Aus der Klinik für Pferde
der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover
Rechtsherzkatheteruntersuchungen bei herzgesunden Pferden unter medikamenteller Stressinduktion mit
Dobutamin und Atropin
INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Grades einer
Doktorin der Veterinärmedizin (Dr. med. vet.)
durch die Tierärztliche Hochschule Hannover
Vorgelegt von Ursula Groner
aus Köln
1. Gutachter: Univ.- Prof. Dr. P. Stadler
2. Gutachter: Prof. Dr. A. Meyer-Lindenberg
Tag der mündlichen Prüfung: 24. Mai 2006
Teile dieser Dissertation wurden von der Klinik für Pferde1 und dem Institut für Biometrie2 der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover im Rahmen der DVG-Tagung (Deutsche Veterinärmedizinische Gesellschaft ) Fachgruppe „Pferdekrankheiten“ (Februar 2006) unter
folgendem Titel veröffentlicht:
„Rechtsherzkatheteruntersuchung beim Pferd unter medikamenteller Stressinduktion mit Dobutamin und Atropin“
Ursula Groner1, Heidrun Gehlen1, K. Rohn2, P. Stadler1
Meinen Eltern
Bruno und Eva-Maria Groner und meinem Bruder Hermann
in Dankbarkeit gewidmet
Inhaltsverzeichnis
1 EINLEITUNG... 13
2 LITERATURÜBERSICHT... 15
2.1 PHYSIOLOGIE DES GESUNDEN HERZENS...15
2.1.1 Funktion und Arbeitsweise des gesunden Herzens... 15
2.1.1.1 Der Herzzyklus...15
2.1.1.2 Regulation der Herztätigkeit...16
2.1.1.2.1 Intrakardiale Regulationsmechanismen, Frank-Starling-Mechanismus...17
2.1.1.2.2 Extrakardiale Regulationsmechanismen...17
2.2 GRUNDLAGEN DER ECHOKARDIOGRAPHIE...19
2.2.1 B-Mode-Technik ... 19
2.2.2 M-Mode-Technik ... 20
2.3 DIAGNOSTIK AM HERZEN BEI MENSCH UND PFERD...20
2.3.1 Kardiologische Untersuchung in Ruhe ... 20
2.3.2 Kardiologische Untersuchung unter Belastung ... 21
2.3.2.1 Begriffsdefinitionen zur passiven Belastung...22
2.4 DIE PASSIVE, MEDIKAMENTELLE STRESSINDUKTION BEI MENSCH UND PFERD...24
2.4.1 Vor- und Nachteile aktiver und passiver Belastungsmethoden ...24
2.4.2 Dobutamin ... 25
2.4.2.1 Grundlagen und Wirkungsmechanismus...25
2.4.2.1.1 Wirkung am Herzen...27
2.4.2.1.2 Wirkung an Gefäßen...28
2.4.2.1.3 Wirkung auf den Blutdruck ...29
2.4.2.1.4 Unerwünschte Wirkungen ...29
2.4.3 Atropin ... 31
2.4.3.1 Pharmakodynamik...32
2.4.3.2 Pharmakokinetik...32
2.4.3.3 Einsatzgebiete...32
2.4.4 Einsatz der passiven Stressinduktion in der Humanmedizin ... 35
2.4.4.1 Einsatz der passiven Stressinduktion beim Kleintier ...39
2.4.4.2 Einsatz der passiven Stressinduktion in der Pferdemedizin ...40
2.4.5 Risiken und Abbruchkriterien der medikamentellen Stressinduktion... 41
2.5 ERMITTLUNG DER DRUCKVERHÄLTNISSE IM HERZEN BEI MENSCH UND PFERD...42
2.5.1 Füllungsdrücke und ihre diagnostische Bedeutung... 42
2.5.2 Bedeutung des Lungenkapillardruckes... 45
2.5.3 Invasive Erfassung von kardialen Druckparametern mit dem Herzkatheter ... 49
2.5.3.1 Kathetertypen ...51
2.5.3.2 Grundlagen der Herzkatheterisierung...52
2.5.3.2.1 Form und Charakteristika der Druckkurven...53
2.5.3.2.2 Fehlermöglichkeiten bei der Druckregistrierung mit dem Einschwemmkatheter ...58
2.5.3.2.3 Technik der Herzkatheteruntersuchung ... 60
2.5.3.3 Einsatz und Stellenwert der Herzkatheteruntersuchung in der kardialen und pulmonalen Diagnostik bei Mensch und Pferd... 61
2.5.3.3.1 Anwendungsbeispiele in der Humanmedizin ... 63
2.5.3.3.2 Anwendungsbeispiele in der Veterinärmedizin ... 63
2.5.4 Komplikationen bei der Einschwemmkatheteruntersuchung... 64
2.5.5 Nichtinvasive Bestimmung kardialer Druckparameter... 66
2.6 TAGESABHÄNGIGE VARIABILITÄT VON MESSWERTEN... 68
3 MATERIAL UND METHODE ... 71
3.1 PROBANDENGUT... 71
3.2 METHODIK DER UNTERSUCHUNGEN... 73
3.2.1 Klinische Allgemeinuntersuchung... 73
3.2.2 Echokardiographische Voruntersuchung ... 75
3.2.2.1 Technische Ausstattung ... 75
3.2.2.2 Echokardiographische Messungen... 75
3.2.2.2.1 Messungen im B-Mode... 76
3.2.2.2.2 Messungen im M-Mode... 80
3.2.3 Herzkatheteruntersuchung ... 81
3.2.3.1 Vorbereitung der Pferde... 81
3.2.3.2 Technische Ausstattung ... 82
3.2.3.2.1 Perfusor ... 82
3.2.3.2.2 Herzkatheter ... 83
3.2.3.3 Untersuchungstechnik... 84
3.2.4 Tagesabhängige Variabilität der Herzfrequenz und kardialer Druckwerte... 87
3.2.5 Zusammenhang kardialer Druckwerte mit den Dimensionen des Herzens ... 87
3.2.6 Zusammenhang zwischen Vorhofgröße und Lungenkapillardruck... 88
3.2.7 Passive, medikamentelle Stressinduktion... 89
3.2.7.1 Versuchsteil 1: Passive Stressinduktion mit dem Sympathomimetikum ... Dobutamin... 89
3.2.7.2 Versuchsteil 2: Passive Stressinduktion mit Dobutamin und dem Parasmpatholytikum Atropin ... 90
3.2.7.3 Vergleich der Herzfrequenz und des Lungenkapillardruckes bei passiver ... und aktiver Stressinduktion... 91
3.2.7.4 Verhalten der Pferde ... 91
3.2.7.5 Troponinmessung... 92
3.2.8 Nachkontrolle der Probanden... 92
3.2.9 Statistische Auswertung ... 93
4 ERGEBNISSE ... 97
4.1 ERGEBNISSE DER KARDIOLOGISCHEN RUHEUNTERSUCHUNG... 97
4.1.1 Klinische Voruntersuchung... 97
4.1.2 Echo- und Elektrokardiographische Voruntersuchung ... 97
4.1.3 Laktatbestimmung im Plasma ... 101
4.2 ÜBERPRÜFUNG DER VARIABILITÄT DER HERZFREQUENZ UND KARDIALER
DRUCKPARAMETER...102
4.2.1 Tagesabhängige Variabilität der Herzfrequenz ...102
4.2.2 Tagesabhängige Variabilität der Druckwerte...103
4.3 ERGEBNISSE DER PASSIVEN, MEDIKAMENTELLEN STRESSINDUKTION...109
4.3.1 Dobutamin ... 109
4.3.1.1 Lungenkapillardruck...110
4.3.1.2 Herzfrequenz ...111
4.3.2 Dobutamin und Atropin ... 112
4.3.2.1 Herzfrequenz ...112
4.3.2.2 Lungenkapillardruck...116
4.3.2.2.1 Vergleich der Verläufe mit und ohne Propranololeinsatz ...119
4.3.2.3 Troponinmessung ...121
4.4 ÜBERPRÜFUNG DES ZUSAMMENHANGS ZWISCHEN ECHOKARDIOGRAFISCHEN PARAMETERN UND DRUCKWERTEN...121
4.4.1 Korrelationen der Herzdimensionen und der Druckwerte in Ruhe... 121
4.4.1.1 Zusammenhang zwischen Vorhofgröße und Lungenkapillardruck...122
4.4.2 Zusammenhang zwischen den Herzdimensionen, der maximalen Herzfrequenz und dem Lungenkapillardruck während der Stressinduktion (Dobutamin + Atropin)...122
4.4.3 Vergleich zwischen passiver und aktiver Belastung... 123
4.4.4 Verhalten der Pferde ... 125
4.5 NACHKONTROLLE DER PROBANDEN...126
5 DISKUSSION ... 127
6 ZUSAMMENFASSUNG... 137
7 SUMMARY... 141
8 LITERATURVERZEICHNIS ... 143
9 ANHANG ... 173
Verzeichnis der Abkürzungen W Wallach
S Stute H Hengst mmol Einheit: Millimol l Liter
EKG Elektrokardiogramm HF Herzfrequenz systol. systolisch diastol. diastolisch mittel. Mitteldruck RV rechter Ventrikel
RVP Druck im rechten Ventrikel PA Pulmonalarterie
PAP Druck in der Pulmonalarterie
PWP Pulmonary capillary wedge pressure / Lungenkapillardruck, gemessen als Mitteldruck
RA rechtes Atrium
RAP Druck im rechten Atrium x Mittelwert
s Standardabweichung vc Variationskoeffizient Vk Varianzkomponente n.s. nicht signifikant n.d. nicht definiert wdh Wiederholung
n Anzahl der Probanden Tab. Tabelle
o.b.B. ohne besonderen Befund
µg Einheit: Mikrogramm mg Einheit: Milligramm ml Milliliter
msec Millisekunde kPa Einheit: kilo Pascal Abb. Abbildung
RKDLA lange Herzachse von rechts kaudal
RKDLA-AO lange Herzachse von rechts kaudal mit Aorta RKRLA lange Herzachse von rechts kranial
RKDKA kurze Herzachse von rechts kaudal LKDKA kurze Herzachse von links kaudal
LKDLA-AO lange Herzachse von links kaudal mit Aorta
prozentuale Verkürzungsfraktion des linken Ventrikels Myokarddicke des Interventrikularseptums
Myokarddicke der freien linken Wand Durchmesser des rechten Atriums
linker Ventrikel auf Höhe der Papillarmuskulatur größter Durchmesser des linken Ventrikels unter der Mitralklappe
Durchmesser des linken Atriums
∅ AO Durchmesser der Aorta
über der Trikuspidalklappe
FS%
IVS LVW
∅ RA LVPPM
∅ LV UVM
∅ LA ÜVT
1 Einleitung
Die Entwicklungsphase der kardiologischen Diagnostik beim Menschen von der Jahrhundertwende bis etwa 1940 war gekennzeichnet von der Erfassung der Herzdynamik durch nicht-invasive Methoden.
