach; die FJP wird deshalb initial in einem nennenswerten Teil der gene-

tisch gesicherten Fälle als Colitis ulcerosa oder hyperplastische Polyposis fehlgedeutet (1, e29). Im Zweifelsfall ist deshalb die Zweitbegutachtung durch einen gastroenterologisch versierten Pathologen entscheidend (8) (Kasten 1). Die Abgrenzung vom Cowden- oder Cronkhite-Canada-Syndrom kann schwierig sein und erfolgt meist nicht histologisch, sondern durch das extraintestinale Tumorspektrum und die Molekulargenetik (2, 4) (Tabelle 1, eTabelle).

Das auf Mutationen im PTEN-Gen beruhende Cowden-Syndrom wird heute meist zusammen mit der im Kindesalter manifesten allelischen Variante des Bannayan-Ruvalcaba-Riley-Syndroms unter dem Begriff des PTEN-Hamartoma-Tumor-Syndroms (PHTS) zusammengefasst. Kolorektale Polypen sind hier allerdings kein Leitsymptom und besitzen ein al- lenfalls geringes malignes Potenzial (16).

KASTEN 3

Diagnostische Kriterien gastrointestinaler Polyposis-Syndrome

Adenomatöse Polyposis

> 10 bis 20 synchrone kolorektale Adenome

●

Klassische familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) – > 100 Adenome, frühe klinische Manifestation (typisch)

– extraintestinale Manifestationen (Osteome, Desmoide, kongenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels, CHRPE) – autosomal-dominanter Stammbaum (Betroffene in mehreren Generationen)

●

attenuierte FAP (AFAP)

– > 10 bis 100 kolorektale Adenome oder > 100 Adenome bei später klinischer Manifestation (> 45. Lebensjahr)

●

MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP)

– > 20 Adenome, klinische Manifestation im vierten bis siebten Lebensjahrzehnt – autosomal-rezessiver Stammbaum (Betroffene in einer Geschwisterschaft) – biallele MUTYH-Mutation (homozygot oder compound-heterozygot)

Peutz-Jeghers-Syndrom

●

zwei oder mehr histologisch gesicherte Peutz-Jeghers-Polypen oder

●

ein gesicherter Peutz-Jeghers-Polyp und typische periorale Pigmentierung oder

●

ein gesicherter Peutz-Jeghers-Polyp und positive Familiengeschichte

Familiäre juvenile Polyposis

●

> 5 juvenile Polypen (JP) im Kolorektum oder

●

multiple JP im gesamten GI-Trakt oder

●

ein und mehr JP bei positiver Familienanamnese für familiäre juvenile Polyposis

Hyperplastische Polyposis

●

mindestens 5 histologisch gesicherte hyperplastische Polypen proximal des Sigmas, mindestens zwei davon > 1 cm oder

●

jede Zahl hyperplastischer Polypen proximal des Sigmas bei erstgradig Verwandten mit hyperplastischer Polyposis oder

●

> 20 bis 30 hyperplastische Polypen über das Kolon verteilt

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Erbliche gemischte Polyposis

Unter dem unscharfen Begriff erbliche gemischte Polyposis („hereditary mixed polyposis syndrome“, HMPS) werden Polyposen mit einer Mischung ver- schiedener Polypentypen zusammengefasst. Bei einigen Patienten konnten Mutationen im PTEN- oder BMPR1A-Gen nachgewiesen werden. Diese Fälle sollten als Varianten des Cowden-Syndroms beziehungsweise der FJP betrachtet und entsprechend behandelt werden (4).

Die nosologische Stellung der übrigen Fälle bleibt unklar. Einerseits ist eine Fehlinterpretation histologischer Befunde denkbar; andererseits wurde bei fünf Familien die Assoziation mit einem Abschnitt auf Chromosom 15 beschrieben und damit mögli- cherweise eine neue genetische Disposition identifiziert (e30).

Hyperplastische Polyposis

Kleine hyperplastische Polypen stellen die häufigste Polypenart dar und haben kein malignes Potenzial.

Die hyperplastische Polyposis (HP) ist hingegen ein seltenes, meist sporadisch auftretendes und bisher schlecht definiertes Krankheitsbild, über dessen genetische Grundlagen noch wenig bekannt ist (17, 18). Als diagnostische Kriterien gelten mehr als 20 bis 30, über 1 cm große und betont proximal lokali- sierte kolorektale hyperplastische Polypen (eTabelle, Kasten 3).

