Der Bundesausschuss der Ärzte und Kran- kenkassen hat in seinen Sitzungen am 16.
Oktober 2000 und 11. Dezember 2000 be- schlossen, die Anlage 4 der Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Kran- kenkassen über die Verordnung von Arz- neimitteln in der vertragsärztlichen Versor- gung (Arzneimittel-Richtlinien/AMR) in der Fassung vom 31. August 1993 (BAnz. S.
11 155), zuletzt geändert am 3. August 1998 (BAnz. S. 14 491), Anlage 4 zuletzt geän- dert am 3. Juli 2000 (BAnz. S. 15 174), wie folgt zu ändern bzw. zu ergänzen.
Infliximab bei Morbus Crohn
(z. B. Remicade®)
Indikation
Infliximab ist ein chimärer, monoklonaler IgG1-Antikörper, der in Deutschland zu- gelassen ist zur Behandlung:
❃ einer schwergradigen, aktiven Form des Morbus Crohn bei Patienten, die trotz einer vollständigen und adäquaten Therapie mit einem Corticosteroid und/
oder einem Immunsuppressivum auf die- se Behandlung nicht ansprechen, und
❃ von Morbus Crohn mit Fistelbil- dung bei Patienten, die trotz einer voll- ständigen und adäquaten Therapie mit einer konventionellen Behandlung auf diese nicht ansprechen,
❃ zur Therapie der rheumatoiden Arthritis (gesonderter Therapiehinweis hierzu folgt).
Von der europäischen Zulassungsbe- hörde wurde dem Hersteller die Zulas- sung mit der Auflage erteilt, zusätzliche Informationen über die Erhaltungsthera- pie bereitzustellen.
Wirkungen
Der monoklonale, human-murine Anti- körper bindet mit hoher Affinität sowohl an lösliche als auch an transmembrane Formen von Tumornekrosefaktor alpha (TNFa), aber nicht an Lymphotoxin-a (TNFb). Infliximab bildet rasch stabile Komplexe mit menschlichem TNFa, ein Vorgang, der mit dem Verlust von TNFa- Bioaktivität einhergeht. Neben der nach- weisbaren Reduktion von TNFakommt
es zu einer Verminderung des normaler- weise bei Crohn-Patienten erhöhten Ent- zündungsmarkers im Serum, dem C-re- aktiven Protein (CRP).
Wirksamkeit
Aktiver Morbus Crohn
Die Wirksamkeit wurde bei 108 Patien- ten mit einer mäßig bis schwergradigen, aktiven Form von Morbus Crohn (Mor- bus-Crohn-Aktivindex [CDAI] zwischen 220 und 400) in einer randomisierten, doppelt verblindeten, placebokontrol- lierten Studie überprüft. Zusätzlich muss- ten die Patienten zuvor erfolglos über mindestens acht Wochen mit Mesalazin oder zumindest über die letzten acht Wochen mit einer Maximaldosis von 40 mg/Tag Kortikosteroide oder über min- destens sechs Monate 6-Mercaptopurin beziehungsweise Azathioprin vorbehan- delt sein. Der Beginn des Ansprechens wurde innerhalb von zwei Wochen beob- achtet, das maximale Ansprechen wurde nach vier Wochen erreicht.
Fistelbildung bei Morbus Crohn
Die Wirksamkeit wurde auch in einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie an 94 Patienten mit Morbus Crohn mit Fistelbildung über- prüft, deren Fistel mindestens drei Mona- te bestand. Die gleichzeitige Verabrei- chung stabiler Dosen von konventionel- len Therapien mit Corticosteroiden, Ami- nosalizylaten, Antibiotika, Methotrexat, 6-Mercaptopurin oder Azathioprin war zulässig, und 83 % erhielten weiterhin mindestens eines dieser Arzneimittel.
Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen ei- nes Ansprechens der mit Infliximab be- handelten Gruppe betrug zwei Wochen.
