Indikation
Trastuzumab ist in der Europäischen Union seit 28. August 2000 unter dem Handelsnamen Herceptin®zugelassen zur Therapie des metastasierenden Mamma- karzinoms bei Patientinnen, deren Tumo- ren HER2 überexprimieren.
> Als First-line-Therapie ist Hercep- tin®für das metastasierende Mammakar- zinom in der Kombination mit Paclitaxel (Taxol®) zugelassen für Patientinnen, die für eine Anthrazyklinbehandlung unge- eignet sind.
> Als Monotherapie ist Herceptin® zugelassen zur Behandlung von Patien- tinnen, die mindestens zwei Chemothera- pieregime gegen ihre metastasierte Er- krankung erhalten haben (Second- oder Third-line-Therapie). Die vorangegange- ne Chemotherapie muss mindestens ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten ha- ben, außer diese Behandlung ist für die Patientinnen nicht geeignet. Bei Patien- tinnen mit Hormonrezeptor-Status muss eine Hormonbehandlung erfolglos gewe- sen sein, außer diese Behandlung ist für die Patientinnen nicht geeignet.
Trastuzumab ist nur bei Patientinnen anzuwenden, deren Tumoren bei immun- histochemischer Bestimmung als HER2 3+ eingestuft werden. Grad 3+ ist eine Überexpression, die definiert ist als eine mäßige bis starke vollständige Membran- färbung, die bei > 10 Prozent der Tumor- zellen zu beobachten ist. Die Testung muss in einem spezialisierten Labor durchgeführt werden, das eine adäquate Validierung der Testmethode sicherstel- len kann.
Wirkungen
Trastuzumab ist ein humanisierter mono- klonaler Antikörper. Er richtet sich mit hoher Spezifität gegen den transmembra- nen Glykoprotein-Rezeptor p185-HER2 (Human-epidermal-growth-factor-recep- tor-2-Protein; HER2-neu) und soll in die Regulation des Zellzyklus eingreifen, wo- bei der genaue Wirkungsmechanismus auf die Tumorzelle noch nicht vollständig erforscht ist. In der Literatur werden so- wohl zytotoxische (zellvernichtende) als auch zytostatische (das Zellwachstum hemmende) Effekte diskutiert.
Die Überexpression des HER2-Re- zeptors tritt bei 25 bis 30 Prozent aller Pa- tientinnen mit Mammakarzinom auf. Sie geht mit besonders aggressivem Tumor- wachstum, einem zum Teil schlechteren Ansprechen auf bestimmte Chemothera- pieprotokolle (CMF) und mit einer schlechteren Prognose einher.
Wirksamkeit
Trastuzumab ist grundsätzlich nur wirk- sam bei Patientinnen mit einer nachge- wiesenen Überexpression von HER2.
Es wurden zwei klinische Prüfungen der Phase III mit 469 beziehungsweise 222 Patientinnen durchgeführt, die unter anderem Grundlage der Zulassung sind.
Beide Studien sind offene, unverblindete Untersuchungen, was die Möglichkeit, dass dadurch Verzerrungen der Ergebnis- se induziert wurden, nicht ausschließt. In diesen Phase-III-Studien wurde sowohl die Kombination mit Anthrazyclin als auch die Kombination mit Paclitaxel in
der First-line-Therapie randomisiert ge- prüft. Die Second-line-Behandlung als Monotherapie ist lediglich in einem ein- armigen, nicht vergleichenden, offenen Design untersucht.
Bei der First-line-Therapie (Kombina- tion Herceptin/Paclitaxel) treten gegen- über dem üblichen AC-Schema (Anthra- zyklin/Cyclophosphamid) keine wesentli- chen Unterschiede hinsichtlich Response- und Einjahresüberlebensraten auf. Ge- ringfügige Unterschiede weisen lediglich
„time to progression“ mit 6,7 versus 5,7 Monate und die Dauer des Ansprechens mit 8,3 zu 6,4 Monaten auf. Bei mit An- thrazyklinen in der adjuvanten Situation vorbehandelten Patientinnen ergibt sich ein günstigeres Bild bezüglich der An- sprechraten für die Kombinationsbehand- lung, wobei zu berücksichtigen ist, dass sie in dieser Untersuchung für die alleinige Paclitaxeltherapie deutlich unter denen anderer Studien liegt. Die mittleren Über- lebensdaten liegen im Median bei 22,1 be- ziehungsweise 18,4 Monaten, 38 von 92 beziehungsweise 33 von 96 Patientinnen lebten am Ende der Auswertung.
Als Second- beziehungsweise Third- line-Therapie ergaben sich Ansprechra- ten für Herceptin®in dieser nicht kon- trollierten Untersuchung von 14 Prozent (2 Prozent komplette Remissionen und 12 Prozent partielle Remissionen). Kom- plette Remissionen wurden nur bei Pati- entinnen gesehen, deren Erkrankungen limitiert waren auf die Lymphknoten und die Haut. Die mittlere Response-Dauer betrug 9,1 Monate, die mittlere Zeit bis zur Progression drei Monate und die mittlere Überlebenszeit 12,8 Monate.