Bisher wurden ausschließlich Daten über wenige größere und klinisch inhomogene Patientengruppen publiziert, bei denen ein zum Teil deutlich erhöhtes CRC-Risiko besteht. Die Angaben zwischen den einzelnen Studien schwanken aber von 0 bis über 50 Prozent und dürften stark von einer Datenverzer- rung geprägt sein. Bei 84 Prozent der Patienten wurden verschiedene Polypentypen diagnostiziert, pa- thogenetisch wird eine HP-serrated-Adenom-CRC- Sequenz postuliert. Zur ursächlichen Aufklärung sind größere Fallzahlen und konsistente Einschluss- kriterien nötig.

Weitere gastrointestinale Polyposis-Formen Daneben existieren noch zahlreiche seltene Syndro- me, die mit der Entwicklung multipler Polypen im Magen-Darmtrakt einhergehen (18, 19) (Tabelle 2).

Einige sind vermutlich nicht erblich, andere genetisch noch nicht vollständig aufgeklärt, wie die verschiedenen intestinalen Ganglioneuromatosen, die isoliert oder als Begleitsyndrom bekannter überge- ordneter Syndrome auftreten. Lymphoproliferative Erkrankungen und intestinale Angiomatosen können meist einfach abgegrenzt werden (e31), andere For- men bedürfen einer umfassenden Abklärung und in- terdisziplinären Beurteilung durch Spezialisten. Da einige Entitäten mit schweren Komplikationen und einer schlechten Prognose einhergehen, zum Teil aber differenzierte therapeutische Optionen bestehen, hat die differenzialdiagnostische Einordnung klinische Konsequenzen.

GRAFIK 2 Prädiktive geneti-

sche Testung von Risikopersonen bei gastrointestinaler Polyposis;

ÖGD, Ösophago - gastroduodeno - skopie

TABELLE 2

Vorsorge bei sporadischen kolorektalen Polypen*¹, nach (20, 21) Koloskopisch-histologischer

Befund

kleine rektale hyperplastische Polypen

1 oder 2 low-risk-Adenome*² 3–10 low-risk-Adenome oder jedes high-risk-Adenom*³

> 10 synchrone Adenome unvollständig entfernte Adenome

*¹ In Eigen- und Familienanamnese kein Hinweis auf kolorektale Polyposis-Erkrankung

*² low-risk-Adenome sind tubuläre Adenome < 1 cm; keine höhergradige Dysplasie

*³ high-risk-Adenome sind Adenome > 1 cm oder histologisch fortgeschrittene Adenome (tubulovillös, villös, High-grade-Dysplasie) empfohlenes

Koloskopie-Intervall 10-jährig bzw. Screening wie bei Allgemeinbevölke- rung

5(-10)-jährig 3-jährig

< 3-jährig 2–6-monatlich

Evidenzstärke 3b

2b 1b 3b 3b

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TABELLE 3

Vorsorgeempfehlungen für gastrointestinale Polyposis-Syndrome*¹ Syndrom

FAP AFAP

MAP PJS

FJP

CS

HP

LJ, Lebensjahr; ÖGD, Ösophagogastroduodenoskopie; FAP, familiäre adenomatöse Polyposis; AFAP, attenuierte FAP; MAP, MUTYH-assoziierte Polyposis; PJS, Peutz-Jeghers-Syndrom; FJP, Familiäre juvenile Polyposis; CS, Cowden-Syndrom; HP, hyperplastische Polyposis; ?, derzeit keine konsistenten Empfehlungen; k. V. = derzeit generell keine Vorsorge empfohlen

*¹ bei Patienten, Anlageträgern und erstgradig verwandten Risikopersonen

*2 bis zum Nachweis erster Adenome ist bei der klassischen FAP eine Rektosigmoidoskopie ausreichend

*3 immer aber vor einer Kolektomie

*4 bei Nachweis von Adenomen häufiger

*5 nach (e32, e33)

*6 nach Schmiegel et al. 2004 erste Koloskopie mit 15 Jahren; wenn unauffällig jährliche Koloskopien ab 20. LJ

*7 wenn nur Hamartome, Koloskopie-Intervall wie bei Allgemeinbevölkerung Koloskopie

Beginn (LJ) 10–12 18–20^*6

18–20 8–20

10–15

50

20

Intervall (Jahre) 1–2^*2 1–2

1–2 2–3

1–3

10^*7

1–3

ÖGD Beginn (LJ) 30*³ 30*³

25–30*³ 8–12

10–15

k. V.