Die mittlere Dauer des Ansprechens be- trug zwölf Wochen; nach 22 Wochen be- stand bezüglich der Anzahl der Patienten mit Ansprechen keine Differenz zwi- schen Placebo und den beiden Inflixi- mabdosierungen. Es wurden zu wenig Pa- tienten mit Abdominalfisteln in den Stu- dien behandelt, um die Wirksamkeit zu beurteilen. Neue Fisteln bildeten sich bei ungefähr 15 % der Patienten, unabhängig davon, ob sie mit Placebo oder Infliximab behandelt wurden.
Risiken – ggf. Vorsichtsmaßnahmen
Infliximab ist kontraindiziert bei Patien- ten mit Sepsis oder mit klinisch manife- sten Infektionen und/oder Abszessen.Außerdem darf das Medikament nicht Patienten verabreicht werden, die in der Anamnese eine vorbestehende Über- empfindlichkeit gegenüber Infliximab, murinen Proteinen oder irgendeinem Hilfsstoff aufweisen.
Gebärfähige Frauen sollten eine ad- äquate Empfängnisverhütung betreiben und diese über mindestens sechs Monate nach der letzten Infusion fortführen. Bei Kindern unter 17 Jahren ist die Wirksam- keit und Verträglichkeit bisher nicht ge- prüft; eine solche Behandlung sollte ver- mieden werden.
Die häufigsten Nebenwirkungen unter Infliximab waren insgesamt Kopfschmer- zen (23 %), gastrointestinale Nebenwir- kungen (17 %) und Infektionen des obe- ren Respirationstraktes (16 %).
Infliximab wurde mit akuten infusi- onsbedingten Reaktionen und einer ver- zögerten Überempfindlichkeitsreaktion in Zusammenhang gebracht. Diese unter- scheiden sich im Zeitpunkt des Auftre- tens.
Akute infusionsbedingte Reaktionen treten während oder innerhalb von zwei Stunden nach der Infusion auf und sind während der ersten und zweiten Infusion am wahrscheinlichsten. Einige Reaktio- nen können mäßig bis schwerwiegend sein und einer symptomatischen Be- handlung bedürfen. Deshalb sollten ei- ne Notfallausrüstung und Notfallmedi- kation zur Behandlung dieser Reaktio- nen zum Sofortgebrauch zur Verfügung stehen.
Bei einigen Patienten können sich ge- gen Infliximab gerichtete Antikörper bil- den und schwerwiegende allergische Re- aktionen verursachen. Diese Antikörper können nicht immer in Serumproben nachgewiesen werden.
Eine verzögerte Überempfindlich- keitsreaktion wurde bei 25 % der Patien- ten beobachtet, die mit Infliximab nach einem Zeitraum von zwei bis vier Jahren ohne Infliximab-Behandlung wieder be- handelt wurden. Anzeichen und Sympto- me beinhalten Myalgie und/oder Ar- thralgie mit Fieber, Pruritus, Gesichts-, Hand- oder Lippenödem, Dysphagie, Urtikaria, Hals- und/oder Kopfschmer- zen.
Über schwere Infektionen, einschließ- lich Sepsis und tödlicher Infektionen, ist bei Patienten mit TNF-blockierenden Substanzen berichtet worden. Die mei- sten dieser schweren Infektionen bei mit Infliximab behandelten Patienten sind unter gleichzeitiger immunsuppressiver B E K A N N T G A B E N D E R H E R A U S G E B E R
A
A2132 Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 98½½½½Heft 33½½½½17. August 2001
K A S S E N Ä R Z T L I C H E B U N D E S V E R E I N I G U N G
Bekanntmachungen
Änderungen der
Arzneimittel-Richtlinien
Therapie aufgetreten. Klinische Sympto- me, die auf ein Lupus-ähnliches Syndrom hinwiesen, traten in seltenen Fällen auf.
Bei Patienten mit Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis, die mit Inflixi- mab behandelt wurden, traten in einzel- nen Fällen Lymphome und Myelome auf.
Es ist unbekannt, ob die wiederholte Ver- abreichung von Infliximab die Entste- hung dieser Erkrankungen verursachen kann.
Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise
Die Behandlung mit Infliximab ist nur bei schwergradigen, aktiven und therapie- resistenten Formen des Morbus Crohn sowie beim Morbus Crohn mit Fistelbil- dung nach Versagen einer vollständigen und adäquaten konventionellen Behand- lung indiziert. Zu den anerkannten Be- handlungen gehört die Gabe von Corti- costeroiden, Aminosalizylaten, Immun- suppressiva und Antibiotika sowie Er- nährungsumstellung. Erst wenn diese Be- handlungsstrategien in Art und Dosie- rung für den individuellen Patienten an- gepasst erfolglos durchgeführt wurden, ist eine einmalige beziehungsweise bei Fisteln dreimalige Infusion von Inflixi- mab zu erwägen. Häufigere Gaben be- ziehungsweise höhere Dosierungen als 5 mg/kg Körpergewicht sind unwirt- schaftlich. Patienten, die auf eine Infusi- on nicht angesprochen haben, werden im Allgemeinen auch nicht auf weitere rea- gieren.
Falls die Anzeichen und Symptome des Morbus Crohn wieder auftreten, kann Infliximab entsprechend der Fach- information innerhalb von 14 Wochen nach der letzten Infusion erneut verab- reicht werden. Bei der schwergradigen, aktiven Form des Morbus Crohn wurden Wirksamkeit und Sicherheit über eine einmalige Behandlung hinaus bisher je- doch nicht nachgewiesen. Bei Patienten mit Morbus Crohn und Fistelbildung wurden die Sicherheit und Wirksamkeit über die dreimalige Gabe hinaus nicht untersucht. Mit schwerwiegenden Ne- benwirkungen muss bei erneuter Be- handlung gerechnet werden.
Kosten
Remicade kostet je Trocken-Ampulle 100 mg 1 812,65 DM.
Bei Fisteln ist mit Kosten für 3 Infusio- nen in Höhe von ca. 16 000,00 DM zu rechnen (bezogen auf einen 60 kg schwe- ren Patienten).
Dem stehen folgende Monatskosten für in der Behandlung des Morbus Crohn anerkannte Wirkstoffe gegenüber:
Therapiehinweis gemäß Nr. 14 der Arzneimittel-Richtlinien
Lamivudin
(z. B. Zeffix®)
Indikation
In Deutschland ist Lamivudin zur Behand- lung der Hepatitis B seit 1. September 1999 unter dem Namen Zeffix®im Handel.
Das Medikament ist zur Behandlung von Patienten ab 16 Jahren mit chroni- scher Hepatitis B und einer nachweisba- ren Virus-Replikation
❃ mit einer dekompensierten Leber- erkrankung oder
❃ mit einer histologisch nachgewiese- nen aktiven Leberentzündung und/oder Fibrose zugelassen.
Die europäische Zulassungsbehörde genehmigte das Inverkehrbringen „unter besonderen Bedingungen“, da über Vi- rusmutationen, die durch Lamivudin in- duziert werden, und über Subpopulation von Patienten, die mit dem Pre-core-Mu- tanten des Hepatitis B infiziert sind, nur wenige Daten vorliegen. Der Hersteller muss zusätzliche Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorlegen.
Wirkungen
Lamivudin ist ein Nukleosidanalog, das die Replikation des Hepatitis-B-Virus unterdrückt. Es wird von infizierten und nichtinfizierten Zellen zum pharmakolo- gisch wirksamen Triphosphat metaboli- siert. Der Stoff wirkt als Substrat für die virale Polymerase des HBV. Die Bildung weiterer viraler DNS wird durch den Ein- bau von Lamivudin-Triphosphat in die DNS-Kette und dem daraus folgenden Abbruch der Kette blockiert. Auswir- kungen auf den DNS-Gehalt von Säuge- tierzellen sind nur gering.
Wirksamkeit
In placebokontrollierten Studien wur- den durch eine einjährige Behandlung mit Lamivudin die HBV-DNS-Replika- tion signifikant unterdrückt, die ALT- Werte normalisiert und eine HBeAg-
Serumkonversion induziert (16 bis 18 % der Patienten), die Histologie verbessert und das Fortschreiten der Fibrose ver- zögert.