Danach hat die Herzkatheterisierung eine neue Dimension der Kreislaufmessungen erschlossen und eine Quantifizierung von Messgrößen mit einer differenzierten Analyse der Herzdynamik ermöglicht.
In der Humankardiologie ist die Rechtsherzkatheteruntersuchung sowohl in Ruhe als auch unter aktiver und passiver Belastung seit Jahren eine etablierte Methode (BUCHWALSKY 1992, PICANO 2003). Sie findet vor allem in der prognostischen und therapeutischen Evaluierung von Herzerkrankungen Anwendung.
Mit dem Rechtsherzkatheter können vom rechten Atrium bis ins Lungenkapillarbett Druckveränderungen festgestellt werden, noch bevor Dimensionsveränderungen des Herzens entstehen. Insbesondere die Messung des Lungenkapillardruckes, der dem Druck des linken Atriums und dem enddiastolischen Druck des linken Ventrikels entspricht, liefert wertvolle Hinweise für die Funktionsdiagnostik des linken Herzens. Sie ermöglicht neben der frühen Erkennung und Differenzierung eventueller kardialer oder pulmonaler Störungen eine Graduierung von Linksherzerkrankungen, sowie die prognostische Einschätzung einer Therapie und weiterer sportlicher Nutzung auch beim Pferd (GEHLEN et al. 2003).
Verschiedene Autoren haben in der Vergangenheit Normwerte von kardialen Druckwerten beim Pferd in Ruhe sowie unter aktiver Belastung auf dem Laufband erstellt.
Zur Durchführung passiver, stressechokardiographischer Untersuchungen beim Pferd hat sich die Medikamentenkombination Dobutamin (7,5 µg/kg/min) mit Atropin (5µg/kg) bereits bewährt. In der Herzkatheterdiagnostik des Pferdes wurde bisher lediglich eine medikamentelle Stressinduktion unter Dobutaminwirkung in Allgemeinanästhesie durchgeführt (WEICHLER 1999).
Ziel dieser Studie ist es, zunächst die Stabilität tagesabhängiger Messwertschwankungen bei der Rechtsherzkatheteruntersuchung zu überprüfen, da es von Bedeutung ist, ob die einmalige Messung der Druckparameter ausreicht, oder ob nur mit mehrfachen Messungen an verschiedenen Tagen ein aussagekräftiges Ergebnis zu erzielen ist. Außerdem sollen kardiale Druckwerte auf einen Zusammenhang mit den Herzdimensionen überprüft werden.
Beim herzgesunden Pferd sollen Normwerte für den Verlauf von kardialen Drücken, insbesondere des Lungenkapillardruckes nach medikamenteller Stressinduktion erstellt werden, um damit eine Grundlage für die Anwendung dieser Methode beim herzkranken Pferd zu schaffen. Außerdem sollen die Ergebnisse der passiven Stressinduktion den bereits in anderen Studien aus aktiver Belastung erhobenen Ergebnissen gegenübergestellt werden.
2 Literaturübersicht
2.1 Physiologie des gesunden Herzens
Um auskultatorische Besonderheiten und pathophysiologische Abweichungen zur Unterscheidung von gesunden und kranken Tieren erkennen und interpretieren zu können, ist es wichtig, die mechanischen und elektrischen Vorgänge während eines Herzzyklus zu verstehen (PATTESON 1996).
2.1.1 Funktion und Arbeitsweise des gesunden Herzens
Das Herz besteht aus zwei in Serie geschalteten, an verschiedenen Stellen des Körperkreislaufs platzierten Antriebseinheiten. Das rechte Herz pumpt venöses Blut aus der Körperperipherie in die Lunge (kleiner Kreislauf), das linke Herz pumpt arterielles Blut in den großen Körperkreislauf. Förderleistung und Arbeitstakt beider Herzhälften sind gleich bzw. synchron. Die Richtung der vom Herzen erzeugten pulsativen Strömung ist durch die Herzklappen, welche als Ein- bzw. Auslassventile fungieren, festgelegt (HARMEYER 2000).
Die Bewegung des Blutes ist abhängig vom Druckgradienten zwischen den Herzkammern und den großen Gefäßen. Durch pathologische Veränderungen des Herzens kommt es zu Veränderungen dieser Druckgradienten, die früher oder später zu Anzeichen einer Herzerkrankung führen (PATTESON 1996).
2.1.1.1 Der Herzzyklus
Der Herzzyklus besteht aus zwei verschiedene Phasen, der Systole und der Diastole:
Die Systole (Phase der Myokardkontraktion) lässt sich unterteilen in
• Elektromechanische Verzögerung: Die Zeit zwischen elektrischem Stimulus und dessen Umsetzung in Form einer Aktivierung des Ventrikelmyokards.
• Isovolumetrische Kontraktion: Die Zeit, in der das Ventrikelmyokard beginnt, sich zu kontrahieren, in der es aber noch nicht zu einer Volumenveränderung in den Kammern kommt. In dieser Zeit entsteht bereits ein Druckanstieg innerhalb des Ventrikels.
• die Auswurfphase: schließt an die isovolumetrische Kontraktion an. Die Semilunarklappen öffnen sich und das Schlagvolumen wird ausgeworfen. Der höchste Blutfluss in der Aorta findet während des ersten Drittels der Auswurfphase statt, in der Pulmonalarterie hingegen wird die höchste Auswurfgeschwindigkeit erst etwas später in der Systole erreicht.
Die Diastole bezeichnet die Zeit der Ventrikelfüllung und unterscheidet folgende Phasen:
• Isovolumetrische Relaxation: Die Semilunarklappen schließen, der Ventrikel relaxiert und es kommt zu einem intraventrikulären Druckabfall ohne Volumenveränderung.
Fällt der intraventrikuläre Druck unter den in den Atrien herrschenden Druck, öffnen die AV-Klappen, es kommt zur
• frühdiastolischen Füllung: in dieser Phase strömt das Blut solange in den Ventrikel, bis die elastische Kapazität des Ventrikels eine weitere Füllung nicht zulässt und der Ventrikeldruck nun den in den Atrien herrschenden Druck übersteigt.
• Diastase: macht beim Pferd in der Ruhephase zeitlich betrachtet den Hauptteil der Diastole aus - es findet nur noch ein geringer Volumenzuwachs statt.
• Vorhofkontraktion: in diesem Teil der Diastole werden die Ventrikel aktiv weiter durch Kontraktion der Vorhöfe mit Blut gefüllt. Dies führt zu einem die Systole einleitenden ventrikulären Druckanstieg. In Ruhe hat diese Phase der Diastole nur eine geringe Bedeutung für die Füllung des Ventrikels, sie gewinnt bei forcierter Herzaktion jedoch an Bedeutung (PATTESON 1996, DEEGEN u.
BUNTENKÖTTER 1976).
2.1.1.2 Regulation der Herztätigkeit
Das Herz passt seine Pumpleistung durch intrakardiale und extrakardiale (nerval, humoral) Regulationsmechanismen an unterschiedliche Belastungssituationen an (PATTESON 1996, HARMEYER 2000).
2.1.1.2.1 Intrakardiale Regulationsmechanismen, Frank-Starling-Mechanismus
Durch autoregulatorische, intrakardiale Mechanismen verändert das Herz seine Pumpleistung unter Beibehaltung der Frequenz (HARMEYER 2000). Lageveränderungen des Körpers, Atembewegungen oder Änderungen des Blutflusses rufen durch vegetative Stimulation Blutdruckschwankungen in einzelnen Kreislaufsegmenten hervor, die eine rasche Anpassung des Herzens erforderlich machen. Kommt es beispielsweise durch eine Steigerung der Nachlast zu einer erhöhten Volumenbelastung des Herzens und damit zu einer verstärkten Dehnung der Sarkomere, reagiert das Herz mit einer verstärkten Kontraktion (erhöhtes Schlagvolumen) zur Bewältigung der erhöhten Last ohne Änderung der Frequenz. Dabei kommt es zu einer geringfügigen Erhöhung der Restblutmenge in den Kammern. Dieser Mechanismus ist nach seinen Entdeckern, den Physiologen Otto Frank und E.H. Starling benannt und spielt keine Rolle bei körperlicher Belastung (HARMEYER 2000, SILBERNAGL u. DESPOPOULOS 2001).
2.1.1.2.2 Extrakardiale Regulationsmechanismen
Das Herz wird sowohl sympathisch als auch parasympathisch innerviert. Ein Überwiegen der parasympathischen Innervation über den Nervus Vagus führt am Herzen zu einer Reduktion der Herzfrequenz und in geringerem Anteil auch zu einer Verminderung der Kontraktilität (PATTESON 1996). Der Sympathikus kann einerseits direkt über neuronale Kontrolle (Nn.
cardiaci, Nn. accelerantes) auf das Herz einwirken, andererseits durch die beta-adrenerge Wirkung der im Nebennierenmark gebildeten Hormone Noradrenalin und Adrenalin, welche eine positiv chronotrope, dromotrope bzw. positiv inotrope Wirkung auf das Herz haben. Der Transmitter des Parasympathikus ist Acetylcholin, dessen negativ chrono-, ino- und dromotrope Wirkung über muskarinerge, durch Atropin hemmbare Acetylcholinrezeptoren vermittelt wird (SCHMIDT et al. 2004). Aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkung und Ansprechbarkeit auf Transmitterstoffe und Pharmaka werden die kardialen adrenergen Rezeptoren in α- und β-Rezeptoren eingeteilt. Die stärkste Sympathikuswirkung (positiv chronotrop, inotrop, dromotrop) entfällt dabei auf β1- Rezeptoren, während die Wirkung auf β2- Rezeptoren meist schwächer ausgeprägt ist. Adrenalin und Noradrenalin führen außerdem zu einer α-Rezeptoren-Aktivierung, deren Stimulation wie eine β-adrenerge Stimulation den
Kalzium-Transienten erhöht, so zu einer Sensibilisierung der Myofilamente gegenüber Kalzium führt und dadurch positiv ino- und chronotrop wirkt. Im Herzen kommen hauptsächlich α1-Rezeptoren vor, deren Effekt bei Stimulation aber schwächer ist, als der der β1-Rezeptoren. Die funktionelle Bedeutung der α2-Rezeptoren scheint für das Herz erwachsener Tiere gering (HARMEYER 2000).