Intervall (Jahre) 3*⁴ 3*⁴

3*⁴ 2–3

1–3

k. V.

Dünndarm Beginn (LJ) k. V.

k. V.

8–12

?

k. V.

Intervall (Jahre) k. V.

k. V.

2–3

?

k. V.

ergänzende Untersuchungen

jährlich Sonographie Schildrüse und Abdomen ab 10.–12. LJ^*5

jährlich Schildrüsen-Sonographie ab 10.– 12. LJ^*5 und Abdomenso- nographie ab 18.–20. LJ keine

ab 25. LJ Brustkrebs-Screening ein- bis dreijährig; Screening Ho- den- und Ovartumoren ab Geburt Überwachung von Blutbild und ab- dominaler Symptomatik; ggf.

Screening auf vaskuläre Malforma- tionen

jährliches Screening für Brustkrebs ab 25. LJ und Schilddrüsenkrebs ab 18. LJ, Endometriumkrebs ab 30.–40. LJ, Pankreaskarzinom ab 30. LJ u. a.

keine

Referenz

13, e33 13, e33

13 4, e41

1, e40

16

1, 17

FALLVIGNETTE

Bei der Patientin wurde mit 13 Jahren ein Medulloblastom in der hinteren Schädelgrube diagnostiziert. Postoperativ war für drei Jahre eine Shunt-Anlage bei Verschluss-Hydrozephalus erforderlich. Im Alter von 34 Jahren traten eine Obstipation und Blutauflagerungen im Stuhl auf. Koloskopisch fand man einen stenosierenden Rektumtumor und zahlreiche kolorektale Poly- pen. Im Proktokolektomie-Präparat wurden ein Adenokarzinom des Rektums (pT2, pN1, G2) und > 500 Adenome diagnostiziert; es erfolgte eine adjuvante Radio- und Chemotherapie.

Die Patientin stellte sich ein Jahr später in der humangenetischen Sprechstunde vor, um sich nach dem Wiederholungsrisi- ko bei ihren 9- und 11-jährigen Töchtern zu erkundigen. Der Vater der Patientin verstarb mit 43 Jahren an Dickdarmkrebs, ärzt- liche Befunde waren nicht mehr zu beschaffen.

Aufgrund der Anamnese und Familiengeschichte wurde eine Mutationssuche im APC-Gen durchgeführt, hierbei ließ sich ei- ne Stopp-Mutation in Exon 5 identifizieren. Damit war die klinische Verdachtsdiagnose einer familiären adenomatösen Polypo- sis (FAP) molekulargenetisch gesichert, und den Risikopersonen der Familie konnte eine prädiktive Diagnostik angeboten werden.

Bei beiden Kindern wurde die Mutation in zwei unabhängigen Blutproben ausgeschlossen, sie brauchen das intensive Früherkennungsprogramm deshalb nicht wahrzunehmen. Die 27-jährige Schwester der Patientin hatte vor wenigen Monaten einen unauffälligen Koloskopiebefund, erwartungsgemäß trug sie die Mutation ebenfalls nicht. Die 30-jährige Schwester ist An- lageträgerin, in der anschließenden Koloskopie fanden sich bereits Hunderte Polypen. Der 31-jährige Bruder lehnte jede Form der Diagnostik ab.

(9)

GLOSSAR

Allel: Unterschiedliche Ausprägungsform (Varianten) eines Gens: aufgrund des diploiden Chromosomensatzes des Menschen haben alle autosomalen Gene zwei Allele (Kopien).

autosomal dominant: Beim autosomal dominanten Erbgang erkranken Anlageträger bereits, wenn eine der beiden Kopien (Allele) eines Gens durch eine Mutation beeinträchtigt ist. Das Wiederholungsrisiko für Kinder einer betroffenen Per- son beträgt deshalb 50 Prozent. Typischerweise treten autosomal dominante Erkrankungen in mehreren Ge- nerationen einer Familie auf.

autosomal rezessiv: Beim autosomal rezessiven Erbgang erkranken Anlageträger erst dann, wenn beide Kopien (Allele) eines Gens durch eine Mutation beeinträchtigt sind. Das Wiederholungsrisiko für Geschwister eines betroffenen Kindes beträgt 25 Prozent. Diese Erkrankungen treten nur als Einzelfall oder innerhalb einer Geschwister- schaft in einer Familie auf.

biallele Mutation: Betroffene autosomal rezessiver Erkrankungen tragen zwei Mutationen in dem entsprechenden Gen, somit sind beide Allele betroffen.