Bei Patienten, bei denen während der Behandlung keine HBeAg-Serumkon- version eintrat, führte das Absetzen von Lamivudin innerhalb von zwei bis sechs Monaten zu einer Wiederkehr der HBV- Replikation sowohl mit einem Anstieg des HBV-DNS als auch mit einem An- stieg der Serumaminotransferase.
Bei Patienten mit einer dekompensier- ten Lebererkrankung wurden keine pla- cebokontrollierten Studien durchgeführt.
Daten aus unkontrollierten Studien bei dieser Patientengruppe, bei der Lamivu- din vor, während und nach einer Leber- transplantation verabreicht wurde, zeig- ten einen hemmenden Effekt auf HBV- DNS-Spiegel (51 bis 75 % der Patienten) und eine Normalisierung der Serumami- notransferase (63 bis 83 % der Patienten).
Bei Patienten, die auf Interferon nicht ansprachen, wurden ähnliche Ergebnisse erzielt wie bei nicht vorbehandelten Pati- enten.
Zur Zeit liegen keine Daten über die Wirksamkeit von Lamivudin bei Patien- ten mit gleichzeitiger Hepatitis-D- oder Hepatitis-C-Infektion vor.
Es fehlen zur Zeit noch Daten zum Nutzen der Therapie, wie endgültige Ausheilung der Hepatitis, Aufhalten der Krankheitsprogression bis zur Zirrhose und damit Reduktion der Transplantati- onsbedürftigkeit sowie die Verhinderung von primären Lebertumoren.
Risiken – ggf. Vorsichtsmaßnahmen
Nach Absetzen von Lamivudin ist es zur Exazerbation der Hepatitis gekommen.Bei längerer Therapiedauer sind HBV- Subpopulationen mit reduzierter Emp- findlichkeit auf Lamivudin (YMDD- HBV-Mutanten) identifiziert worden.
Die Häufigkeit nimmt mit der Dauer der Behandlung zu; ca. 20 % nach einem Jahr und ca. 50 % nach drei Jahren, bei im- munsupprimierten Patienten auch höher.
Die klinische Bedeutung dieser Mutan- ten im Langzeitverlauf ist bisher nicht vollständig geklärt. Das Vorgehen bei Auftreten von Resistenzen ist bisher nicht standardisiert.
Die Substanz erwies sich als relativ gut verträglich. Die häufigsten Nebenwir- kungen waren allgemeines Krankheitsge- fühl und Müdigkeit, Infektionen der Atemwege, Rachen- und Tonsillen-Be- schwerden, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhöe. Während der Stillzeit wird die Anwendung nicht emp- fohlen. Auch während der Schwanger- schaft ist Vorsicht geboten. ✁ Wirkstoff Dosierung Kosten 30 Tage
Prednisolon 50 mg/d 40,– DM
Budesonid 9 mg/d 353,– DM
Azathioprin ca. 140 mg/d 223,– DM Mesalazin 4,0 g/d 326,– DM Sulfasalazin 4,0 g/d 177,– DM Stand: September 2000
B E K A N N T G A B E N D E R H E R A U S G E B E R
Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 98½½½½Heft 33½½½½17. August 2001 AA2133
Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise
Die Therapie sollte von einem Arzt mit Erfahrungen bei der Behandlung der chronischen Hepatitis B begonnen wer- den.
Bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompen- sierter Lebererkrankung gilt die Gabe von Interferon alpha weiterhin als Thera- pie der Wahl. Die erzielbare HBeAg-Se- rumkonversionsrate liegt hier mit 30 bis 40 % doppelt so hoch wie mit Lamivudin (16 bis 18 %). Nach derzeitigem Kennt- nisstand sollte ein Therapieversuch mit Lamivudin insbesondere dann in Be- tracht gezogen werden, wenn die Be- handlung mit Interferon erfolglos war oder Kontraindikationen gegen diese Be- handlung vorliegen, wie fortgeschrittene Leberzirrhose (✞ Child B) insbesondere bei geplanter Lebertransplantation.