Herz und Kreislaufsystem bilden eine funktionelle Einheit im Sinne eines Regelkreises (SPONER 2002). Die Zentren der Herz-Kreislaufregulation liegen in der Medulla oblongata und im Pons. Man unterscheidet eine pressorische und eine depressorische Zone, welche eng mit dem Vaguskern verbunden sind. Diese Zonen werden über Rezeptorareale zur Messung des Blutdrucks stimuliert. Die Rezeptorareale liegen für das arterielle System in Carotissinus und Aortenbogen, sie leiten ihre Signale über den IX. und X. Hirnnerven zur depressorischen Zone und in den Vaguskern. Bei Detektion eines erhöhten Blutdrucks führt dieser Mechanismus zu einer Aktivierung der depressorischen Zone, die Aktivität des Nervus Vagus nimmt zu, so dass es in der Folge zu einer Bradykardie und einem erniedrigten Herzminutenvolumen kommt. Zusätzlich wird die Aktivität des Sympathikus gehemmt; dies führt zu einer Senkung des peripheren Widerstandes durch Vasodilatation und einer Reduktion des Herzantriebes. Der bis dahin erhöhte Blutdruck wird gesenkt (SCHMIDT et al.
2004). Umgekehrt führt ein Blutdruckabfall zu einer Herabsetzung der Entladungen in den afferenten Fasern zur depressorischen Zone, so dass es zu einem Überwiegen der pressorischen Aktivität und damit zu einer Heraufsetzung des Sympathikus kommt. Dies führt über Umschaltungen im Rückenmark und im Grenzstrang zu einer Erhöhung des Gefäßtonus, einer verstärkten Herzaktivität im Sinne eines verstärkten Antriebes und zu einer Dämpfung der Vagusafferenzen. Das Zusammenwirken dieser Faktoren bewirkt wiederum eine Erhöhung des Blutdrucks. Diese autonome Regulation ist entscheidend für die Sicherung der Blutversorgung der Vitalorgane und des Gehirns (FREY 2000).
Während das Herz in Ruhe überwiegend parasympathischem Einfluß unterliegt, nimmt bei körperlicher Belastung der Sympathikotonus zu. Daraus resultiert eine starke Frequenzerhöhung, eine Erhöhung der Kontraktilität sowie eine mäßige Erhöhung des Schlagvolumens. Bei körperlicher Arbeit nimmt mit zunehmender Frequenz das Schlagvolumen zunächst zu und die Restblutmenge ab. Dadurch steigt das Herzminutenvolumen im oberen Leistungsbereich mit der Frequenz nicht linear an, sondern
bis zu einer gewissen Frequenz überproportional und danach unterproportional (HARMEYER 2000, SPONER 2002). Auch Cortexreize wie Angst und Schmerz führen über Kreislaufzentren zu Tachykardie und Blutdruckerhöhung. Exzitatorische und inhibitorische Aminosäuren üben dabei einen modulierenden Einfluss aus (FREY 2000).
2.2 Grundlagen der Echokardiographie
Ultraschallwellen werden von im Schallkopf befindlichen, periodisch durch elektromagnetische Wellen einer bestimmten Frequenz angeregten, piezoelektrischen Kristallen erzeugt und ausgesendet. In der Ultraschalldiagnostik werden Schallwellen mit einer Frequenz zwischen 2 und 10 MHz verwendet (REEF 1998). Dieser Frequenzbereich liegt ausserhalb des menschlichen Hörbereiches. Die Schallwellen pflanzen sich im angeloteten Gewebe fort und werden je nach Dichte der Gewebeart in unterschiedlichem Maße reflektiert (FEIGENBAUM 1986). Die entstehenden Echos werden vom Schallkopf registriert, in elektrische Signale umgewandelt und in Form von Lichtpunkten auf dem Monitor dargestellt (BONAGURA 1994). Je größer die Wellenlänge bzw. je kleiner die Frequenz, desto weiter dringen die Ultraschallwellen in das Gewebe ein. Bei hochfrequenten Schallköpfen mit geringerer Eindringtiefe ist dagegen das Auflösungsvermögen besser (STADLER 1988).
.
2.2.1 B-Mode-Technik
Im B-Mode („B“ steht für brightness) können die Dimensionen des Herzens vermessen und seine Strukturen beurteilt werden (MARR 1992, BONAGURA 1994, REEF 1998). Mit der B- Mode-Technik wird ein zweidimensionales, bewegtes Bild erzeugt. Die Ultraschallwellen werden dabei in Lichtpunkte umgewandelt, deren Helligkeit die Intensität der reflektierten Wellen wiederspiegelt (FEIGENBAUM 1986). Durch die Trägheit des menschlichen Auges wird der schnelle Bildaufbau nicht wahrgenommen, der Untersucher sieht ein bewegtes Echtzeit-Schnittbild (Real-time-Technik) (SCHMAILZL 1994).
2.2.2 M-Mode-Technik
Bei dieser Untersuchungstechnik („M“ steht für motion) wird der Schallstrahl mit Hilfe eines zweidimensionalen Bildes in einer bestimmten Herzebene eingerichtet. Die Echos der Schallwellen werden als Ableitung gegen die Zeit auf dem Monitor abgebildet, so dass die zeitabhängigen Veränderungen der Herzstrukturen sichtbar werden (KÖHLER 1996, REEF 1998). Das M-Mode-Echokardiogramm eignet sich zur Durchführung linearer Messungen (z.B. Wand- bzw. Septumdicke, Durchmesser des linken Ventrikels) (REEF 1998, FLACHSKAMPF 2001), zur Bewegungsanalyse der Herzmuskelwände und Herzklappen, sowie zur Berechnung der prozentualen Verkürzungsfraktion (FS%) (REEF 1991a, MARR 1992, BONAGURA 1994, SCHMAILZL 1994).
2.3 Diagnostik am Herzen bei Mensch und Pferd
2.3.1 Kardiologische Untersuchung in Ruhe
Bei der kardiologischen Untersuchung des Pferdes stellt die Auskultation für den Pferdetierarzt die wichtigste Technik für die Aufdeckung von Herzarrhythmien und Herzgeräuschen beim Pferd dar (BLISSIT 1999). Sie ist auch beim Menschen Grundlage für alle weiterführenden kardiologischen Untersuchungsverfahren, wie z.B. die Elektrokardiographie, die Echokardiographie und die Herzkatheteruntersuchung (KAEMMERER 1983).
Die klinische Beurteilung von Herzgeräuschen, die Hinweise auf Herzinsuffizienzen liefern können, erfolgt international nach unterschiedlichem Standard durch eine Einteilung in verschiedene Grade je nach Lautstärke und Intensität des Geräusches (STADLER et al.
1995b, REEF 1995).
Die Elektrokardiographie dient beim Pferd lediglich zur Diagnostik von Herzrhythmusstörungen (DEEGEN 1981).
In den letzten Jahrzehnten haben echokardiographische Untersuchungen eine führende Rolle in der Diagnostik von Herzerkrankungen eingenommen (KÖSTER 1996). Dem Kliniker wird hiermit eine nicht invasive Möglichkeit gegeben, anatomische Strukturen, Herzdimensionen und die Funktion der Herzklappen zu beurteilen (FRÜHAUF 1994).
Eine veränderte kardiale Hämodynamik infolge unterschiedlicher Kardiopathien kann früher oder später zu einer Beeinträchtigung der Leistungsfähigkeit, wie Dyspnoe oder frühzeitiger Ermüdung führen. Häufig stellen sich derartige Symptome beim Pferd erst unter stärkerer Belastung ein (FRÜHAUF 1994, BUBECK 2001, GEHLEN et al. 2003, 2004).
Hämodynamische Veränderungen zeigen sich sowohl beim Menschen, als auch beim Pferd vor allem durch intrakardiale Druckschwankungen, deren exakte Erfassung durch die invasive Herzkatheteruntersuchung bisher durch keine andere Technik ersetzt werden konnte (STADLER et al. 1995a, FRÜHAUF 1994, BUBECK 2001). So können, wie auch beim Menschen, mit dem Herzkatheter Änderungen des enddiastolischen Füllungsdruckes erkannt werden, die die hämodynamischen Verhältnisse bei verschiedenen Herzerkrankungen und somit die Prognose entscheidend beeinflussen (REINDELL 1984, BUCHWALSKY 1992).
Die erste Herzkatheteruntersuchung beim Pferd wurde 1844 von Claude Bernard durchgeführt, der sowohl den rechten, als auch den linken Ventrikel katheterisierte (COURNAND 1975).
Die Linksherzkatheterisierung erfolgt beim Pferd in Allgemeinanästhesie über die Arteria carotis und geht mit einer lagebedingten Beeinflussung der Hämodynamik einher, dagegen ist die Rechtsherzkatheterisierung über die Jugularvene am stehenden Pferd deutlich weniger invasiv (PATTESON 1996).
2.3.2 Kardiologische Untersuchung unter Belastung
Weil Symptome einer veränderten kardialen Hämodynamik häufig erst bei Belastung auftreten, kommen kardiologische Belastungsuntersuchungen, wie die Stressechokardiographie, als aktive körperliche oder passive medikamentelle Belastung in der Pferdemedizin immer häufiger zum Einsatz (REEF 2001, MARNETTE 2004).
Rechtsherzkatheteruntersuchungen beim Pferd wurden sowohl in Ruhe, als auch unter aktiven Belastungssituationen bereits von zahlreichen Autoren beschrieben (ERICKSON et al. 1990, MANOHAR 1993a, FRÜHAUF 1994, STADLER et al. 1995a, SEIFFERT 1997, BUBECK 2001, GEHLEN et al. 2003, 2004).