CHRPE: (congenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels). Gutartige Pigmentanomalie der Netzhaut; tritt in einer spezifischen Form bei der klassischen familiären adenomatösen Polyposis (FAP) auf, ähnliche Verän- derungen werden aber gelegentlich auch unabhängig von der FAP in der Allgemeinbevölkerung beobachtet.

Die sichere Abgrenzung der Formen setzt augenärztliche Erfahrung voraus.

Codon: 3 Basenpaare (Nukleotide) der Protein-kodierenden Abschnitte der DNA, die für eine bestimmte Aminosäure kodieren.

Exon: Exons sind Protein-kodierende DNA-Sequenzen. Zwischen Exons sind oft nicht-kodierende Bereiche, die Introns.

Heterogenität: Genetische oder Locus-Heterogenität besteht, wenn Mutationen in verschiedenen Genen den gleichen Phä- notyp (Krankheitsbild) verursachen.

Heterozygotie: („Mischerbigkeit“). Eine Person besitzt zwei unterschiedliche Allele (Kopien) eines Gens, beispielsweise Mu- tation und Wildtyp.

Homozygotie: („Reinerbigkeit“). Eine Person trägt zwei gleiche Allele (Kopien) eines Gens, zum Beispiel Wildtyp und Wild- typ oder Mutation und Mutation. Dies ist vor allem bei Krankheiten mit autosomal rezessivem Erbgang relevant.

HP-serrated-Adenom-CRC-Sequenz: Analog zum Modell der Adenom-Karzinom-Entstehung beschreibt diese Sequenz eine pathogenetische Hy- pothese, nach der sich Dickdarmkarzinome (CRC, „colorectal cancer“) aus hyperplastischen Polypen entwickeln, die in serrated (geriffelt, gezackt) Adenome, eine atypische Adenomvariante, transformiert wurden.

Indexpatient: Der Betroffene oder Erkrankte, durch den eine genetische Erkrankung innerhalb einer Familie identifiziert wird und bei dem gegebenenfalls die initiale Mutationssuche in einem bestimmten Gen durchgeführt wird.

Keimbahnmutation: Mutationen der Keimzellen (Ei- oder Samenzellen) im Gegensatz zu den übrigen Körperzellen (somatische Zellen). Keimbahnmutationen werden nach den Mendelschen Erbgängen an die Nachkommen weitergegeben, wohingegen somatische Mutationen nur in dem Individuum vorkommen, in dem sie entstanden sind.

MLPA-Methode: („multiplex ligation-dependent probe amplification“). Eine neuere semi-quantitative molekulargenetische Me- thode, mit der relativ einfach nach großen genomischen Deletionen (Stückverlusten) oder Duplikationen (Zu- gewinnen) einzelner Exons oder ganzer Gene gesucht werden kann.

Monogen: Durch Mutation eines einzelnen Gens hervorgerufenes Merkmal oder Krankheit.

Mosaik: Gleichzeitiges Vorkommen von normalen und genetisch veränderten Zellen beziehungsweise Zelllinien innerhalb eines Individuums.

Neumutation: Mutation, die bei einer Person oder in einer der Keimzellen (Ei-, Samenzelle), aus der diese Person ent- stand, neu aufgetreten ist. Relevant besonders bei autosomal dominanten Erkrankungen.

Penetranz: Anteil der Mutationsträger, die auch tatsächlich klinisch erkranken.

Phänotyp: Klinisch sichtbare Ausprägung (Krankheitssymptome) eines Genotyps.

Prädiktive Testung: (vorhersagende Testung). Untersuchung eines klinisch gesunden Menschen auf Anlagen, die zu Krankheiten im weiteren Leben disponieren. Es können genetische Veränderungen (Mutationen), aber auch nicht genetische Eigenschaften (beispielsweise HIV-Testung) untersucht werden.

Somatisch: Körperzellen (Soma) betreffend im Gegensatz zu Keimzellen betreffend. Somatische Mutationen werden nicht an die Nachkommen weitergegeben.

(10)

Vorsorge

Bei Patienten mit weniger als 10 kolorektalen Ade- nomen und unauffälliger Familienanamnese sollte sich der Umfang risikoadaptierter Verlaufskolosko- pien an der aktualisierten S3-Leitlinie „Kolorektales Karzinom“ der Deutschen Gesellschaft für Verdau- ungs- und Stoffwechselkrankheiten (20) beziehungsweise den US-amerikanischen Empfehlungen (21, e32) orientieren (Tabelle 2).