Der Nutzen einer gleichzeitigen Be- handlung mit Lamivudin und Interfe- ron-a im Vergleich zur Behandlung mit Lamivudin allein ist derzeit nicht geklärt und Gegenstand der klinischen Forschung.
Die Beendigung der Langzeittherapie ist angezeigt
1. bei zuvor HBeAg-positiven Pati- enten mit Serokonversion (Verlust von HBeAg und HBV-DNS und Nachweis von HBeAg-Antikörpern) sowie beim Vorliegen von Hinweisen für einen Ver- lust der Wirksamkeit (persistierende Wiederkehr der Serum-ALT und HBV- DNS auf Werte wie vor der Behandlung, Verschlechterung der Leberhistologie oder andere Anzeichen einer Hepatitis).
2. bei Patienten mit YMDD-HBV- Mutation, bei denen die HBeAg-Sero- konversion eingetreten ist oder bei de- nen ein Verlust der
Wirksamkeit nachge- wiesen wurde (Wie- deranstieg virologi- scher und serologi- scher Parameter auf das Niveau vor Thera- piebeginn).
Kosten
Die Jahrestherapie- kosten von Zeffix® liegen bei ca. 3 500,00 DM.
Demgegenüber ko- stet die sechsmonatige Behandlung mit den in Deutschland zu- gelassenen Alpha-In- terferonen zwischen 10 000,00 DM und 19 000,00 DM. ✑
Therapiehinweis gemäß Nr. 14 der Arzneimittel-Richtlinien
Celecoxib
(z. B. Celebrex®)
Indikation
Celecoxib wurde am 18. 5. 2000 in Deutsch- land als hochselektiver COX-2-Hemmer für die Behandlung von Symptomen bei Reizzuständen degenerativer Gelenker- krankungen (aktivierte Arthrosen) oder chronischer Polyarthritis (rheumatoide Ar- thritis) im dezentralen EU-Verfahren zuge- lassen. Es wurde in den Wirkstärken 100 mg und 200 mg als Hartkapsel eingeführt, die Einnahme erfolgt – abhängig von der Indikation – ein- bis zweimal täglich.
Wirkungen
Celecoxib gehört zur neuen Gruppe der hochselektiv wirkenden COX-2-Hem- mer. Diese hemmen nur eine Isoform des für die Prostaglandinsynthese wesentli- chen Enzyms Cyclooxygenase. COX-2 ist nach gegenwärtigem Kenntnisstand ver- antwortlich für die Synthese der Prosta- glandine, die Entzündung, Schmerz und Fieber vermitteln. Die durch die COX- 1-Isoform vermittelten Prostaglandine werden dagegen – anders als bei nichtse- lektiven NSAR – durch Celecoxib nicht gehemmt. Somit wird auch deren protek- tive Wirkung auf die Magenschleimhaut nicht beeinträchtigt. Ebenso zeigt Cele- coxib keine Beeinflussung der COX-1- abhängigen Thrombozytenfunktion. Die COX-2-Isoenzyme wurden erst vor knapp zehn Jahren identifiziert. Ihre physiologi- schen Wirkungen über den Entzündungs- prozess hinaus sind derzeit Gegenstand
präklinischer und erster klinischer Studi- en. Diskutiert wird z. B., ob ein antiangio- genetischer Effekt der COX-2-Hemmer auch ulzerogen wirken könnte; diese Hy- pothese wurde durch klinische Daten bis- her nicht gestützt.
Wirksamkeit
Viele Studien zur vergleichenden klini- schen Wirksamkeit von Celecoxib sind bisher – soweit überhaupt – als Abstracts veröffentlicht.
Zur Anwendung bei aktivierter Ar- throse liegt eine Studie mit 3 Dosierungen von Celecoxib versus 1 000 mg Naproxen/
Tag und Placebo bei 1 004 Patienten mit Kniegelenksarthrose vor, die eine Verbes- serung einzelner Parameter gegenüber Placebo ergab. Als günstigste Dosierung erwies sich 200 mg Celecoxib/Tag.
