Archiv "Klinische Studien: „Unmöglich“ gibt es nicht" (18.04.2003)

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ie systematische Evaluation medi- zinischer Diagnose- und Therapie- verfahren, beispielsweise durch die Bundesausschüsse der Ärzte und Krankenkassen (7, 8) oder den Medizi- nischen Dienst der Krankenkassen, be- trifft häufig strittige Therapien. Der For- derung, die Wirksamkeit einer Therapie durch klinische Studien nachzuweisen, halten Befürworter und Anwender sol- cher Therapien häufig entgegen, ein Stu- diennachweis sei nicht möglich oder ethisch nicht vertretbar: Es handele sich um seltene Erkrankungen, sodass eine adäquate Stichprobenbildung unmög- lich sei, oder der Charakter der Erkran- kung lasse nur eine individuelle, eigens auf den Patienten zugeschnittene, nicht standardisierbare Behandlung zu.

Zur Definition einer „seltenen Er- krankung“ sind je nach Verlauf un- terschiedliche Kennzahlen geeignet.

Während bei chronischen Erkrankun- gen die Prävalenz die Bedeutung eines Leidens für die Gesundheit der Bevöl- kerung und den Ressourcenverbrauch gut charakterisiert, ist für potenziell heilbare Erkrankungen mit relativ kurzem Verlauf oder aber Erkrankun- gen mit infauster Prognose und fou- droyantem Verlauf die Inzidenz aussa- gekräftiger. So verkürzt das bei Diagno- sestellung metastasierte Pankreaskarzi- nom die Lebenserwartung so drama- tisch, dass die Punkt- und selbst die Le- benszeitprävalenz unter die kumulative Inzidenzrate sinken können; ihre Anga- be allein führt hier dazu, die Größen- ordnung des Problems zu unterschät- zen. Hinzu kommt, dass beispielsweise bei onkologischen Erkrankungen die Intensität der Behandlung nicht gleich- mäßig über die Zeit verteilt ist. Sie kon- zentriert sich auf die Zeit nach der Dia- gnosestellung und unmittelbar vor dem Tod. Die Prävalenz bildet daher in die- sen Fällen auch den ökonomischen Auf-

wand schlecht ab. Für überlebende Tu- morpatienten schließlich kann die Fra- ge, ab welchem Zeitpunkt bei ihnen die Krankheit nicht mehr vorliegt, letztlich nur willkürlich beantwortet werden.

Für solche Erkrankungen ist daher die Inzidenz die geeignetere Kennziffer.

Die Definition der „seltenen Erkran- kung“ im Kontext der so genannten

„Orphan-Drug“-Diskussion erfolgt nur anhand der Prävalenz. Die Europäische Union bezeichnet eine Erkrankung als selten, wenn weniger als 50 von 100 000 Personen daran leiden (23). Die Ge- setzgebung der USA setzt die Grenze bei rund 70 von 100 000 (21). Ziel ist es, durch finanzielle Förderung, Gebüh- renbefreiung, wissenschaftliche Unter- stützung und Marktexklusivität wirt- schaftliche Anreize für die Entwicklung von Arzneimitteln für seltene Leiden zu setzen. Eine Abmilderung der methodi- schen Anforderungen an den Wirksam- keitsnachweis durch klinische Studien ist damit jedoch grundsätzlich nicht ver- bunden.

Orphan drugs: Anforderungen bleiben die gleichen

Für den Bereich der Onkologie sollte dagegen die Inzidenz zugrunde gelegt werden, vor allem weil eine kurative Behandlungsoption überwiegend nur zu Beginn der Behandlung zur Verfü- gung steht. Bei einer angenommenen Grenze der jährlichen Inzidenzrate von 50/100 000 wären lediglich Lungen-, Mamma- und Prostatakarzinome sowie kolorektale Karzinome keine seltenen Erkrankungen im Sinne dieser Definiti- on. Dennoch sind insbesondere auch bei seltenen Erkrankungen Therapie- studien notwendig und machbar.

Wie sieht es nun in der deutschen Forschungs- und Versorgungsrealität T H E M E N D E R Z E I T

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Gewichtiger Faktor für den Erfolg des „Integrierten Versorgungsmodells

‚Prosper‘“ ist vor allem die besondere komplexe Struktur der Bundesknapp- schaft. Sie ist gleichzeitig Versiche- rungs- und Krankenhausträger und ver- fügt über ein nicht gedeckeltes sektor- übergreifendes Budget. Darüber hinaus sorgt eine gute Kommunikation und Verständigung zwischen den unter- schiedlichen Akteuren des Netzes in der Netzkonferenz und in den Qua- litätszirkeln für reibungslose Abläufe.

