lungsformen (beispielsweise Massage, Physiotherapie, TENS) berücksichtigen müssen. Prinzipiell ist anzustreben, dass alle drei Gruppen jeweils eine hinsicht- lich Umfang und Intensität vergleich- bare Zuwendung erfahren.
Je nach Indikation sind entsprechen- de Zielparameter, Behandlungslängen und Nachuntersuchungszeiträume der Therapieergebnisse („follow up“) zu wählen und prospektiv in einem Studi- enprotokoll festzulegen. Bei einer sol- chen klinisch-epidemiologischen Studi- enanlage sollte ein Monitoring der Stu- die durch ein Studienzentrum erfolgen, das auch die (Telefon-)Randomisation durchführt. Die Patienten sind über die Anlage und Zielsetzung der Studie auf- zuklären und deren schriftliches Ein- verständnis ist einzuholen.
Die Fallzahl ist vorab zu ermitteln, wobei ausgerichtet am Hauptzielpara- meter nach international etabliertem Schema eine klinisch relevante Diffe- renz/Überlegenheit zwischen den zu vergleichenden Therapiearmen als Grundlage herangezogen wird. Die Umsetzung einer solchen Studienanla- ge erfordert ein spezifisches Wissen hinsichtlich Konzeption, Durchführung und Auswertung, wie es bislang in Mo- dellversuchen im Rahmen der GKV kaum erforderlich war.
Die Akupunkturdiskussion weist noch auf ein anderes Problem hin: Ge- rade für unkonventionellemedizinische Therapieformen, die sich in der tägli- chen Patientenversorgung zu etablieren scheinen, besteht ein verhältnismäßig geringes Forschungsinteresse. Insofern stellen die Modellversuche zur Aku- punktur, die mit der Entscheidung des Bundesausschusses ermöglicht werden, einen ausgesprochen innovativen Schritt dar. Sie ermöglichen die gezielte Beschaffung von wissenschaftlichen Er- kenntnissen zu einer Therapiemethode, die zulasten der GKV eingesetzt wer- den soll, über deren spezifische Wirk- samkeit aber bei der heutigen Studien- lage nach wie vor Zweifel bestehen.
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 445–447 [Heft 8]
Literatur bei den Verfassern Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Bernhard Gibis Kassenärztliche Bundesvereinigung Herbert-Lewin-Straße 3 · 50931 Köln
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Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 98½½½½Heft 8½½½½23. Februar 2001 AA447
E
ine Therapieempfehlung für Kinder lässt sich nicht mit der wünschens- werten Sicherheit aus Erfahrungen bei gesunden Erwachsenen oder adul- ten Patienten ableiten (23, 26). Je jün- ger Kinder sind, umso mehr muss mit entwicklungsspezifischen Abweichun- gen der Pharmakokinetik vom Durch- schnitt eines Erwach-senen im mittleren Lebensalter gerechnet werden und umso dringender erforder- lich sind entwick- lungsspezifische In- formationen zum Do- sierungsschema. Da sich Körperzusam- mensetzung und Rei- fezustand der kindli- chen Organe nicht nur quantitativ vom Erwachsenen unter- scheiden, können die- se Unterschiede nicht durch Gewichtsadap-
tation der Arzneimitteldosis kompen- siert werden. Die Schwierigkeiten, den Dosisbedarf vorauszusagen, ohne eine Substanz in kontrollierten Studien in der entsprechenden Alters- oder Ent- wicklungsgruppe geprüft zu haben, be- ruhen jedoch nicht nur auf der Pharma- kokinetik. Hinzu kommen die entwick- lungsspezifischen Unterschiede in der Pharmakodynamik und die Tatsache, dass bestimmte Krankheiten nur bei Kindern vorkommen oder anders ver- laufen als bei Erwachsenen. Darüber hinaus benötigt man Therapieschemata von möglichst kurzer Dauer und mit
langen Dosierungsintervallen, die für Kinder und deren Eltern akzeptabel sind und nicht a priori die Compliance einschränken.