Zwei weitere publizierte Studien ver- glichen die analgetische und antientzünd- liche Wirksamkeit bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wiederum mit 1 000 mg Naproxen/Tag bzw. mit 150 mg Diclofenac/Tag. Während der zwölf- bzw.
24-wöchigen Beobachtungszeit ergab sich jeweils eine vergleichbare Wirksamkeit.
Zum Einsatz bei familiärer Polyposis (als ergänzende Maßnahme zur konven- tionellen Therapie) in der Prävention des kolorektalen Karzinoms liegen Abstracts und eine publizierte Studie vor, die eine signifikante Reduzierung der Anzahl von Polypen unter 400 mg Celecoxib zeigte.
Ob diese Reduzierung jedoch mit einem klinischen Vorteil für die Patienten ver- bunden ist, muss noch geklärt werden.
Die Notwendigkeit chirurgischer Maß- nahmen und endoskopischer Überwa- chung würde durch die eventuelle Gabe von Celecoxib nicht eingeschränkt. An- ders als in den USA liegt bisher in Deutschland keine Zulassung für diese Indikation vor.
Die maximale Plasmakonzentration wird nach drei Stunden erreicht, ein stea- dy-state-Spiegel stellt sich nach fünf Ta- gen ein (HWZ 11,2 Std.). Eine Symptom- linderung ist nach den Studien nach 24 bis 48 Stunden zu erwarten. Soweit eine aku- te Schmerzexazerbation zur Therapieein- leitung führt, sollte dies beachtet werden.
Risiken – ggf. Vorsichtsmaßnahmen
Gepoolte Daten aus überwiegend nicht publizierten Studien (zwei bis 24 Wochen) und einer ebenfalls nicht publizierten of- fenen Beobachtung über ein bis zwei Jah- re ergaben eine jährliche Inzidenz von Ul- kuskomplikationen von 0,2 % unter Cele- coxib gegenüber 1,68 % unter nichtselek- tiven NSAR (zwei bzw. neun Ereignisse, standardisiert auf ein Jahr). Aufgrund B E K A N N T G A B E N D E R H E R A U S G E B E RA
A2134 Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 98½½½½Heft 33½½½½17. August 2001
Kosten für Zeffix®– Dosierung lt. Fachinformation: 100 mg/d Zeffix® 100 mg/d 808,68 DM (84 St.) 3 500,00 DM/pro J.
Kosten für Intron A®– Dosierung lt. Fachinformation: 5–10 Mio.
I.E. 3× pro Woche für 4–6 Monate Intron A®Pen 30 Mio. I.E. 3x pro Woche 5 Mio. 9 960,00 DM
für 26 Wochen
Intron A®Pen 60 Mio. I.E. 3x pro Woche 10 Mio. 19 030,00 DM für 26 Wochen
Kosten für Roferon A®– Dosierung lt. Fachinformation: 2,5–5 Mio.
I.E. pro m2Körperoberfläche. 5–10 Mio.
I.E./3× pro Woche für 4–6 Monate Roferon A®4,5 3x pro Woche 4,5 Mio. 9 400,00 DM Fertigspritzen für 26 Wochen
Roferon A®9 3x pro Woche 9 Mio. 16 550,00 DM Fertigspritzen für 26 Wochen
Stand: 27. November 2000
methodischer Probleme wie der großen Heterogenität zwischen den Studien und Imbalancen zwischen den Therapiegrup- pen können diese Ergebnisse jedoch nur als Hinweis auf eine mögliche Überlegen- heit von Celecoxib gegenüber nichtselek- tiven NSAR herangezogen werden; auch nach Einschätzung der Autoren ist Vor- sicht bei der Interpretation und Generali- sation dieser Analyse geboten.