Dagegen sind Rechtsherzkatheteruntersuchungen unter medikamenteller Stressinduktion am stehenden, unsedierten Pferd bislang nicht durchgeführt bzw. publiziert worden.
2.3.2.1 Begriffsdefinitionen zur Belastung Stress
Aus dem Englischen übersetzt bedeutet „Stress“ Belastung, Spannung oder Druck.
Bereits 1936 formulierte SEYLE, dass Stress die körperliche Homöostase zerstöre, und dass die Stressantwort des Körpers sich in dem Versuch äußere, diese wiederherzustellen. Auch HAUG (1998) und McEWEN (1999) bezeichnen „Stress“ als übergeordneten Begriff für die Anpassungsreaktion eines jeden Organismus auf unterschiedliche physische und psychische Reize.
Dabei können bei Mensch und Tier eine Vielzahl unspezifischer Reize (starke körperliche Belastung, lange Transporte, emotionale Erregung, wie z.B. Angst, Ärger oder aber Krankheiten und Medikamente, etc.) als Auslöser für eine Stressreaktion verantwortlich sein (HENNESSY u. LEVINE 1979, WEINBERG u. LEVINE 1980, HORNBY 1989, RIETMANN 2003). Ein derartiger Stimulus löst vor allem zwei physiologische Reaktionskaskaden aus: zum einen die Aktivierung des sympathischen Nervensystems, bei der es über die sympatho-adreno-medulläre Achse zur Ausschüttung von Katecholaminen kommt. Das dazugehörige Verhalten ist als „fight or flight response“ bekannt (THEWS et al.
1999, MILLER 2001). Die andere Reaktionskette besteht aus einer erhöhten Sekretion von Kortikosteroiden aus der Nebennierenrinde. Folge der Sympathikusaktivierung ist eine gesteigerte Zirkulationsrate an Katecholaminen (Adrenalin, Noradrenalin), eine erhöhte Herzfrequenz, ein erhöhter Blutdruck, verstärkte Ventilation und Schwitzen (WALL 1992, HAUG 1998, VAN DIJK 2001, MARLIN u. NANKERVIS 2002).
Belastung
Belastung im medizinischen Sinne bedeutet, dass der Körper eine bestimmte Anforderung, Reaktion oder Leistung zu erbringen hat (HAUG 1998).
Aktive Belastung
Die aktive körperliche Belastung ist eine von vielen möglichen Stressfaktoren (RIETMANN 2003). In der Humanmedizin werden Belastungsuntersuchungen überwiegend auf dem Fahrradergometer oder auf dem Laufband durchgeführt (GROSSMAN 1986, REINDELL et al. 1988, PICANO 2003). Durch die dynamische, kontrollierte Beanspruchung großer
Muskelgruppen wird eine Steigerung der Herzfrequenz, der Schlagkraft und des Blutdrucks bis hin zu Maximalleistungen erreicht (HAUG 1998). In der kardialen Funktionsdiagnostik des Menschen werden Belastungsuntersuchungen vorwiegend in der Elektrokardiographie zur Aufdeckung von Herzrhythmusstörungen, im Rahmen der Stressechokardiographie zur Wandbewegungsanalyse, sowie in der Herzkatheterdiagnostik eingesetzt.
Einschwemmkatheteruntersuchungen werden dabei in der Humanmedizin in sitzender, halbliegender und liegender Position auf dem Fahrradergometer durchgeführt (BUCHWALSKY 1992, BECKMANN u. HAUG 1998, PICANO 2003).
Beim Pferd werden Belastungsuntersuchungen entweder auf dem Laufband, oder an der Longe durchgeführt und werden auch hier zur Überprüfung der kardialen Funktion mit Belastungselektrokardiographie (SCHEFFER u. SLOET 1996), Stressechokardiographie (REEF 2001, MARNETTE 2004, GEHLEN et al. 2005) und Einschwemmkatheterdiagnostik eingesetzt (MANOHAR et al. 1998, BUBECK 2001).
Passive Belastung
Neben der aktiven, körperlichen Belastung ist auch die passive, medikamentelle Belastung bzw. Stressinduktion durch Pharmaka eine verbreitete Methode in der Funktionsdiagnostik des Herz-Kreislaufsystems beim Menschen (PICANO 2003, ROSKAMM u. REINDELL 1970). In der Humanmedizin werden pharmakologische Stressoren anstelle von aktiver Belastung vor allem dann eingesetzt, wenn Patienten einen hinlänglichen aktiven Stresstest nicht bewältigen können oder wollen (BELESLIN et al. 1994, PASIERSKI et al. 2001, KOSMALA u. SPRING 2004, TSUTSUI et al. 2004). In der Stressechokardiographie hat sich der Ausdruck „passive“ Stressechokardiographie bei Untersuchungstechniken ohne körperliche Belastung durchgesetzt (HOFFMANN 2002).
Für die medikamentelle Stressinduktion ohne körperliche Belastung werden deshalb auch in dieser Studie die Termini „passive Belastung bzw. passive Stressinduktion“ verwendet.
2.4 Die passive, medikamentelle Stressinduktion bei Mensch und Pferd
2.4.1 Vor- und Nachteile aktiver und passiver Belastungsmethoden
Viele Herzerkrankungen, welche zu einer Leistungsinsuffizienz führen, treten beim Pferd subklinisch auf bzw. können bei einer Ruheuntersuchung nicht diagnostiziert werden (REEF 2001). Aktive Belastungsuntersuchungen haben im Gegensatz zur medikamentellen Stressinduktion in der Kardiologie bei Mensch und Pferd den Nachteil, dass die Untersuchungen häufig sowohl durch die Bewegung an sich, als auch durch eine Erhöhung der Atemfrequenz und der dadurch verstärkten Bewegung des Thorax erschwert werden (BECKMANN u. HAUG 1998, MARNETTE 2004). Oft sind die Ergebnisse aufgrund von Bewegungsartefakten und/oder schlechter Bildqualität nur schwierig auswertbar (ERICKSON et al. 1990, MANOHAR 1993a, SINHA et al. 1996, HOFFMANN 2002). Vor allem beim Pferd sind Untersuchungen, wie beispielsweise die transthorakale Echokardiographie, während einer Belastung aufgrund der Bewegung des Olekranons technisch unmöglich (WYSS 1999). In diesem Fall muss eine Untersuchung unmittelbar im Anschluss an eine aktive Belastung erfolgen. Da nach Beenden der Belastung die Herzfrequenz innerhalb von Minuten rapide absinkt (PERSSON 1967, PHYSICK-SHEARD 1985, REEF 2001), steht hierbei nur ein sehr kurzer Zeitraum für eine spezielle, z.B. echokardiographische Untersuchung, zur Verfügung (MANOHAR u. GOETZ 1999, DURANDO 2005). Bei der Erhebung echokardiographischer Parameter unter aktiven und passiven Belastungsbedingungen stellte MARNETTE (2004) fest, dass beim Warmblutpferd eine Herzfrequenz von 80 Schlägen pro Minute den Grenzbereich darstellt, unter dem eine kardiologische Belastungsuntersuchung nicht sinnvoll ist, da bei niedrigeren Herzfrequenzen kein signifikanter Unterschied mehr zu den Ruhewerten bestand.
Zur aktiven Stressinduktion beim Pferd haben sich die standardisierte Longen- und Laufbandbelastung durchgesetzt (HACKETT 1999b, LANGSETMO 2000, BUBECK 2001, MARNETTE 2004). Dabei ist die Laufbandarbeit für wissenschaftliche kardiologische Untersuchungen besser zu standardisieren, da Belastungsparameter wie Geschwindigkeit und Steigung exakt justiert werden können (SEEHERMAN et al. 1990). Die Laufbandarbeit mit Pferden bedeutet jedoch für die tierärztliche Klinik einen hohen Aufwand (DURANDO
2005), da die Gewöhnung der Pferde an das Laufband zeitaufwändig ist und durch geschultes Personal durchgeführt werden muss. Auch die erhöhte Verletzungsgefahr ist nicht zu unterschätzen (FRYE et al. 2003). Durch die passive, medikamentelle Stressinduktion besteht die Möglichkeit, auch Pferde zu belasten, die aufgrund ihres Verhaltens oder ihres Ausbildungsstandes weder an der Longe, noch auf dem Laufband gearbeitet werden können (MARNETTE 2004). Ein weiterer Vorteil der pharmakologischen Stresserzeugung ergibt sich dabei nicht nur aus der Tatsache, dass eine Bewertung bzw. Auswertung noch „während der Belastung“ stattfinden kann, sondern vor allem daraus, dass eine länger andauernde Herzfrequenzerhöhung erzielt wird, so dass mehr Zeit für die Erhebung von Daten gewonnen wird.
Zur Provokation einer Belastung sind verschiedene Pharmaka mit Wirkung am Herz- Kreislaufsystem einsetzbar (DURANDO 2005).
2.4.2 Dobutamin
2.4.2.1 Grundlagen und Wirkungsmechanismus
Dobutamin, ein Derivat des Dopamins (HAUG 1998) mit einem großen chiralen Substituenten am Stickstoff, ist auch beim Pferd der Prototyp der β- Sympathomimetika mit selektiver Herzwirkung (SWANSON u. MUIR 1988). Es wurde 1975 von TUTTLE und MILLS aus Isoproterenol entwickelt, um dessen chronotrope, arrhythmogene und vaskuläre Seiteneffekte zu reduzieren. Seine Halbwertszeit beträgt etwa zwei Minuten (WEISSMAN 1997, FRYE et al. 2003). Etwa 10-12 Minuten nach Ende einer Dauerinfusion ist es bereits metabolisiert bzw. eliminiert (FRYE et al. 2003). Die Grundsubstanz Dopamin ist wie Adrenalin und Noradrenalin ein körpereigenes Katecholamin, welches einerseits Vorstufe bei der Synthese von Adrenalin und Noradrenalin ist, andererseits aber auch als eigenständiger Transmitter wirkt, der in spezifischen dopaminergen Synapsen gebildet wird (LÖSCHER et al. 2003, SCHMIDT et al. 2004). Das Racemat Dobutamin, welches in die Gruppe der synthetischen Katecholamine eingeordnet wird, zählt zu den kreislaufwirksamen, pressorisch wirkenden Pharmaka (s. Tab. 1). Sein (+)- Enantiomer aktiviert β1- und β2- Rezeptoren und hat nur eine unwesentliche α- adrenerge Wirkung. Das (-)- Enantiomer führt zu einer potenten
Stimulation von α1- Adrenozeptoren, dagegen hat es aber nur einen schwachen Einfluss auf β1- und β2-Rezeptoren (STARKE et al. 1996).