Außerdem ist innerhalb des Netzwer- kes das Konflikt- und Konkurrenzpo- tenzial relativ gering. Diese Struktur ist beispielgebend, aber wegen der Beson- derheit der Struktur nicht im Maßstab 1 zu 1, aber doch in Teilen auf andere Netze übertragbar. Es lohnt sich, sich mit diesem Konzept zu befassen.

Krankenkassen sind gefordert

Dass das Netz beispielgebend ist, liegt nicht zuletzt auch daran, dass hier der Krankenversicherungsträger Bundes- knappschaft eine entscheidende Rolle zum Gelingen einer integrierten Ver- sorgung spielt. Die Krankenversiche- rung muss insbesondere auch niederge- lassenen Ärzten eine langfristige Per- spektive für die Entwicklung integrier- ter Anbietersysteme bieten. Nicht nur die Leistungsanbieter, sondern auch die Krankenkassen müssen bereit und fähig sein, wie die Bundesknappschaft in den Aufbau integrierter Anbietersy- steme zu investieren und Prozesse im Hinblick auf die Personal- und Organi- sationsentwicklung mit anzustoßen und zu gestalten. Die Gesundheitspolitik wäre gut beraten, das unternehmeri- sche Engagement aller Beteiligten zu fördern, indem sie den Initiatoren und Akteuren mehr Gestaltungsmöglich- keiten bietet und adäquate Rahmenbe- dingungen schafft.

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2003; 100: A 1041–1044 [Heft 16]

Anschrift der Verfasserin:

Dr. med. Annegret Schoeller Bundesärztekammer

Herbert-Lewin-Straße 1 50931 Köln

Klinische Studien

„Unmöglich“ gibt es nicht

Therapiestudien sind auch bei seltenen Erkrankungen

notwendig – und durchführbar.

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Deutsches ÄrzteblattJg. 100Heft 1618. April 2003 AA1045

´TabelleCC´ Übersicht über Therapiestudien bei ausgewählten onkologischen Erkrankungen EntitätInzidenzrate*Neuerkrankungen/ Mortalitätsrate*Todesfälle/Erfassungs-Aktive Studiengruppen Jahr**Jahr**grad circa(Stand Februar 2003) Morbus Hodgkin2,25–2,711840–22140,44–0,72364–58813%Deutsche Hodgkin Lymphom Studiengruppe (DHSG),Köln. 6000 Patienten seit 1978,derzeit 750 (40% der Neuerkrankungen) jährlich Akute Myeloische Leukämie3,5929362,441998> 6%Deutsche AML-Studiengruppe (Acute Myeloid Leukemia Cooperative Group),Münster. 3500 Patienten seit 1981.Erfassungsrate in Studien aufgrund der Vielzahl der Gruppen schwierig anzugeben,sicher aber über 6%,für die Gruppe der 15- bis 60-Jährigen über 10%. Im Rahmen des Kompetenznetzes Leukämie jetzt Vernetzung über einen gemeinsamen Standardarm:Kooperative AML-96 Studiengruppe der SHG (AML-96),AML-HD Studiengruppe (AML-HD),Ostdeutsche Studiengruppe für Hämatologie und Onkologie (AML-OSHO), AML-SHG Studiengruppe (AML-SHG) Akute Lymphatische Leukämie1,5112370,5242822%GMALL Studiengruppe,Frankfurt:Über 3500 Patienten seit 1981,über 200 neue Patienten pro Jahr Chronische Myeloische Leukämie1,6813700,836788%Deutsche CML-Studiengruppe,Mannheim:2544 Patienten seit 1983 Hodentumoren5,08–11,802034–47200,27–070106–2807%Interdisziplinäre Arbeitsgruppe Hodentumore Deutschland (Initial im Rahmen der Krebsgesellschaft mit den Gruppen AIO,AUO,ARO;später Hinzutreten der Fachgesellschaften) Seit 1989 über 3000 Patienten in Studien eingeschlossen,circa 200 neue Patienten/Jahr. Uvea-Melanom 0,79–0,95647–7760,10–0,1581–12535%The Collaborative Ocular Melanoma Study (USA):Im Zeitraum 1986 bis 1998 insgesamt (bzw.„Eye and Orbit“,„Auge“)8712 Patienten für die Studie im Screening;eingeschlossen:Brachytherapie 1986–19981317 Patienten; Präoperative Bestrahlung 1986–19941003 Patienten. Pädiatrische Tumorerkrankungen#Erfassungsgrad in Studien und Patientenzahlen beziehen sich auf den Zeitraum 1980–2001 Alle Malignome 14,818812,936984,1%31080 Patienten Akute Lymphatische Leukämie4,151797,7%9057 Patienten,Studien:ALL-BFM 2000,COALL-06-97,ALL-REZ BFM 96 Neuroblastome1,618694,5%2593 Patienten,Studien:NB 97,HIT-2000 Astrozytome1,417760,5%2496 Patienten,Studien:HIT-LGG,HIT-GBM-C Non-Hodgkin-Lymphome1,114793,9%2225 Patienten,Studien:NHL-BFM-95 PNET0,911574,7%1575 Patienten,Studien:HIT-2000,HIT-REZ Nephroblastome0,911482,5%1957 Patienten,Studien:SIOP 2002 Akute Myeloische Leukämie0,810596,2%1659 Patienten,Studien:AML-BFM-98,AML-REZ-2001/0: Morbus Hodgkin0,710296,9%1588 Patienten,Studien:HD 2002 (in Planung) Rhabdomyosarkome0,78693,7%1226 Patienten,Studien:CWS-96 Keimzelltumoren0,67389,8%1060 Patienten,Studien:MAKEI 96,MAHO 98,SIOP CNS GCT Osteosarkome0,44893,2%841 Patienten,Studien:COSS 96 Ependymome0,44758,5%648 Patienten,Studien:HIT-2000 Ewing-Sarkome0,34395,2%688 Patienten,Studien:EURO-E.W.I.N.G.99 Lebertumoren0,22467,9%315 Patienten,Studien:HB 94 #Deutsches Kinderkrebsregister.Bei den einzelnen Indikationen jeweils die höchste Inzidenz des Zeitraums 1990–2000 angegeben.Mortalitätsrate bezieht sich auf den Zeitraum 1980–1996. Inzidenzraten bei pädiatrischen Malignomen beziehen sich nur auf die Population von 0–14 Jahren. *n/(100000 × Jahr);angegeben ist der Range der Angaben der drei epidemiologischen Tumorregister (AML,ALL und CML nur SEER-Daten vorhanden) SEER (Surveillance,Epidemiology,and End Results Program,NCI,NIH,USA):11 Registries,Inzidenzen 1995–1999,age adjusted 2000 US Standard Population,Mortalität 1994–1998 Tumorregister München:Inzidenz und Mortalität 1998,BRD-Standard Tumorregister Saarland:Inzidenz und Mortalität 1992/93 **bezogen auf 81,8 Mio.Einwohner,Hodentumoren bezogen auf 40,0 Mio.männliche Einwohner