In einer Studie wurden 8 059 Patienten, von denen 4 573 den sechsmonatigen The- rapiezeitraum abschlossen, mit der Dosis von 800 mg Celecoxib täglich (doppelte empfohlene Tageshöchstdosis) oder 150 mg Diclofenac oder 2400 mg Ibuprofen über sechs Monate behandelt. Die Rate der Ulkuskomplikationen (definiert als Blutung, Perforation und Obstruktion) lag unter Celecoxib bei 0,76 %, unter Diclo- fenac und Ibuprofen bei 1,45 %, stan- dardisiert auf ein Jahr (statistisch nicht si- gnifikanter Unterschied, p = 0,09). Sub- gruppenanalysen ergaben für Patienten, die ASS als kardiovaskuläre Prophylaxe (✜ 325 mg/Tag) einnahmen, keine Dif- ferenz (2,01 % versus 2,12 %), während für Patienten, die kein ASS einnahmen, ei- ne Rate von Ulkuskomplikationen von 0,44 % unter Celecoxib versus 1,27 % un- ter Ibuprofen bzw. Diclofenac (statistisch signifikant, p = 0,04) gesehen wurde.
Publizierte Studien mit einer Behand- lungsdauer von über sechs Monaten, die eine Aussage über das Auftreten von schweren Komplikationen im oberen Ga- strointestinaltrakt möglich machen wür- den, liegen bisher nicht vor. Der eventuelle Vorteil von Celecoxib ist nicht untersucht für den Vergleich mit niedrigeren Dosie- rungen von nichtselektiven NSAR (in den Studien: Diclofenac 150 mg/Tag, Ibupro- fen 2 400 mg/Tag, Naproxen 1 000 mg/
Tag). Gastroskopiestudien zeigen zudem eine Reduzierung von Schleimhautläsio- nen, wobei allerdings abgewartet werden muss, ob die Reduzierung der endoskopi- schen Ulkusrate unter Celecoxib mit ei- nem klinischen Vorteil verbunden ist, da deren Korrelation mit Symptomen und schwerwiegenden Komplikationen unklar ist. Eine publizierte Differenzierung nach Hoch- und Niedrigrisikopatienten ergibt, dass 500 Patienten der Niedrigrisiko- Gruppe ein Jahr mit Mehrkosten von 400 000 US-$ auf COX-2-Hemmer umge- stellt werden müssen, um eine schwerwie- gende Ulkuskomplikation zu vermeiden.
Bei Hochrisikopatienten (älter als 75 Jahre mit Ulkus- oder Blutungsanamnese) be- trägt dieses Verhältnis noch 1 : 40.
Wie andere NSAR ist Celecoxib kon- traindiziert bei floridem peptischem Ul- kus oder gastrointestinaler Blutung. Wei- tere Gegenanzeigen sind u. a. gebärfähige Frauen (es sei denn, es wird eine sichere
Methode zur Schwangerschaftsverhütung eingesetzt, wobei orale Kontrazeptiva we- gen nicht ausgeschlossener Wechselwir- kungen nicht empfohlen werden), Schwan- gerschaft, Stillzeit, entzündliche Darmer- krankungen, höhergradige Nieren- und Leberfunktionsstörungen, Sulfonamid- überempfindlichkeit sowie Asthma, akute Rhinitis, Nasenschleimhautpolypen, an- gioneurotisches Ödem, Urtikaria oder sonstige allergische Erkrankungen, die nach Anwendung von ASS oder NSAR beobachtet wurden. Mögliche Wechselwir- kungen müssen u. a. bei gleichzeitiger The- rapie mit Warfarin, Cyclosporin, Tacroli- mus, Antihypertensiva (besonders ACE- Hemmer) und Diuretika beachtet werden.
Unerwünschte Wirkungen sind unter Celecoxib global nicht geringer als unter NSAR. Unter Celecoxib wurden u. a.
vermehrt periphere Ödeme bzw. Flüssig- keitsretention, abdominelle Beschwer- den wie Schmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie und Flatulenz, außerdem Schwindelge- fühl, Schlaflosigkeit, Hautausschläge und Entzündungen des Nasen-Rachen-Rau- mes und der oberen Atemwege gesehen (bei mindestens jedem 100. Behandelten).