Tabelle 1: Adrenerge Rezeptorsubtypen, modifiziert nach GOLDBERG (1989) Rezeptor Kardiovaskuläre Hauptwirkung
β1 Anstieg der kardialen Kontraktilität, der Herzfrequenz und der AV- Überleitung
β2 Vasodilatation überwiegend im mesenterialen und skelettmuskulären Gefäßbett (Blutdruckabfall), Anstieg der kardialen Kontraktilität, Herzfrequenz und AV-Überleitung
α1 Vasokonstriktion (Blutdruckanstieg), positiv inotrope Wirkung
α2 Vasokonstriktion (Blutdruckanstieg), zentrale präsynaptische Hemmung des Sympathikotonus (Abfall von Blutdruck und Herzfrequenz)
Die selektiv positiv inotrope Wirkung des Dobutamins erwächst aus den Eigenschaften der beiden Enantiomere: an den Blutgefäßen in der Peripherie halten sich die vasokonstriktorischen Eigenschaften des α1- wirksamen (-)- Enantiomers und des vasodilatatorisch auf β2- Rezeptoren wirkenden (+)- Enantiomers die Waage (SCHÜTZ 1996). Am Herzen bliebe dann die positiv inotrope und chronotrope β1-Wirkung des (+)- Enantiomers, sowie die positiv inotrope, aber nicht chronotrope α1- Wirkung des (-)- Enantiomers übrig (RUFFOLO 1987, FORTH et al. 1996, STARKE et al. 1996). Aufgrund seiner sehr kurzen Halbwertszeit (2 min) und seiner mangelnden Bioverfügbarkeit muss Dobutamin per Infusion verabreicht werden (FREY u. LÖSCHER 2002). Der Abbau erfolgt sowohl beim Menschen als auch beim Pferd überwiegend in der Leber durch die Enzyme MAO (Monoaminooxidase) und COMT (Catecholamin-O-Methyltransferase) (RUFFOLO 1987).
2.4.2.1.1 Wirkung am Herzen
Die Stimulation von β-Rezeptoren am Herzen hat folgende Auswirkungen: es kommt zu einer positiv chronotropen Wirkung durch Steigerung der Sinusknotenfrequenz, einer positiv dromotropen Wirkung (durch Steigerung der Leitungsgeschwindigkeit im AV-Knoten), sowie zu einer positiv inotropen (durch Steigerung der Kontraktionskraft von Vorhof und Ventrikel) und positiv lusitropen Wirkung (Steigerung der Erschlaffungsgeschwindigkeit von Vorhof und Ventrikel) (STARKE et al. 1996, MUTSCHLER 1997). β1-Adrenozeptoren kommen häufiger vor als β2-Adrenozeptoren. Am gesunden Herzen ist das Verhältnis etwa 80:20 (ESCHENHAGEN 1992). Beide β-Adrenozeptor-Subtypen sind über ein stimulatorisches GTP-bindendes Protein an das Enzym Adenylatcyclase gekoppelt und vermitteln nach Agonistenbindung über diesen Signaltransduktionsweg einen intrazellulären Anstieg von zyklischem AMP (cAMP) (SCHMIDT et al. 2004). Die Bildung dieses „second-messenger“
führt über eine Aktivierung von Proteinkinasen zu einer verstärkten (reversiblen) Phosphorylierung von sarkolemmalen Kalziumkanälen und anderen Funktionsproteinen. So entsteht eine verstärkte Kraftentwicklung der kontraktilen Elemente (ESCHENHAGEN 1992, HARMEYER 2000). Gleichzeitig löst die Bindung eines Rezeptoragonisten am Rezeptor direkt, ohne zwischengeschalteten „second-messenger“, eine Kalziumkanalaktivierung und einen verstärkten Kalziumeinstrom in die Zelle aus. So werden die Ionenkanäle in den kardialen Schrittmacherzellen bzw. in den Zellen des Erregungsleitungssystems, direkt beeinflusst. Eine Stimulation der am Herzen vorkommenden, wenigen α1-Rezeptoren führt über die Aktivierung der Phospholipase C und des Inositolphosphatstoffwechsels zu einem Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentration und damit ebenfalls zu einem myokardialen Kraftanstieg. Die α1-Stimulation führt also ebenfalls zu einer Zunahme der Inotropie (ESCHENHAGEN 1992). In therapeutischen Dosierungen (4-10 µg/kg/min) wird das Herz durch Dobutamin nur geringfügig positiv chronotrop beeinflusst (BECKER 1995, HELLYER et al. 1998, WYSS 1999, LÖSCHER et al. 2003, MARNETTE 2004). In der humanmedizinischen Literatur wird als mögliche Ursache dafür eine überwiegende Wirkung des Racemats gegenüber dem positiv chronotrop wirkenden (+)-Enantiomer diskutiert (ESCHENHAGEN 1992). Herzfrequenzsteigerungen werden ausserdem reflektorisch durch einen erhöhten Vagustonus wieder herunterreguliert, so dass daraus häufig eine Bradykardie resultiert (Bezold-Jarisch-Reflex) (DONALDSON 1988, HOFMEISTER et al. 2005). Das
Auftreten von Bradykardien unter Dobutaminwirkung scheint dosisabhängig zu sein (LIGHT u. HELLYER 1993). So berichten SWANSON et al. (1985), die anästhesierten Pferden jeweils 3, 5 bzw. 10 µg/kg/min Dobutamin infundierten, dass unter den beiden niedrigeren Dosierungen Bradykardien auftraten, wohingegen es bei 10 µg/kg/min zu einer Steigerung der Herzfrequenz kam. Verschiedene andere Studien haben sich mit dem Verlauf der Herzfrequenz unter Dobutaminwirkung beim Pferd beschäftigt. So beobachteten BECKER (1995) und GEHLEN et al. (2004) bei einer Dobutamininfusion von 5 µg/kg/min eine mittlere Herzfrequenz von 36 Schlägen pro Minute.
MARNETTE (2004) und GEHLEN et al. (2005f) erreichten mit einer Dosierung von 7,5 µg/kg/min über einen Zeitraum von 4 Minuten eine durchschnittliche Herzfrequenz von 36 +/- 8 Schlägen pro Minute. Mit einer Dosierung von 10 µg/kg/min erhielt WYSS (1999) einen Mittelwert von 38 Schlägen pro Minute. Andere Autoren, wie z.B. FRYE et al. (2003), infundierten Dobutamin mit einer stufenweisen Steigerung. Beginnend bei 10 µg/kg/min steigerten sie die Infusionsrate im Dreiminutentakt bis auf maximal 50 µg/kg/min. Mit der Maximaldosis wurden mittlere Herzfrequenzen von 161 Schlägen pro Minute erzielt. Dabei traten allerdings bei 20% der Pferde erhebliche Myokardschäden auf.
2.4.2.1.2 Wirkung an Gefäßen
Die Gefäßwirkung von Dobutamin wird in der Literatur nicht einheitlich beschrieben.
SCHÜTZ (1996) und SWANSON et al. (1985) sind der Ansicht, dass Dobutamin keinen Effekt auf den systemischen Gefäßwiderstand hat, da die vasokonstriktorischen Eigenschaften des α1-wirksamen (-)-Enantiomers und des vasodilatatorisch auf β2-Rezeptoren wirkenden (+)-Enantiomers an den Blutgefäßen in der Peripherie ausgeglichen sind. Dagegen ist ESCHENHAGEN (1992) der Ansicht, dass Dobutamin bei einer Infusionsmenge von 2,5-15 µg/kg beim gesunden Menschen, beim Labortier und bei Patienten mit Myokardinsuffizienz im Gegensatz zu anderen Katecholaminen sowohl den peripheren Gesamtwiderstand als auch den kapillaren Pulmonaldruck und damit die Vor- und Nachlast des linken Ventrikels senkt.
2.4.2.1.3 Wirkung auf den Blutdruck
Die Wirkung von Dobutamin auf den Blutdruck wird in der Literatur kontrovers diskutiert (WEICHLER 1999). In verschiedenen humanmedizinischen Studien kam es nach Dobutamininfusionen in Dosierungen zwischen 2 bis 15 µg/kg/min zu einer Senkung des mittleren arteriellen Blutdrucks, des mittleren Pulmonalarteriendrucks und zu einer Senkung des Lungenkapillardrucks (SHOEMAKER et al. 1986, RUFFOLO 1987). Dagegen stellten AMORY et al. (1993), die Kälbern Dobutamin in einer Dosierung zwischen 5 und 20 µg/kg/min verabreichten, in ihrer Studie fest, dass der mittlere arterielle Blutdruck und der mittlere Pulmonalarteriendruck unverändert blieben. Andere Autoren berichten beim Pferd über eine dosisabhängige Steigerung des mittleren, systolischen und diastolischen arteriellen Blutdrucks, sowie des mittleren Pulmonalarteriendrucks (SHEBUSKI et al. 1987, HELLYER et al. 1998, YOUNG et al. 1998, DYSON u. PASCOE 1990). YOUNG et al. (1998) beobachteten außerdem einen Anstieg des links- und rechtsventrikulären enddiastolischen und systolischen Druckes unter Dobutaminwirkung. Dagegen erreichten RAISIS et al. (2000) mit einer sehr niedrigen Dobutamindosis (0,5 µg/kg/min) bei mit Halothan anästhesierten Pferden signifikante Blutdrucksteigerungen. Sie bezeichnen Dobutamin als potenten β1-adrenergen Agonisten, der zur Behandlung der Hypotension unter Halothannarkose empfohlen werden kann.
In der Anästhesiologie des Pferdes ist die Verwendung von Dobutamin als positiv inotrop wirkende Substanz Mittel der Wahl, um im Falle einer arteriellen Hypotension wieder einen akzeptablen Blutdruck herzustellen (SWANSON et al. 1985, DONALDSON 1988, LIGHT u.
