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ls historisches Ereignis in der Nephrologie bezeichnete Prof.Barry Brenner (Boston/USA) den erstmaligen Nachweis, dass sich das Risiko für eine terminale Niereninsuffi- zienz signifikant verringern lässt. Sein enthusiastisches Statement bezog sich auf den Ausgang der RENAAL-Stu- die. Erste Daten stellte er im Rah- men des diesjährigen wissenschaftli- chen Treffens der American Society of Hypertension (ASH) in San Francisco vor.
RENAAL steht für „Reduction of Endpoints in Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan“. Ein wesentli- cher Beweggrund für die Initiierung dieser Studie war nach Aussage von Brenner die weltweit steigende Präva- lenz des Typ-2-Diabetes und das damit verbundene hohe renale Risiko. Bei et- wa 30 bis 40 Prozent der Betroffenen versage früher oder später die Nieren- funktion – sie stellten damit die Hälfte aller Dialyse-Patienten! Zum anderen habe man aufgrund der sehr überzeu- genden experimentellen und klinischen Daten eine Chance gesehen, mithilfe des AT1-Rezeptorantagonisten Losar- tan die Prognose dieser Patienten zu verbessern.
Beteiligt an der Studie waren 250 Zentren in 29 Ländern Europas, Nord-/
Südamerikas, Asiens und in Neusee- land. Eingeschlossen wurden 1 513 Typ- 2-Diabetiker mit manifester Nieren- funktionsstörung. Im Durchschnitt lag das Albumin-Kreatinin-Verhältnis im Morgenurin bei 1 867 mg/g und das Se- rumkreatinin bei 1,9 mg/dl. Nach Um- stellung einer eventuell vorbestehen- den Behandlung mit ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptorantagonisten auf an- dere Antihypertensiva erfolgte rando- misiert doppelblind die Zuordnung zu
Losartan oder Placebo. Um hinsichtlich des Blutdrucks (Zielwert < 140/90 mm Hg) gleiche Ausgangsbedingungen zu schaffen, wurde zunächst die Studien- medikation auf 100 mg/Tag auftitriert und danach die Basismedikation modi- fiziert.
Die Studienlaufzeit sollte 3,5 Jahre nach Abschluss der Rekrutierung be- tragen. Das hätte einer Beobachtungs- phase von 4,5 Jahren entsprochen. Der unabhängige (geblindete) RENAAL- Steuerungsausschuss entschied sich aber Anfang Februar 2001 – dreizehn Mo- nate vor der Zeit nach einer mittleren Medikationsdauer von 3,4 Jahren – für den Abbruch der Studie. Aufgrund des zwischenzeitlichen Erkenntniszuwach- ses zur Kardioprotektion durch Blocka- de des Renin-Angiotensin-Systems hielt man es ethisch für nicht mehr vertret- bar, der Kontrollgruppe diese Thera- pieoption vorzuenthalten.
Terminale Niereninsuffizienz wird hinausgezögert
Primärer Endpunkt war die Zeitspanne bis zum Eintritt einer der folgenden Si- tuationen (das erste Ereignis zählte):
Verdoppelung des Serumkreatinins, terminale Niereninsuffizienz (Dialyse/
Transplantation) oder Tod jeder Ursa- che. Dabei zeigte sich in der „Intention- to-Treat-Analyse“ für das mit Losartan behandelte Kollektiv ein statistisch si- gnifikanter Vorteil (p = 0,024) gegen- über der Kontrollgruppe mit einer Risi- koreduktion von 16 Prozent (43,5 ver- sus 47,1 Prozent). Die Todesrate in den beiden Studienarmen unterschied sich nicht. Die Überlegenheit von Losartan war allein auf die verlangsamte Pro- gression des renalen Funktionsverlu- stes zurückzuführen:
❃ um 25 Prozent seltener kam es zu einer Verdoppelung des Serumkreati- nins (p = 0,006),
❃ 28 Prozent weniger Patienten wur- den dialysepflichtig beziehungsweise transplantiert (p = 0,002).
Außerdem (sekundäre Endpunkte) wurde unter Losartan im Vergleich zu Placebo häufiger ein Rückgang der Pro- teinurie beobachtet (35 Prozent) und auch nach Verdoppelung des Serum- kreatinins seltener das Stadium der ter- minalen Niereninsuffizienz (30 Pro- zent) erreicht.