Bei individuellen Risikokonstellatio- nen (Alter, Multimorbidität, gastrointe- stinale Blutungen in der Anamnese), zu- sätzlicher Selbstmedikation mit NSAR, der Einnahme von Thrombozytenaggre- gationshemmern oder Antikoagulanzien oder einer Komedikation mit Kortison kann auch unter Celecoxib ein erhöhtes Risiko schwerwiegender gastrointestina- ler Nebenwirkungen vorliegen.
Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise
Nach den Erfahrungen mit – anfangs mit großen Erwartungen verbundenen – Ein- führungen anderer neuer Arzneimittel in diesem Indikationsgebiet muss abgewar- tet werden, ob sich die klinische Wirk- samkeit und das bezüglich schwerwiegen-
der gastrointestinaler Komplikationen günstigere Nebenwirkungsprofil von Cele- coxib in der klinischen Praxis und in der Langzeitbeobachtung bestätigen lassen.
Die Tagestherapiekosten für Celeco- xib liegen um ein Mehrfaches über denen nichtselektiver NSAR, wobei bei Anwen- dung in Risikokonstellationen gegebe- nenfalls die Zusatzkosten für eine Ulkus- Prophylaxe mit Omeprazol oder Miso- prostol bei nichtselektiver NSAR-Thera- pie berücksichtigt werden müssen. Die Risikoabwägung für schwerwiegende ga- strointestinale Komplikationen ist für den eventuellen Einsatz entscheidend, da ein Vorteil bezüglich der Schmerzlinde- rung für Celecoxib nicht besteht. Bei Ver- träglichkeit bisheriger NSAR-Therapie besteht keine Veranlassung zur Umstel- lung. Bei Neuverordnung ohne Vorliegen einer Risikokonstellation, insbesondere bei bedarfsweiser, niedrig bzw. mittel- hoch dosierter oder kurz dauernder Ver- ordnung sollten nichtselektive NSAR be- vorzugt werden. Generell sollte beachtet werden, dass auch die Therapie mit Cele- coxib mit einer gegenüber Placebo er- höhten Rate unspezifischer gastrointesti- naler Nebenwirkungen (diese waren auch häufigste Ursache für Therapieab- brüche in Studien) einhergeht.
Bei Verordnung von Celecoxib ist kei- ne therapiebedingte Notwendigkeit einer Prophylaxe oder Therapie der NSAR- Gastropathie zu erwarten. Bei Umsetzen von NSAR auf Celecoxib muss eine Be- gleittherapie mit Protonenpumpenhem- mern, H2-Antagonisten oder Misoprostol gegebenenfalls beendet werden.
Es besteht keine hinreichende kli- nisch-wissenschaftliche Grundlage für ei- ne Verordnung in nicht zugelassenen Ein- satzgebieten wie Prophylaxe des Kolon- karzinoms (zur familiären adenomatösen Polyposis: s. o.) und Morbus Alzheimer.
Kosten
(siehe Tabelle) B E K A N N T G A B E N D E R H E R A U S G E B E RDeutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 98½½½½Heft 33½½½½17. August 2001 AA2135
´ TabelleCC´
Vergleich mit verordnungsstarken Arzneimitteln mit vergleichbarer Indikation:
Substanz, Wirkstärke, Packungsgröße Tagestherapiekosten
Diclofenac, 3 × 50 mg, 100 Tabl.0,59 DM bis 0,86 DM Ibuprofen, 3 × 800 mg, 100 Tabl.1,69 DM bis 2,13 DM Rofecoxib*, 12,5 und 25 mg, 90 Tabl.3,39 DM Celecoxib
– Osteoarthrose 1 x täglich (1 x 200 mg) 2,91 DM – Osteoarthrose 2 x täglich (2 x 100 mg) 3,12 DM – rheumatoide Arthritis (2 x 100 bis 2 x 200 mg) 3,12 DM bis 5,82 DM
* zugelassen zur Behandlung von Symptomen bei Reizzuständen degenerativer Gelenkerkrankungen (Arthrosen) – Stand: 27. November 2000
0 1 2 3 4 5 6