HELLYER 1993, HELLYER et al. 1998). Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass der Einsatz von Halothan bzw. Isofluran zur Inhalationsnarkose zu einer Herzsensibilisierung gegenüber Katecholaminen führt (LÖSCHER et al. 2003).
2.4.2.1.4 Unerwünschte Wirkungen
In therapeutischen Dosierungen (4-10 µg/kg/min) hat Dobutamin positiv inotrope Wirkungen, ohne dabei eine Chronotropie hervorzurufen (BECKER 1995, BARILLA 1999, WYSS 1999, LÖSCHER et al. 2003). Niedrige Dosierungen (1-10µg/kg/min) führten in der Studie von LIGHT et al. (1991) zu Bradyarrhythmien und verstärktem Auftreten von AV-Blocks II.
Anstieg des systemischen arteriellen Blutdruckes gesehen wird. Geringe Überdosierungen können zu einem leichten Blutdruckanstieg sowie zu ektopischen Extrasystolen führen. Bei starker Überdosierung ist dagegen mit Tachykardien und heterotoper Erregungsbildung, sowie Tachyarrhythmien bis hin zum Kammerflimmern zu rechnen (SWANSON et al. 1985, ESCHENHAGEN 1992, STARKE et al. 1996, HELLYER et al. 1998, YOUNG et al. 1998, LÖSCHER et al. 2003). Hohe Dosierungen führen darüber hinaus beim Pferd zu kardiotoxischen und arrhythmogenen Nebenwirkungen (FRYE et al. 2003, SANDERSEN et al. 2005).
2.4.3 Atropin
Atropin ist ein in zahlreichen Nachtschattengewächsen (z.B. Atropa belladonna) vorkommendes Alkaloid (DERENDORF et al. 2003). Es ist das bekannteste und am häufigsten eingesetzte Parasympatholytikum. Parasympatholytika sind Substanzen, die die Erregungsübertragung an parasympathischen Nervenendigungen und damit die muskarinergen Wirkungen von Acetylcholin kompetitiv an den postganglionären Cholinozeptoren hemmen (LÖSCHER et al. 2003). Zusätzlich hat Atropin eine zentral erregende Wirkung. In hohen Dosierungen blockiert es auch nikotinartige Rezeptoren an vegetativen Ganglien und an der neuromuskulären Endplatte (FORTH et al. 1996).
Tabelle 2: Die wichtigsten Wirkungen von Parasympathikus und Sympathikus auf Herz, Gefäße und Lunge (aus: LÖSCHER et al. 2003)
Organ Parasympathikus Beteiligter Cholinozeptor
Sympathikus Beteiligter Adrenozeptor Herz
Herzfrequenz Abnahme m Zunahme β1
Kontraktionskraft Abnahme m Zunahme β1
Leitungsgeschwindigkeit Abnahme m Zunahme β1
Automatie Abnahme m Zunahme β1
Konstriktion α Gefäße
(v.a. Arteriolen)
Dilatation (physiologische Bedeutung unklar)
m
Dilatation β2
Lunge
Bronchialmuskulatur Kontraktion m Relaxation β2
Bronchialdrüsen Sekretion m Relaxation β2
Atropin ist ein Ester aus Tropasäure und Tropin (L-Hyoscyamin), der beim Aufarbeiten der Pflanzen oder in wässriger Lösung zu D,L-Hyoscyamin razemiert (DERENDORF et al.
2003). Atropin penetriert die Blut-Hirn-Schranke (ESTLER et al. 1992).
2.4.3.1 Pharmakodynamik
Atropin und die ihm verwandten Parasympatholytika sind kompetitive Antagonisten des Acetylcholins (und anderer direkter Parasympathomimetika) am Muskarinrezeptor (KÜTTLER 2002). Seine Wirkung kann durch hohe Dosen eines Parasympathomimetikums aufgehoben werden (ESTLER et al. 1992). Aufgrund der Selektivität der Parasympatholytika für Cholinozeptoren ergeben sich die pharmakodynamischen Wirkungen der Parasympatholytika aus der Verminderung oder Einschränkung parasympathischer Wirkungen (FORTH et al. 1996). Dabei steht in therapeutischen Dosierungen die Reduzierung muskarinartiger Wirkungen im Vordergrund, erst bei sehr hohen Dosierungen sind auch nikotinartige Wirkungen betroffen. Die Empfindlichkeit verschiedener Organe gegenüber Atropin ist unterschiedlich. Sehr sensibel reagieren Schweiß- und Speicheldrüsen, deren Sekretion schon durch sehr geringe Dosierungen gehemmt bzw. blockiert wird. Mit steigenden Dosierungen folgen Pupillenerweiterung, Tachykardie, verminderte Peristaltik des Magen-/Darm-Traktes usw.. Durch Überwindung der Blut–Hirn–Schranke kann Atropin durch Blockade von Cholinozeptoren zu zentralen Erregungserscheinungen, wie z.B.
Halluzinationen oder Tremor, führen (FREY u. LÖSCHER 2002).
2.4.3.2 Pharmakokinetik
Atropin wird im Gastrointestinaltrakt rasch und fast vollständig resorbiert (MUTSCHLER 1997). Aus dem Blut verschwindet es schnell und verteilt sich im ganzen Organismus. Etwa die Hälfte des aufgenommenen Wirkstoffes wird innerhalb von 24 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Es penetriert nicht nur das ZNS, sondern überwindet ebenfalls die Plazentarschranke und gelangt in die Muttermilch (ESTLER et al. 1992).
2.4.3.3 Einsatzgebiete
Atropin findet Verwendung als Differenzialdiagnostikum bei Bradykardien unklarer Genese (Reit- / Sportpferd), um die unterschiedlichen Ursachen (Vaguseinwirkung / Störungen im Reizbildungs- und Leitungssystem des Herzens) zunächst grob zu unterscheiden. Liegen Erkrankungen des Reizleitungssystems vor, so wird unter Atropineinfluss die Schlagfolge des Herzens nicht oder nur unwesentlich verändert, während die durch Vagusbeeinflussung
hervorgerufene Bradykardie etwa 30 min nach der Atropingabe verschwindet (FORTH et al.
1996). In der Kardiologie des Pferdes werden Anticholinergika wie Atropin auch zur Therapie vagal bedingter, bradykarder Rhythmusstörungen eingesetzt (MUIR u. McGUIRC 1987, KÜTTLER 2002). Als Nebenwirkungen können Tachykardien und Kammerflimmern auftreten. Außerdem besitzt Atropin besondere Bedeutung als Antidot bei Vergiftungen mit Alkylphosphaten und in der Augenheilkunde zur Erzielung einer langanhaltenden Mydriasis (BENTZ 1982). Bei Mensch und Pferd zählt die Behandlung vagal bedingter Spasmen der Bronchialmuskulatur ebenfalls zu den Einsatzgebieten des Atropins. Weitere Indikationsgebiete beim Menschen sind spastische Gastritiden und Enteritiden, Ulcus ventrikuli, Hyperazidität, Pylorus-/oder Kardiaspasmus und Dysenterien (DERENDORF et al.
2003). Als Nebenwirkung können Darmatonien, Verdauungsstörungen und Meteorismus auftreten (DUCHARME u. FUBINI 1983). Auch in der Bekämpfung der Reisekrankheit mit Übelkeit und Erbrechen findet Atropin Verwendung (FORTH et al. 1996).
In der Anästhesiologie dient die Narkoseprämedikation mit Atropin einerseits dem Schutz vor vagalen Kreislaufdysregulationen, andererseits der Hemmung der Speichelsekretion zur Prophylaxe einer Aspirationspneumonie. WEIL et al. (1997) verabreichten anästhesierten Pferden Atropinboli (0,006 mg/kg – 0,012 mg/kg). Sie beobachteten, dass diese Pferde im Gegensatz zu einer nicht behandelten Kontrollgruppe während der Narkose höhere Herzfrequenzen, sowie einen höheren systemischen Blutdruck aufwiesen und damit weniger Dobutamin zur kardiovaskulären Unterstützung benötigten. Außerdem geht aus ihrer Studie hervor, dass die intestinale Motilität bei Dosierungen unter 0,044 mg/kg Körpergewicht nicht beeinflusst wird. Auch SHORT et al. (1986) berichten von einem stabileren Blutdruck und stabileren Herzfrequenzen bei mit Atropin (0,02 mg/kg) vorbehandelten Pferden während der Anästhesie. LIGHT und HELLYER (1993) geben jedoch zu bedenken, dass Atropin die arrhythmogene Schwelle für Dobutamin senken kann. Des Weiteren wird durch die Verabreichung von Atropin AV-Blöcken und Bradykardien unter Sedierung (z.B. mit Detomidin) vorgebeugt (SHORT et al. 1986). Zusätzlich findet Atropin beim Menschen in der medikamentellen Stressinduktion allein, oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen (z.B.