Seit langem weisen Pädiater darauf hin, dass kinderspezifische Wirksam- keits- und Sicherheitsdaten für viele pädiatrische Arzneimitteltherapien nicht
vorliegen (21, 22). Eine Dokumenta- tion in fünf europäischen Ländern einschließlich Deutschland (4) ergab, dass nicht einmal die Hälfte der Arznei- mittel einer pädiatrischen Allgemein- station für die entsprechende Indikati- on bei Kindern geprüft und zugelassen ist. Im Durchschnitt erhielten 67 Pro- zent der Kinder Arzneimittel außerhalb der Zulassung. In den USA hat die zu- ständige Zulassungsbehörde (FDA) in- zwischen eine Initiative zur Qualitäts- sicherung der Arzneimitteltherapie durch systematische klinische Prüfun- gen bei Kindern ergriffen (3, 5). In
Klinische Studien
Arzneimittelsicherheit auch für Kinder
Kinder gehören zu den besonders gefährdeten Patienten- gruppen. Dennoch erhalten sie oft Arzneimittel, deren Wirk- samkeit und Verträglichkeit nicht bei Kindern geprüft wurde.
Ingeborg Walter-Sack, Walter E. Haefeli
Nach einer Studie in fünf europäischen Ländern erhielten 69 Prozent der Kinder Arzneimittel außerhalb der Zulassung. Foto: dpa
Deutschland wird dies durch unzurei- chende Regelungen des Arzneimittel- gesetzes (AMG) einschließlich der
„Grundsätze für die ordnungsgemäße Durchführung der klinischen Prüfung von Arzneimitteln“ (6, 14) und die Art der Diskussion über wissenschaftliche Untersuchungen bei nicht einwilli- gungsfähigen Personen erschwert. Eine Verbesserung von Diagnose und Thera- pie ist jedoch auch bei diesen Personen nur durch klinische Forschung möglich.
Unterlässt man sie, verzichtet man be- wusst auf eine optimale gesundheitliche Versorgung dieser Patienten. Das ist ethisch nicht vertretbar.
Studien, die dazu dienen, die An- wendungsweise handelsüblicher Arz- neimittel zu optimieren, sind nur schwer zu finanzieren (20, 29), da sich meist kein Arzneimittelhersteller als Sponsor findet. Zudem gibt es Schwie- rigkeiten, die sich aus einer wider- sprüchlichen rechtlichen Einordnung von Arzneimittelstudien als klinische Prüfung gemäß §§ 40, 41 AMG durch Fachgesellschaften, Ethikkommissio- nen und Aufsichtsbehörden der Länder ergeben können (27). Dies führt dazu, dass ein Teil der Bevölkerung häufig nach Gutdünken statt evidenzbasiert therapiert werden muss.
Die Rahmenbedingungen für Studien bei Kindern sind durch ethische Emp- fehlungen und rechtliche Bestimmun- gen geregelt (28). Sie werden weltweit intensiv diskutiert (11). In Deutschland erfasst die klinische Prüfung im rechtli- chen Sinn (6, 14) alle Arten von Arznei- mittelstudien beim Menschen und setzt eine Nutzen-Risiko-Abwägung voraus.
Auch in pädiatrischen Studien sind die geforderten methodischen Standards, zum Beispiel Kontrollphasen erforder- lich. Sie sind keineswegs gleichzusetzen mit einer Gefährdung der Kinder, son- dern lediglich mit dem Fehlen der Prüf- medikation, deren Wirksamkeit und Si- cherheit erst nachgewiesen werden soll.
Placebo-Zubereitungen sind gerade bei Krankheitsbildern mit subjektiven End- punkten wie Schmerzen unentbehrlich.