Für die häufigeren Polyposis-Syndrome hat man spezifische Früherkennungsprogramme etabliert (Ta- belle 3) (www.nccn.org). Die Empfehlungen wei- chen allerdings zum Teil voneinander ab, und die Wirksamkeit ist bei sehr seltenen Syndromen aufgrund geringer Fallzahlen nur schwer zu validieren (2, 13, e33, e34).

Die Effizienz frühzeitiger und engmaschiger Ko- loskopien zur Prävention des CRC ist für die FAP gut belegt (e35). Daneben ist die endoskopische Über- wachung des oberen Magendarmtraktes und die adä- quate Behandlung von Desmoiden für die Prognose entscheidend (e12). Von einem europäischen Exper- tenteam wurden kürzlich Vorsorgeempfehlungen für die MAP vorgeschlagen (13). Hinsichtlich extraintestinaler Malignome scheinen spezifische präventi- ve Maßnahmen hier nicht gerechtfertigt (e20).

Bei der familiären juvenilen Polyposis könnten aufgrund der signifikanten Genotyp-Phänotyp-Be- ziehungen Magenspiegelungen bei Patienten mit einer BMPR1A-Mutation zukünftig möglicherweise reduziert werden. Bei SMAD4-Mutationsträgern ist hingegen auch an Symptome einer hereditären hä- morrhagischen Teleangiektasie zu denken. Umfang und Beginn der Früherkennung beim PJS sind bisher nicht validiert. Es handelt sich letztendlich um individuell mit den Betroffenen festgelegte Proto- kolle.

Zukünftige Forschung

Bei der mutationsnegativen Polyposis ist eine genetische Ursache wahrscheinlich, weil sich das Auftreten zahlreicher Polypen nicht überzeugend durch exoge- ne Faktoren erklären lässt. Die Kenntnis der zugrunde liegenden erblichen Faktoren hat große Bedeu- tung für das Verständnis der gastrointestinalen Tu- morentstehung und für die Betreuung der Familien.

Zur Identifizierung neuer genetischer Dispositionen ist neben dem Einsatz moderner chipbasierter Me- thoden (SNP-Arrays) eine enge Kooperation zwischen Humangenetikern, Pathologen und Gastroen- terologen notwendig.

Praktisches Vorgehen in der Diagnostik

Die Koloskopie dient in der Regel der Abklärung von Stuhlauffälligkeiten, einer suspekten Familien- anamnese oder von spezifischen extraintestinalen Be- funden. Der Auftrag zur molekulargenetischen Unter- suchung sollte gezielt nach angemessener endoskopi- scher und histologischer Diagnostik erfolgen. Bei

nosologischen Zweifeln empfiehlt sich die Zweitbe- gutachtung der Polypen durch einen gastroenterologisch versierten Pathologen, die Suche nach extraintestinalen Symptomen und die Rücksprache mit dem beauftragten Labor, um überflüssige Untersuchun- gen zu vermeiden. Für die Mutationssuche werden etwa 10 mL ungekühltes EDTA-Blut benötigt (6).

Detaillierte klinische Angaben sind wichtig zur Fest- legung der Untersuchungsstrategie und zur Interpre- tation der Befunde.

Die Diagnose eines Polyposis-Syndroms, insbesondere die prädiktive Diagnostik, sollte immer mit dem Angebot einer humangenetischen Beratung ver- bunden sein (22, e36). Die prädiktive Testung Min- derjähriger sollte erst dann erfolgen, wenn sich aus dem Befund zeitnah therapeutische oder prophylak- tische Konsequenzen wie Vorsorgeuntersuchungen ergeben (23, e37). Die Adressen wohnortnaher hu- mangenetischer Beratungsstellen findet man im In- ternet (24). Für die FAP und MAP existiert eine über- regionale Selbsthilfegruppe (25).

Danksagung

Die Arbeitsgruppe „Erbliche Polyposis-Syndrome“ im Institut für Humangene- tik des Universitätsklinikums Bonn wird langjährig und aktuell von der Deut- schen Krebshilfe e.V. gefördert (Projektnummer 108421).

Interessenkonflikt

Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des In- ternational Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 28. 4. 2009, revidierte Fassung angenommen: 15. 7. 2009 KERNAUSSAGEN

●

Viele Polyposis-Syndrome zeigen einen mitunter sehr variablen Krankheitsverlauf und weisen unbehandelt ein hohes Risiko für die Entwicklung gastrointestinaler und extraintestinaler Malignome auf.