Dobutamin) immer häufigeren Einsatz. So setzten MUNGALA et al. (2003) Atropin (0,5 mg/min bis zur Zielherzfrequenz bzw. positivem Testergebnis) bei Patienten ein, die einem aktiven Belastungstest unterzogen wurden, aber aufgrund chronotroper Inkompetenz oder
mangelnder körperlicher Belastbarkeit ihre Zielherzfrequenz nicht erreichen konnten. Dabei stellten sie fest, dass der Einsatz von Atropin die Anzahl der effektiven, auswertbaren Untersuchungen deutlich steigern konnte. Im Durchschnitt erreichten sie Herzfrequenzsteigerungen von 25 Schlägen/min. Auch bei humanmedizinischen Patienten, die β-Blocker einnahmen, konnte ein positiver Effekt beobachtet werden. Im Hinblick darauf verabreichten FLESSAS und RYAN (1983) mit β-Blockern therapierten Patienten Atropin in Dosierungen zwischen 1,2-1,7 mg/kg und verglichen die Reaktion dieser Probanden mit einem isometrischen Belastungstest. Sie beobachteten ebenso wie HINCHCLIFF et al. (1991) beim Pferd eine gesteigerte Herzfrequenz, einen Abfall des mittleren Pulmonalarteriendruckes und des linksventrikulären enddiastolischen Druckes, zudem einen erniedrigten systemischen Widerstand. Dazu stellten SANDERSEN et al. (2005) fest, dass beim Pferd der Einsatz von Atropin in der pharmakologischen Stressinduktion die durch Dobutamin induzierten Nebeneffekte reduziert und ein frühzeitiges Erreichen der Zielherzfrequenz ermöglicht. Aus der Studie von HINCHCLIFF et al. (1991) geht hervor, dass der Wirkung von Dobutamin eine reflektorische, durch den Parasympathikus ausgelöste Bradykardie entgegenwirkt, welche durch eine Steigerung des arteriellen Blutdrucks hervorgerufen wird. Die zusätzliche Applikation von Atropin blockt diesen parasympathischen Reflex, so dass die Ausprägung der chronotropen Effekte des Dobutamins erst möglich wird. In obiger Studie wurden Dosierungen von 0,5 µg/kg/min Dobutamin in Kombination mit einem Atropinbolus von 0,4 mg/kg eingesetzt, dabei wurde eine durchschnittliche Herzfrequenz von 78 ± 6 Schläge/min erreicht. MARNETTE (2004) infundierte 7,5µg/kg/min Dobutamin in Kombination mit einem Atropinbolus von 5µg/kg (resp. 7,5µg/kg) Atropin. Sie erreichte eine mittlere Herzfrequenz von 144 ± 15 Schlägen pro Minute. Für den Fall einer zu starken Tachykardie wurde als Antidot der β-Rezeptorenblocker Propranolol bereitgehalten. Der Einsatz des Antidots war in dieser Studie jedoch nicht erforderlich. Propranolol beeinflusst β- Adrenozeptoren-vermittelte Wirkungen im kleinen Kreislauf (SHEBUSKI et al. 1987). Es hemmt außerdem den Kalzium-Einstrom und verlängert damit das Präpotenzial der Schrittmacherzellen. Zusätzlich wird die Kontraktilität des Myokards gesenkt und die Durchblutung des Herzens durch eine Verlängerung der Diastole verbessert (SCHÜTZ 1996).
Während eines Stresstests mit Dobutamin und Atropin bei Schweinen setzten CHEN et al.
(1996) β-Blocker ein und stellten fest, dass die Applikation des β-Blockers zu einer
signifikant erniedrigten Herzfrequenz führte und einer Dobutamin–induzierten Myokardischämie entgegenwirkte. SEXTON und ERICKSSON (1986) untersuchten die kardialen und pulmonalen Effekte von Propranolol bei Ponies in Ruhe und während submaximaler Belastung. Sie stellten fest, dass Propranolol in Ruhe keinen Effekt auf die Herzfrequenz und den mittleren arteriellen Blutdruck hat. Unter Belastung jedoch bewirkte der β- Rezeptorenblocker eine signifikant erniedrigte Herzfrequenz. Der mittlere arterielle Blutdruck wurde nicht beeinflusst, jedoch kam es zu signifikant erhöhten mittleren rechtsventrikulären und mittleren Pulmonalarteriendrücken.
2.4.4 Einsatz der passiven Stressinduktion in der Humanmedizin
In der Humankardiologie wird die pharmakologische Stressinduktion inzwischen routinemäßig zur Darstellung der myokardialen Perfusion bei Risikopatienten eingesetzt (BART et al. 2005). Zur medikamentellen Erzeugung einer kardialen Belastungssituation stehen verschiedene Wirkstoffe, wie Dobutamin, Dipyridamol, Denopamin oder Adenosin zur Verfügung (BECKMANN u. HAUG 1998, WYSS 1999).
Besonders der Einsatz von Dobutamin ist inzwischen eine verbreitete und gängige Methode zur Stressinduktion (AKTHAR et al. 1975, BAMBACH et al. 1983, DURANDO 2005). Auch KIM et al. (2001), die unterschiedliche Pharmaka zur medikamentellen Stressinduktion verwendeten (Adenosin, Dipyridamol und Dobutamin), halten die medikamentelle Stressinduktion mit Dobutamin für die Methode mit der höchsten Sensitivität und Spezifität.
Je nachdem, ob geringe Belastungen erzeugt werden, oder ob Maximalbelastungen angestrebt werden, spricht man von „low-stress“- bzw. „high-stress“- Belastungen, für die Dosierungen von 5µg/kg/min bis zu 50 µg/kg/min empfohlen werden (BECKMANN u. HAUG 1998). Die Indikationsbereiche für eine medikamentelle Stressinduktion sind vielfältig. Beispiele für den Einsatz in der Stressechokardiographie sind pektanginöse Symptomatiken, welche häufig mit unklaren bzw. nicht zufriedenstellenden Ergebnissen aus dem Belastungs - EKG einhergehen, und die Kontrolle von Angioplastieergebnissen oder Ischämienachweise bei linksventrikulärer Hypertrophie. Auch der Nachweis ischämietypischer Wandbewegungsstörungen, Stenosen, koronarer Herzkrankheit, koronarer Belastungsinsuffizienzen und die Vitalitäts- bzw.
Ischämieobjektivierung nach Myokardinfarkten zählen zu den typischen Einsatzbereichen der
Bei Patienten mit Myokardinfarkt erlaubt der Dobutamin - Stresstest in der Doppler- Echokardiographie einen guten Einblick in die linksventrikuläre Funktion (WANG et al.
1997).
In der Humanmedizin haben sich zur Dobutamin-Stressuntersuchung sogenannte Stufenprotokolle durchgesetzt (s. Abb. 1).
Abbildung 1: Stufenprotokoll zur medikamentellen Stressinduktion mit Dobutamin und Atropin (aus: PICANO 2003)
Dabei wird das Dobutamin über einen Perfusor kontinuierlich intravenös infundiert und die Dosis, beginnend bei 5 µg/kg/min, alle drei Minuten auf 10, 20, 30 bis maximal 40 µg/kg/min gesteigert (HAUG 1998). Mit dieser Höchstdosierung kann die Infusion bis zu einer Dauer von maximal 19 Minuten fortgesetzt werden (LIENG et al. 1996). Wird im Rahmen einer Applikation von Dobutamin zur passiven Stressinduktion keine ausreichend hohe Herzfrequenz erzielt, kann die Untersuchung mit einer Atropingabe (bis maximal 1 mg) zur Reduktion des Vagustonus kombiniert werden (FIUZA et al. 1994, LESSICK et al. 2000, PETEIRO et al. 2001). Die geforderte Zielherzfrequenz errechnet sich dabei nach folgender Formel: HF = (220 – Lebensalter) x 0,85. Besonders bei älteren Patienten, die körperlich nicht mehr in der Lage sind einen aktiven Belastungstest zu absolvieren, gilt die passive Stressinduktion mit Dobutamin und Atropin als sichere und praktikable Methode, um eine Belastungssituation zu erzeugen (POLDERMANS et al. 1994, DURANDO 2005). Einige
kardiologische Zentren sind dazu übergegangen, Atropin bereits bei Herzfrequenzen unter 100/min zu verabreichen (TSUTSUI et al. 2005), um die Untersuchungszeit zu verkürzen (SCHRÖDER et al. 1992). Verschiedene Autoren kombinierten auch aktive Belastungstests mit einer Atropingabe (DE LORENZO et al. 2003, PETEIRO et al. 2004). PETEIRO et al.
(2004) verabreichten ihren Probanden bei einer durchschnittlichen Herzfrequenz von 105 ± 10 Schläge/min eine mittlere Atropindosis von 0,73 ± 0,35 mg und erzielten damit Herzfrequenzsteigerungen von 27 ± 9 Schlägen/min. Die passive Stressinduktion wird auch in Zusammenhang mit Herzkatheteruntersuchungen angewandt (Ventrikulographie, Koronarangiographie) (BECKMANN u. HAUG 1998). Hierbei beobachteten PALMGREN und HULTMAN (2001) während der Herzkatheteruntersuchung unter Dobutaminwirkung (5- 10 µg/kg/min) signifikante Anstiege des Lungenkapillardruckes ohne gleichzeitigen Anstieg der Herzfrequenz. Im Gegensatz dazu beobachteten AKHTAR et al. (1975) bei Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz, die eine Dobutamininfusion von 10µg/kg/min erhielten, eine Erniedrigung des Lungenkapillardruckes. Dieselbe Beobachtung machten auch ANDY et al. (1977), die Dosierungen zwischen 5 und 15 µg/kg/min bei Personen mit kongestiver Herzinsuffizienz anwendeten. Sie berichten ausserdem von einer Erniedrigung des mittleren Pulmonalarteriendruckes, sowie des rechtsatrialen Druckes.
Die Adenosin - Stressechokardiographie ist relativ wenig verbreitet, obwohl sie in einigen kardiologischen Zentren wahlweise eingesetzt wird (MERTES et al. 1993). Sie findet ihren Einsatz vor allem in der Beurteilung der myokardialen Perfusion (HART et al. 2000, BALAN u. CRITCHLEY 2001). Im Gegensatz zu anderen Stressinduktionsmethoden liegen hier aber nur wenige Erfahrungsberichte vor (ZOGHBI et al. 1992). Adenosin hat eine direkt dilatatorische Wirkung auf die Gefäßmuskulatur (SCHÜTZ 1996).
Denopamin ist ein Phenylethanolaminderivat mit einem β-hydroxy-Anteil in der Seitenkette.
Es zählt zu den selektiven β1-Adrenozeptoragonisten und hat im Gegensatz zu Dobutamin keinen Katecholaminanteil. Denopamin wirkt nur gering positiv chronotrop. Seine positiv inotrope Wirkung ist ähnlich stark wie die von Dobutamin. Die Wirkungsdauer ist deutlich länger als bei den Katecholaminen (NAGAO et al. 1984).
Dipyridamol ist ein Hemmstoff der zellulären Adenosinaufnahme. Es ist als Vasodilatator in der Lage, die Koronardurchblutung unter Ausschöpfung der Koronarreserve zu verbessern, beeinflusst aber die eingeschränkte Durchblutung ischämischer Bezirke nicht (SCHÜTZ 1996). Es wird sogar der Blutstrom aus den bereits minderdurchbluteten Bezirken abgeleitet.
Ein solch negatives Umverteilungsverfahren wird klinisch als „coronary steal“ bezeichnet und führt zur Ischämie (PICANO 2003). Chronotrope und inotrope Effekte sind unter Dipyridamol nur gering, jedoch kommt es zu einer leichten Blutdrucksenkung aufgrund der Vasodilatation (HAUG 1998).