Risiken – ggf. Vorsichtsmaßnahmen Gegenanzeige ist eine Überempfindlich- keit gegen Trastuzumab, Mausproteine oder einen der Hilfsstoffe. Als Kontrain- dikationen gelten auch schwere Ruhedys- pnoe und Patientinnen, die eine unter- stützende Sauerstofftherapie benötigen.
Trastuzumab und Anthrazykline sollten in Kombination nur im Rahmen klini- scher Studien angewendet werden.
Vorsicht ist geboten bei Patientinnen mit symptomatischer Herzinsuffizienz, Hypertonie in der Anamnese oder nach- gewiesener koronarer Herzkrankheit.
Patientinnen, die für eine Behandlung mit Trastuzumab vorgesehen sind, insbe- sondere solche mit vorangegangener Be- handlung mit Anthrazyklin und Cyclo- phosphamid, sollten einer Prüfung der Herzfunktion unterzogen werden. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung muss vor der Entscheidung für die Thera- pie durchgeführt werden. Eine Überwa- chung ist unter der Behandlung und, da B E K A N N T G A B E N D E R H E R A U S G E B E R
A
A2966 Deutsches ÄrzteblattJg. 99Heft 441. November 2002
K A S S E N Ä R Z T L I C H E B U N D E S V E R E I N I G U N G
Bekanntmachungen
Änderungen der Arzneimittel-Richtlinien
Der Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen hat in seiner Sitzung am 26. Februar 2002 beschlossen, die Anlage 4 der Richtlinien des Bundesaus- schusses der Ärzte und Krankenkassen über die Verordnung von Arznei- mitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinien/AMR) in der Fassung vom 31. August 1993 (BAnz. S. 11155), zuletzt geändert am 3. August 1998 (BAnz. S. 14491), Anlage 4, zuletzt geändert am 3. Mai 2001 (BAnz. S. 18422), wie folgt zu ändern bzw. zu ergänzen:
Therapiehinweis nach Nr. 14 Arzneimittel-Richtlinien
Trastuzumab
(Herceptin
®)
B E K A N N T G A B E N D E R H E R A U S G E B E R
Deutsches ÄrzteblattJg. 99Heft 441. November 2002 AA2967
der Antikörper bis zu 18 Wochen (zwi- schen 15 und 22 Wochen) zirkulieren kann, auch nach der Beendigung der The- rapie angezeigt. Anthrazykline sollten bis zu 22 Wochen nach Ende der Antikörper- gabe nicht eingesetzt werden.
Bei der Gabe von Trastuzumab und Paclitaxel wurden kardiale Nebenwir- kungen in Abhängigkeit von der Vorbe- handlung bei bis zu 12 Prozent der Pati- entinnen gesehen. Es sind auch Todesfäl- le aufgetreten. Primär gefährdete Patien- tinnen können durch ein sorgfältiges kar- diales Screening detektiert werden (zum Beispiel mittels Elektrokardiographie).
Die kardialen Nebenwirkungen können grundsätzlich mit einer medikamentösen Standardtherapie behandelt werden (zum Beispiel ACE-Hemmer, Diuretika).
40 Prozent aller Patientinnen ent- wickelten Fieber und Schüttelfrost unter der ersten Anwendung. Diese Symptome können mit entsprechender Prämedikati- on abgefangen werden. Darüber hinaus sind grippeähnliche Symptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Rückenschmerzen und Asthenie häufig.
Weitere Nebenwirkungen sind Schlaf- störungen, Durchfälle, Bauchschmerzen, Husten, Dyspnoe, Rhinitis, Schmerzen im Bereich des Tumors und andere mehr.
Atemnot, Bronchospasmus, Asthma und Hypoxie können als Teil einer Infusi- onsreaktion auftreten. Diese sind am
häufigsten bei der ersten Infusion. Lun- geninfiltrate, Pneumonie, Pleuraerguss, Atemnot, akutes Lungenödem und respi- ratorische Insuffizienz treten selten auf, jedoch werden letale Atemnotsyndrome beschrieben. Infusionssymptome oder pulmonale Symptome können bis zu sechs Stunden nach Beginn der Infusion auftreten. Letale Ausgänge sind inner- halb von Stunden bis zu einer Woche nach der Infusion aufgetreten.
Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise
Voraussetzung für die Verordnung von Trastuzumab ist der immunhistochemi- sche Nachweis der Überexpression von HER2 des Grades 3+.
Für die Verordnung als Monotherapie entsprechend dem Zulassungsstatus (sie- he unter „Indikationen“) ist die Therapie am ehesten erfolgversprechend für die Behandlung von Haut- und Lungenmeta- stasen. Bei alleinigem Vorliegen von Hautmetastasen ist zu prüfen, ob eine chirurgische und/oder strahlentherapeu- tische Behandlung, auch unter Beachtung der Lebensqualität der Patientin, zweck- mäßiger ist.