Brenner wies darauf hin, dass in bei- den Studienarmen eine vergleichbare Blutdrucksenkung erzielt worden sei.
Da sich auch die Art der antihyperten- siven Komediaktion nicht unterschie- den habe – häufigster Kombinations- partner war in etwa 90 Prozent der Fäl- le ein Calciumantagonist –, könne man davon ausgehen, dass die beobachtete Prognoseverbesserung auf einem ei- genständigen renoprotektiven Effekt beruhe. Anders ausgedrückt bedeute dies: Man müsse nur sechzehn Patien- ten mit diabetischer Nephrophathie mit Losartan behandeln, um innerhalb von 3,5 Jahren einen Fall von terminaler Niereninsuffizienz zu verhindern.
Gleichzeitig hatte man gehofft, dass Losartan auch das mit der diabetischen Nephropathie assoziierte erhöhte kardio- vaskuläre Risiko senkt. Pauschal gesehen unterschieden sich die Ereignisraten (Myokardinfarkte, Schlaganfälle, Todes- fälle beziehungsweise stationäre Behand- lung erfordernde Komplikationen/Inter- ventionen) in beiden Kollektiven nicht.
Die Aufschlüsselung ergab aber, dass im Losartan-Arm statistisch signifikant we- niger Patienten wegen einer Herzinsuffi- zienz hospitalisiert wurden (32 Prozent) und im Trend weniger Myokardinfarkte (28 Prozent) aufgetreten waren. ✁ P O L I T I K
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A3170 Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 98½½½½Heft 48½½½½30. November 2001
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1-Rezeptorantagonisten
Nephroprotektion ist jetzt bewiesen
Die Ergebnisse von drei multinationalen Interventionsstudien belegen überein- stimmend, dass AT
1-Rezeptorantagonisten die Progression der diabetischen
Nephropathie in jedem Stadium unabhängig von der Blutdruckkontrolle aufhalten.
Medizinreport
Das gleiche Ziel wie in RENAAL, allerdings mit einem etwas modifizier- ten Ansatz, wurde in der IDNT-Studie (Irbesartan Diabetic Nephropathy Tri- al) verfolgt, deren Ergebnisse ebenfalls beim ASH-Meeting erstmalig vorge- stellt wurden. An dieser multinationa- len (200 Zentren in 20 Ländern) Un- tersuchung nahmen 1 715 Typ-2-Dia- betiker teil mit einem mittleren Se- rumkreatinin von 1,7 mg/dl und einer Proteinurie von 4 000 mg/Tag. Doppel- blind randomisiert erhielten die Pa- tienten entweder den AT1-Rezeptor- antagonisten Irbesartan, den Calcium- antagonisten Amlodipin oder Placebo.
Um den Blutdruck unter einen Wert von 135/85 mm Hg zu senken, konnten die Verum-Tagesdosen auf 300 mg be- ziehungsweise 10 mg hochtitiriert und – falls nicht ausreichend – mit ande- ren Antihypertensiva kombiniert bezie- hungsweise die bestehende Basismedi- kation – ohne ACE-Hemmer/AT1-Re- zeptorantagonisten – verändert wer- den.
Die Studie endete zwei Jahre nach Einschluss des letzten Patienten nach einer mittleren Laufzeit von 2,6 Jahren.
Wie Studienleiter Prof. Edmund Lewis (Chicago) berichtete, ergab sich bei der
„Intention-to-Treat“-Analyse für den primären Endpunkt (definiert wie in RENAAL) eine statistisch signifikante Überlegenheit für Irbesartan mit ei- ner Risikoreduktion gegenüber Placebo von 20 Prozent (32 versus 39 Prozent) beziehungsweise 23 Prozent gegenüber Amlodipin (32 versus 41 Prozent). Die Gesamtmortalität war in allen drei Gruppen etwa gleich. Statistisch signifi- kant geringer war die Wahrscheinlich- keit unter Irbesartan
❃ für die Verdoppelung des Serum- kreatinins um 33 Prozent im Vergleich zu Placebo beziehungsweise um 37 Pro- zent zu Amlodipin,
❃ für das Erreichen der terminalen Niereninsuffizienz um 23 Prozent so- wohl versus Placebo als auch versus Amlodipin.