Im Vergleich zwischen aktiver Belastungsuntersuchung auf dem Fahrradergometer, sowie passiver Stressinduktion mit Dobutamin (5-40 µg/kg/min) bzw. Dipyridamol (0,84 µg/kg über 10 min) stellte sich heraus, dass Dobutamin beiden anderen Methoden zur Stressinduktion in Bezug auf die diagnostische Genauigkeit überlegen war (PREVITALI et al. 1993). Einige Autoren setzen jedoch auch Kombinationen aus Dipyridamol + Dobutamin (Dip-Dob-Set) und Dipyridamol + Atropin (Dip-Atro-Set) zur pharmakologischen Stresserzeugung ein.
Beide Methoden liefern ähnlich gute diagnostische Genauigkeit und Sicherheit (MILOSAVLJEVIC et al. 2005).
Andere Indikationen für den Einsatz von Dobutamin beim Menschen sind Herzerkrankungen verschiedener Ätiologie (TUTTLE u. MILLS 1975). Die Langzeitmedikation bei chronischen Herzinsuffizienzen führt jedoch zumeist zu einer Tachyphylaxie gegenüber Katecholaminen, da aufgrund des erhöhten Vagustonus die β-Rezeptorenzahl abnimmt und die Konzentration des GTP-bindenden Proteins, welches die Adenylatzyklase hemmt, zunimmt. Außerdem wird Dobutamin zur Behandlung des kardiovaskulären Schocks eingesetzt (ESCHENHAGEN 1992).
2.4.4.1 Einsatz der passiven Stressinduktion beim Kleintier
Beim Kleintier hat sich die medikamentelle Stressinduktion mit Dobutamin zu einer sicheren und verlässlichen Methode zur Aufdeckung latenter myokardialer Dysfunktionen entwickelt (McENTEE et al. 1998b). Um pathologische Veränderungen während der medikamentellen Stressinduktion mit physiologischen Veränderungen während einer Belastung vergleichen zu können, führten McENTEE et al. (1998b) Dobutamin-Stressechokardiographien an acht gesunden Hunden durch (Dosierung: 12,5-42,5 µg/kg/min).
Der Dobutamin-Stresstest zeichnete sich durch gute Durchführbarkeit, Sicherheit und Reproduzierbarkeit aus. Zusätzlich erstellten McENTEE et al (1998a) Normwerte für die myokardiale systolische Funktion während Dobutamininfusionen (7,5–42,5 µg/kg/min), indem sie Herzkatheteruntersuchungen während des Stresstests an gesunden, unsedierten Hunden durchführten. Außerdem stellte sich nach einer Dobutamininfusion von 27,5–
50µg/kg/min heraus, dass sowohl der Lungenkapillardruck, als auch der systolische und mittlere Pulmonalarteriendruck signifikant mit der Dobutamindosis anstiegen, der diastolische Pulmonalarteriendruck jedoch nur unwesentlich beeinflusst wurde (McENTEE et al.1996). In einer weiteren Studie untersuchten McENTEE et al. (2001), inwieweit der Dobutamin- Stresstest in Kombination mit der Echokardiographie zur Aufdeckung früher linksventrikulärer Dysfunktionen im Hinblick auf die dilatative Kardiomyopathie bei Hunden geeignet ist. Sie verwendeten Dosierungen zwischen 12,5 und 42,5 µg/kg/min. Der Test erwies sich als guter, sensitiver Detektor für die Aufdeckung früher linksventrikulärer Dysfunktionen. MINORS und O´GRADY (1998) verwendeten in einer stressechokardiographischen Studie zur Entwicklung der dilatativen Kardiomyopathie bei Dobermann-Pinschern eine wesentlich geringere Dobutamin-Dosierung von 5 µg/kg/min.
Auch bei Nutztieren wird Dobutamin zur passiven Stressinduktion eingesetzt. Um die Messung des Herzindex (Schlagvolumen/Herzfrequenz) mittels 3-D-Echokardiographie mit der invasiven Messung durch einen Swan–Ganz-Einschwemmkatheter in Ruhe und unter pharmakologisch erzeugter Stresssituation zu vergleichen, applizierten HANDKE et al.
(2003) fünfzehn Schweinen Dobutamin (5, 10 und 20 µg/kg/min).
2.4.4.2 Einsatz der passiven Stressinduktion in der Pferdemedizin
Auch beim Pferd wurde die passive, medikamentelle Stressinduktion zur Durchführung von Belastungsuntersuchungen schon von verschiedenen Autoren angewendet (YOUNG et al.
1998, BECKER 1995, FRYE et al. 2003, MARNETTE 2004, WYSS 2004, SANDERSEN et al. 2005). Um ein pharmakologisches Stressprotokoll erstellen zu können, das die Untersuchung des stimulierten equinen Herzens ermöglicht, verglichen SANDERSEN et al.
(2005) die medikamentelle Stressinduktion mit Dobutamin alleine („Dobutamin-Gruppe“) mit einer zweiten Probandengruppe, die wenige Minuten vor der Dobutamingabe Atropin erhalten hatte („Dobutamin + Atropin - Gruppe). Es stellte sich heraus, dass der Herzindex in der
„Dobutamin + Atropin - Gruppe“ einen wesentlich höheren Anstieg erfuhr als bei der
„Dobutamin-Gruppe“. Beide Methoden führten zu einem signifikanten Herzfrequenzanstieg.
Das Schlagvolumen war bei der „Dobutamin-Gruppe“ signifikant erniedrigt, bei den mit Atropin vorbehandelten Pferden dagegen nahezu unverändert. Eine Erklärung dafür liefert die Frequenzinotropie: bei niedrigen Herzfrequenzen ist der Kalzium-Einstrom pro Zeiteinheit niedrig, die Anzahl der Aktionspotentiale ist gering und für den Ausstrom zwischen den Aktionspotentialen bleibt relativ viel Zeit, so dass die mittlere Kalziumkonzentration niedrig und die Kontraktilität gering ist. In dieser Weise kann auch der Vagus (indirekt) negativ inotrop wirken. Im umgekehrten Fall nimmt bei einer Sympathikusaktivierung mit steigender Herzfrequenz die Kontraktilität zu, so dass in der Folge auch das Schlagvolumen ansteigt (SILBERNAGL u. DESPOPOULOS 1991). Weiterhin zeigte sich, dass im Vergleich in der
„Dobutamingruppe“ eine hohe interindividuelle Variabilität der Herzantwort bestand, verstärkt Arrhythmien auftraten und sich das Verhalten der Ponies durch extreme Ruhelosigkeit auszeichnete. Eine unakzeptabel hohe Rate solcher „Nebenwirkungen“
während einer “high-dose“ Dobutamin - Stressinduktion beobachteten auch FRYE et al.
(2003). Die Verwendung von niedrigen Dobutamindosierungen in Kombination mit Atropin erzielte vergleichbare Wirkungen, jedoch mit einem wesentlich geringeren Anteil an unerwünschten Arzneimittelwirkungen (SANDERSEN et al. 2005). Hinsichtlich ihrer Praktikabilität zur Stressinduktion, ihrer Nebenwirkungen und ihres Einflusses auf die Herzfrequenz fand auch MARNETTE (2004), dass sich Dobutamin in Kombination mit Atropin gut zur medikamentellen Stressinduktion eignet, da hierbei eine der realen, aktiven Belastung adäquate Herzfrequenz erreicht werden kann. YOUNG et al. (1998) führten einen
Dobutamin-Stresstest zur Erfassung temporaler hämodynamischer Effekte bei Halothan - anästhesierten Pferden durch. Durch gleichzeitige Anwendung von Rechts- und Linksherzkathetern ermittelten sie signifikante Anstiege des mittleren, systolischen und diastolischen Aortendruckes, des Pulmonalarteriendruckes und der systolischen und enddiastolischen Drücke im rechten und linken Ventrikel.
Bei dem Vergleich von medikamenteller Stressinduktion mit Denopamin und Dobutamin stellte WYSS (2004) bei beiden Medikamenten eine hochsignifikante Zunahme der Verkürzungsfraktion und einen leichten Anstieg der Herzfrequenz fest, zieht aber Dobutamin wegen seiner deutlich kürzeren Halbwertszeit in der Routinediagnostik vor.
Weitere Indikationsgebiete für den Einsatz von Dobutamin sind beim Pferd auch die Behandlung des kardiovaskulären Schocks. Dazu werden Dosierungen zwischen 4-10 µg/kg/min empfohlen (LÖSCHER et al. 2003). In der Pferdemedizin wird von einer Dobutamin - Dauerapplikation bei Herzerkrankungen abgeraten, die mit einem erniedrigten Schlagvolumen verbunden sind (PATTESON 1996). Einerseits resultiert aus einer Dobutaminapplikation eine erwünschte Blutdruckerhöhung, andererseits ist jedoch die Steigerung der Nachlast und der damit verbundene erhöhte Sauerstoffverbrauch des Myokards und die von verschiedenen Autoren postulierte arrhythmogene Wirkung nachteilig (PATTESON 1996).
2.4.5 Risiken und Abbruchkriterien der medikamentellen Stressinduktion Im Regelfall werden Belastungsuntersuchungen beim Menschen beendet, wenn die Zielherzfrequenz erreicht ist, oder wenn im Rahmen der pharmakologischen Stressinduktion die maximale Medikamentendosis verabreicht wurde (BECKMANN u. HAUG 1998).
Vorzeitige Abbruchkriterien sind beispielsweise starke pektanginöse Beschwerden, Dyspnoe, Herzrhythmusstörungen und supraventrikuläre Tachykardien (REINDELL et al. 1988).
Auch horizontale oder deszendierende ST-Senkungen im EKG bei normalem Verlauf des S- T-Intervalls in Ruhe und S-T-Hebungen ohne Infarkt - EKG in Ruhe liefern Hinweise auf ein erhöhtes Risiko während der Stressbelastung beim Menschen. Polymorphe, ventrikuläre Extrasystolen oder Extrasystolen mit R auf T Phänomen im EKG, sowie Extrasystolen in Zweierketten oder in Salven, Vorhofflimmern oder –flattern stellen ebenfalls vorzeitige