aus? Bei den Studien zu seltenen onko- logischen Erkrankungen der letzten Jahre handelt es sich oft um multizentri- sche, meist randomisierte klinische Stu- dien von hohem methodischem Niveau, häufig durch öffentliche Forschungsgel- der gefördert. Die Auflistung aktueller Studien in der Tabelle erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit und soll lediglich einen orientierenden Über- blick verschaffen (10, 17–20, 22). Diese Studien belegen, dass für sehr selte- ne Erkrankungen Forschungsverbünde sinnvoll und realisierbar sind. Dadurch können betroffene Patienten auch dann in Studien aufgenommen und Therapie- strategien überprüft werden, wenn in den einzelnen Zentren nur wenige Fälle diagnostiziert werden.

Eine numerische Fallzahl-Grenze für die Durchführbarkeit einer Therapie- studie ist schwer festzulegen. Wie aus der Tabelle hervorgeht, kann selbst bei Erkrankungen wie zum Beispiel dem Ewing-Sarkom mit jährlich nur rund 40 Neuerkrankungen und circa 25 To- desfällen pro Jahr in Deutschland eine methodisch anspruchsvolle, wissen- schaftlich valide Therapieevaluation durchgeführt werden. In multizentri- schen Gruppen sind pädiatrisch-onko- logische Studien mit Erfassungsraten bis weit über 90 Prozent der Erkrank- ten berichtet worden (25). Beim Hodg- kin-Lymphom des Erwachsenen er- reicht die erfolgreichste Studiengruppe einen zwar niedrigeren, aber immer noch vollauf zufrieden stellenden Er- fassungsgrad von aktuell 40 Prozent.

Klinisch relevanter Nutzen

Die häufig über mehr als 20 Jahre hin- weg erarbeiteten Ergebnisse dieser Stu- diengruppen haben international er- hebliche Beachtung gefunden, die Be- handlung der Erkrankungen maßgeb- lich verbessert und therapeutische Standards begründet (25). Als beispiel- haft können hier die weltweit aner- kannte Studie der Deutschen Hodgkin- Lymphom-Studiengruppe (4, 15) oder für den Bereich der pädiatrischen On- kologie die europaweit angelegte Ewing-Sarkom-Studie (1, 9, 12) gelten.