Wie unter Losartan in RENAAL hielt auch unter Irbesartan in IDNT der renoprotektive Effekt nach Verdoppe- lung des Serumkreatinins an – 23 Pro- zent weniger Patienten als in den bei- den Vergleichsgruppen wurden inner- halb des Beobachtungszeitraums dialy-
sepflichtig oder wurden transplantiert.
Der renoprotektive Effekt war eben- falls unabhängig vom Ausmaß der Blut- drucksenkung, und auch die Gesamtin- zidenz kardiovaskulärer Komplikatio- nen (sekundärer Endpunkt) unter- schied sich in den drei Studienarmen nicht.
Wehret den Anfängen . . .
Bei jedem Diabetiker sollte minde- stens einmal im Jahr die Albumin- ausscheidung gemessen werden, for- derte Prof. Hans-Henrik Parving (Gen- tofte/Dänemark) seine Kollegen auf.
Denn bereits ein Verlust von mehr als 30 mg/Tag beziehungsweise 20 µg/Mi- nute weise untrüglich auf eine sich ent- wickelnde Nephropathie hin. Diese ein- fache – und preiswerte – Kontrolle sei umso wichtiger, da der Ausgang der IRMA-2-Studie (IRbesartan MicroAl- buminuria Type 2 Diabetes Mellitus in Hypertensive Patients) jetzt eindeutig bestätigt habe, dass man bereits in die- sem frühen Stadium mit einem AT1-Re- zeptorantagonisten protektiv eingreifen könne.
In Europa, Kanada, Australien und Argentinien hatten 590 Typ-2-Diabeti- ker mit Mikroalbuminurie (20 bis 200 µg/Minute) und einem Serumkreatinin im Normbereich randomisiert doppel- blind – eventuell zusätzlich zu anderen Antihypertensiva außer ACE-Hem- mern/AT1-Rezeptorantagonisten – ent- weder Irbesartan in einer Dosis von 150 oder 300 mg/Tag beziehungsweise Pla- cebo erhalten. Innerhalb der zweijähri- gen Beobachtungsphase manifestierte sich in der Hochdosisverumgruppe bei 70 Prozent weniger Patienten eine Ne- phropathie (primärer Endpunkt defi- niert als Zunahme der Albuminaus- scheidung über die Grenze von 200 µg/
Minute beziehungsweise um mehr als 30 Prozent) als im Placebokollektiv (5,2 versus 14,9 Prozent), außerdem kam es häufiger zu einer Normalisierung der Eiweißausscheidung (33 versus 20 Pro- zent). Da Patienten unter 150 mg Ir- besartan nur im Trend profitiert hätten, müsse man davon ausgehen, kommen- tierte Parving, dass zur Renoprotektion höhere AT1-Rezeptorantagonisten-Do- sen erforderlich seien als zur Blutdruck- kontrolle (in allen drei Kollektiven ver- gleichbar). Gabriele Blaeser-Kiel P O L I T I K
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A3172 Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 98½½½½Heft 48½½½½30. November 2001
Etwa 60 Prozent der Pa- tienten, die eine Allge- meinpraxis aufsuchen, geben nach Angaben der Landesärztekammer Ba- den-Württemberg auch Schwindelsymptome an.
Um die Ursachen für die Gleich-
gewichtsstörungen ein- zugrenzen und einen ef- fizienten Therapieplan zu erstellen, ist eine gründliche Anamnese in Form eines Check-up un- verzichtbar. Dieser sollte
die neu-
rophysiologischen Ab-
läufe des Schwindels und die Anatomie des Vestibularapparates ebenso berücksichtigen wie hämodynamische Parameter. Neben den spontanen und provozierbaren Schwindelformen soll- te auch dem psychogen überlagerten Schwindel Augenmerk geschenkt werden, da psychische Faktoren bei etwa jedem zweiten Vertigo-Patienten eine Rolle spielen. Als Hilfe für die tägli- che Praxis liegt nun das Vertigo-Check-up-Konzept „Allgemeine Aspekte und Anamnese“ be- reit, das bei der Hormosan-Kwizda GmbH, Wilhelmshöher Straße 106, 60389 Frankfurt/Main,
kostenlos angefordert werden kann. EB
Foto: Hormosan-Kwizda