●

Die initiale Abklärung einer Polyposis umfasst immer die Endoskopie, den histologischen Befund, die Famili- enanamnese und die Suche nach extraintestinalen Ma- nifestationen.

●

Der Mutationsnachweis erfolgt gezielt bei einer klinisch betroffenen Person und ist Voraussetzung für die prä- diktive Testung asymptomatischer Risikopersonen, die im Rahmen einer humangenetischen Beratung durch- geführt werden soll.

●

Die etablierten risikoadaptierten Früherkennungspro- gramme stellen ein effizientes Instrument der Krebsprä- vention dar.

●

Polyposis-Patienten sollten an ein spezialisiertes inter- disziplinäres Zentrum angebunden werden.

(11)

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24. Deutsche Gesellschaft für Humangenetik (GfH): Genetische Beratungs- stellen. http://gfhev.de/de/beratungsstellen/beratungsstellen.php.

25. Familienhilfe Polyposis Coli e.V.: www.familienhilfe-polyposis.de.

Anschrift des Verfassers PD Dr. med. Stefan Aretz Institut für Humangenetik Biomedizinisches Zentrum (BMZ) Universitätsklinikum Bonn Siegmund-Freud-Straße 25 53127 Bonn

E-Mail: Stefan.Aretz@uni-bonn.de

SUMMARY

The Differential Diagnosis and Early Detection of Hereditary Gastrointestinal Polyposis Syndromes

Background: Hereditary gastrointestinal polyposis syndromes account for about 1% of all cases of colorectal cancer and are associated with a broad spectrum of extracolonic tumors. The early detection and accurate classification of these syndromes are essential, since effective methods for surveillance and treatment are available.

Methods: This review article is based on a selective literature search, the author’s own work, and evidence-based guidelines and recommen- dations.

Results and Conclusions: The diagnosis is initially suspected on the basis of the endoscopic findings and polyp histology. Because different syndromes can resemble each other phenotypically, e.g., autosomal dominant familial adenomatous polyposis and autosomal recessive MUTYH- associated polyposis, molecular genetic studies are important for differential diagnosis and for assessing the risk of recurrence. Identifi- cation of the familial mutation in an affected patient is a prerequisite for predictive testing in asymptomatic persons at risk and sometimes en- ables prognostication. In recent years, the rate of detection of mutations has risen by 10% to 30%, and clinically relevant genotype-phenotype correlations have been described for juvenile polyposis syndrome. Ex- cept in cases of mild adenomatous polyposis, phenotypic overlap among the hamartomatous polyposes often causes difficulties in differ - ential diagnosis. Thus, in unclear cases, a pathologist with special ex- pertise in gastrointestinal disorders should be consulted for the evalua- tion of polyp tissue. Aside from the monogenic polyposes, there are many other types of polyposis that are non-hereditary or of unknown cause, including the hyperplastic and mixed polyposis syndromes. Risk- adapted surveillance programs have been established for the more fre- quently occurring polyposes.

Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(10): 163–73 DOI: 10.3238/arztebl.2010.0163

@

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit1010

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de eAbbildung und eTabelle unter:

www.aerzteblatt.de/artikel10m0163

(12)

Differenzialdiagnostik und

Früherkennung hereditärer gastrointestinaler Polyposis-Syndrome

Stefan Aretz

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(14)

eAbbildung: Charakterische histologische Befunde bei Polyposis-Syndromen b) Prof. M. Stolte, Bayreuth

c) Prof. M. Stolte, Bayreuth

d) aus: Pathol Res Pract 2008; 204: 431–47, mit Genehmigung: Elsevier Ltd

e) aus: Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007; 21: 409–26, mit Genehmigung: Elsevier Ltd.

f) aus: Pathol Res Pract 2008; 204: 431–47, mit Genehmigung: Elsevier Ltd.

g) aus: Pathol Res Pract 2008; 204: 431–47, mit Genehmigung: Elsevier Ltd.

h) Prof. M. Stolte, Bayreuth i) Prof. M. Stolte, Bayreuth

j) aus: Pathol Res Pract 2008; 204: 449–58, mit Genehmigung: Elsevier Ltd.

Differenzialdiagnostik und

Früherkennung hereditärer gastrointestinaler Polyposis-Syndrome

Stefan Aretz