Dass auch bei extrem seltenen Erkran- kungen durch konsequente Erfassung

und Auswertung ein klinisch relevanter Nutzen erzielt werden kann, zeigt bei- spielhaft die Untersuchung pädiatri- scher Keimstrangtumoren im Rahmen der MAKEI-Studie (5, 6, 13, 14) (54 Fäl- le in 20 Jahren): Hier konnte bewiesen werden, dass die intraoperative Eröff- nung des Tumors – anders als bei Spon- tanruptur – entgegen bisheriger Mei- nung nicht mit einer schlechteren Pro- gnose einhergeht (2).

Umdenken erforderlich

In den USA und europäischen Ländern – insbesondere im angelsächsischen Raum, in den Niederlanden und Skan- dinavien – ist die Notwendigkeit der sy- stematischen Evaluation medizinischer Fragestellungen durch klinische Studi- en in der Fachöffentlichkeit ohne Ein- schränkungen akzeptiert. Von den Er- gebnissen solcher Diagnostik- und The- rapiestudien profitieren auch deutsche Patienten und die sie behandelnden Ärzte.

Wie die Erfahrung im Bundesaus- schuss der Ärzte und Krankenkassen bei der Bewertung von Therapiever- fahren seltener Erkrankungen zeigt, ist hierzulande teilweise ein Umdenken, teilweise eine höhere Akzeptanz erfor- derlich: Nur ein durch kontrollierte klinische Studien abgesicherter Wirk- samkeitsnachweis ermöglicht es Pati- enten und Ärzten, Therapieoptionen im Sinne des allgemein anerkannten Stands der medizinischen Erkenntnis- se unter Berücksichtigung des medi- zinischen Fortschritts nach § 2 Abs. 1 SGB V zu bewerten. Grundsätzlich können auch nur wissenschaftlich abgesicherte Therapieverfahren einen Leistungsanspruch gegenüber den Krankenkassen begründen. Gerade bei schweren, potenziell lebensbedrohli- chen, aber seltenen Erkrankungen müssen neue Therapien möglichst im Rahmen großer multizentrischer Studi- en und in klinischen Krebsregistern evaluiert werden, da nur so ein Beweis der Wirksamkeit einer Therapie mög- lich ist. Je nach kurativer oder palliati- ver Fragestellung können zwar die me- thodischen Anforderungen an einen Wirksamkeitsnachweis unterschiedlich ausfallen. Der individuelle Heilver-

such, mag er auch erfolgreich sein, trägt im Gegensatz zu einer methodisch ein- wandfreien Studie jedoch nicht zum Erkenntnisgewinn bei.

Öffentliche Förderung hat bisher den Aufbau entsprechender Studien- gruppen ermöglicht. Auch in der Zu- kunft werden solche Initiativen, die nicht auf wirtschaftliches Interesse der Industrie hoffen können, nicht ohne öf- fentliche Gelder zu finanzieren sein.

Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (16) und die Deutsche Krebshilfe (3) haben hier in der Vergan- genheit wesentliche Beiträge zur Ver- besserung der Situation der Betroffe- nen geleistet. In Ländern wie Großbri- tannien oder den USA tragen auch der National Health Service oder Kranken- versicherungen wesentlich zur finanzi- ellen Förderung von Therapieevaluati- onsstudien und Studien zur Versor- gungsforschung bei.

Schutz der Patienten

Die hier am Beispiel der Onkologie dargestellten Überlegungen lassen sich für alle schweren seltenen Erkrankun- gen verallgemeinern: Die Seltenheit einer Erkrankung ist kein Argument gegen eine Behandlung in klinischen Studien. Auch bei seltenen Erkrankun- gen sollten Therapieentscheidungen auf einer gesicherten wissenschaftli- chen Grundlage basieren. Daher sollte gerade auch aus ethischen Überle- gungen zum Schutz der Patienten eine Behandlung, deren Nutzen bisher nicht belegt ist, ausschließlich im Rahmen qualitativ hochwertiger klinischer Stu- dien durchgeführt werden (24, 11).

Dies ist, wie die Beispiele zeigen, unter entsprechenden Rahmenbedingungen möglich.

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das im Internet unter www.aerzteblatt.de/

lit1603 abrufbar ist.

Dr. med. Klaus-Peter Thiele Kompetenz Centrum Onkologie

Medinischer Dienst der Krankenversicherung Nordrhein Düsseldorf

Dr. med. Paul Rheinberger Dezernat Leistungsevaluation Kassenärztliche Bundesvereinigung Köln

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