Für die Kombinationstherapie von Trastuzumab und Paclitaxel als First-line- Therapie liegt eine Indikation nur vor, wenn individuelle Gegebenheiten bei
den Patientinnen gegen übliche Stan- dardtherapien sprechen. Dies ist auch vor dem Hintergrund zu sehen, dass die bis- herigen Daten zurzeit lediglich eine mar- ginale Überlegenheit der teuren Kombi- nationstherapie zeigen.
Trastuzumab ist zurzeit ausschließlich für die Indikation metastasiertes Mam- makarzinom zugelassen. Klinische Studi- en für andere Tumorarten und -stadien laufen derzeit. Eine über die Zulassung hinausgehende Verordnung ist nicht ge- rechtfertigt. Dies gilt auch für nicht von der Zulassung gedeckte Kombinationen mit anderen Zytostatika.
Kosten
Trastuzumab wird in einer Initialdosis von 4 mg/kg Körpergewicht, an die sich wöchentliche Erhaltungsdosen von 2 mg/
kg Körpergewicht anschließen, verab- reicht.
Der Preis für 1 Ampulle zu 150 mg be- trägt 962,90 A. Bei einer 70 kg schweren Patientin reicht dies für die wöchentliche Erhaltungsdosis, es entstehen im Quartal Kosten von circa 11 550,– A. Die Kombi- nation mit Paclitaxel (175 mg/m2alle 21 Tage) verteuert die Therapie um circa auf das Doppelte. Üblicherweise erfolgt die Therapie bis zur Progression.
(Stand: 19. Februar 2002)
38. Stuttgarter Kongress für aktuelle Medizin der Bezirksärzte- kammer Nordwürttemberg mit Fachmesse für Medizintechnik, Pharmazie, Praxis- und Klinikbedarf
2. Kassenärztetag der Kassenärztlichen Vereinigung Nord-Würt- temberg
„rescue 2003“ vom 31. Januar bis 2. Februar 2003 in Stuttgart- Killesberg: 5. Fachkongress für interdisziplinäre Zusammenar- beit im Rettungswesen und in der Gefahrenabwehr
Thema: Der grenzenlose Leichtsinn – ein Problem der öffentli- chen Gefahrenabwehr (Psychologie des Leichtsinns und seine Auswirkungen auf die Gesellschaft >Leichtsinn bei Bau, Betrieb und Nutzung von Verkehrsanlagen >Der Leichtsinn und seine katastrophalen Folgen >Leichtsinn beim Retten? >Planung und Organisation von Großveranstaltungen und Großeinsätzen) Veranstalter: Bezirksärztekammer Nordwürttemberg, Stuttgart,
Stuttgarter Messe- und Kongressgesellschaft mbH Schwerpunktthemen MEDIZIN 2003:
Neue Aspekte akuter Vergiftungen und Designerdrogen – Mob- bing-Opfer in der Praxis – Künstliche Ernährung – Probleme in Pflegeheimen für Ärzte, Pflegepersonal und Angehörige – High- Tech in der Arztpraxis – Umgang mit Stresssituationen für Ärzte – Literatursuche und -bewertung im Rahmen der evidenzbasier- ten Medizin – Venenthrombose – Update 2003: Typ-2-Diabetes/
Metabolisches Syndrom – Psychotherapie als ärztliche Tätigkeit –
Erbliche Tumorsyndrome – Melanomverdächtige Hautverände- rungen – Neuro-Endokrino-Immunologie – Damit der Urlaubs- flug zum Genuss wird – Sonographie 2003: Abdominelle Farbdu- plexsonographie – Psychotherapeutische Intervention und Ge- sprächsführung bei schweren Krisensituationen in der Pädiatrie – Der nichtnatürliche Tod: ein diagnostisches Problem – Tinnitus – Befragung zu Problemen bei akut Erkrankten und Notfallpatien- ten – Umgang mit Krisensituationen im Erwachsenenalter – Ethik und Qualität in der Medizin – Somatoformes Schmerzsyn- drom: Diagnostik, Differenzialdiagnostik und Therapie – MRT- Diagnostik des Herzens – Seltene, aber wichtige endokrinologi- sche Erkrankungen – Tag der Arzthelferin – MTA-Foren – Herz- Lungen-Wiederbelebungskurse für Ärzte und Arzthelferinnen.
2. Kassenärztetag der Kassenärztlichen Vereinigung Nord-Würt- temberg: Gesundheitsreform 2003 – Das deutsche Gesundheits- wesen nach der Wahl
KV-Seminarprogramm: Zukunftschance eigene Praxis – Pra- xisübergabe und Praxisbewertung – Qualitätsmanagement in der Arztpraxis – Betriebswirtschaftliche Elemente erfolgreicher Praxisführung.
Änderungen und Ergänzungen des Programms bleiben vorbe- halten.
Auskunft: Bezirksärztekammer Nordwürttemberg, Referat Fortbildung, Frau R. Münst, Postfach 70 01 63, 70571 Stuttgart, Telefon: 07 11/7 69 81-0 oder -27, Fax: 07 11/7 69 81 39. )