So kann Placebo in der Migräne-Pro- phylaxe bei 70 Prozent aller Patienten ei- nen erheblichen Behandlungserfolg er- zielen (7). Sumatriptan, das bei Erwach- senen zur Standardtherapie der Migräne gehört, ist bei Kindern nicht wirksamer
als Placebo (16). Ähnliche Probleme werden auch bei der Behandlung gewis- ser kindlicher Depressionsformen disku- tiert (12). Durch Placebo-kontrollierte Studien ließen sich nicht nur wirkungslo- se Therapien, sondern auch lebensbe- drohliche Therapiefolgen identifizieren (zum Beispiel CAST [24], PROMISE [19], PRIME II [17]); diese Studien wur- den zum Teil erst durchgeführt, als die betreffenden Substanzen bereits regulär verordnet wurden. Die Gabe von Place- bo im Rahmen einer Studie ist daher nicht grundsätzlich nachteilig für die be- troffenen Patienten.
Problem: Einwilligung
Ethisch und rechtlich betrachtet unter- scheiden sich Kinder von gesunden frei- willigen Studienteilnehmern und den meisten erwachsenen Patienten durch ihre grundsätzliche Einwilligungsun- fähigkeit. Für wissenschaftliche Unter- suchungen an solchen Patienten hat die Zentrale Ethikkommission bei der Bun- desärztekammer Grundsätze für einen Mindestschutz einwilligungsunfähiger Personen bei biomedizinischer For- schung erarbeitet (31). Mit der Helsinki- Deklaration hat auch der Weltärztebund Empfehlungen für biomedizinische For- schung am Menschen erarbeitet (30), die in ihrer derzeitigen Form weltweit Kon- sens gefunden haben. Sie betreffen die Gewährleistung der medizinischen Si- cherheit und die Wahrung der Persön- lichkeitsrechte von Studienteilnehmern.
Alle wichtigen Punkte dieser Empfeh- lungen sind in das deutsche Arzneimit- telgesetz aufgenommen worden.
Die europäische Arzneimittel-Zulas- sungsbehörde EMEA und die entspre- chenden Institutionen in Nordamerika und Japan haben gemeinsam mit Arz- neimittelherstellern die so genannte In- ternational Conference on Harmonisa- tion (ICH) gebildet, die Empfehlungen für die klinische Prüfung von Arz- neimitteln erarbeitet. Die wichtigsten ICH-Empfehlungen sind die zur „Good Clinical Practice“ (GCP) (8). Unter GCP versteht man einen international akzeptierten, ethischen und wissen- schaftlichen Qualitätsstandard für die Planung, Durchführung und Dokumen- tation von Arzneimittelzulassungsstudi-
en beim Menschen. Nach GCP sollten Arzneimittelstudien ohne direkten ge- sundheitlichen Nutzen für die Studien- teilnehmer grundsätzlich nur bei einwil- ligungsfähigen Personen durchgeführt werden. Ausnahmen sind denkbar, wenn bestimmte Kriterien erfüllt sind (Textkasten 1). Diese Vorschläge stim- men überein mit der Stellungnahme der Zentralen Ethikkommission bei der Bundesärztekammer und werden ge- stützt durch einschlägige Literatur (13).
Dort befürwortet man, die Vertretbar- keit studienbedingter Maßnahmen an- hand objektiver Kriterien zu beurteilen, statt Studientypen formal einzuteilen.
Darüber hinaus hat die ICH Empfeh- lungen zur klinischen Prüfung von Arz- neimitteln bei Kindern erarbeitet (9, 10). Sie berücksichtigen, dass in den ver- schiedenen kindlichen Entwicklungs- stufen ein unterschiedlicher Bedarf an Arzneimitteln besteht, Pharmakokine- tik und Pharmakodynamik mehrfachen Veränderungen unterliegen, die Belast- barkeit der Kinder wechselt und auch bei Kindern die überwiegende Mehr- zahl aller erwünschten und unerwünsch- ten Wirkungen konzentrations- und da- mit dosisabhängig ist. Daher sollten
Arzneimittel entsprechend den Bedürf- nissen von Kindern eingeteilt werden und Studien bei Kindern spezielle An- forderungen erfüllen (Textkästen 2 und 3).Weitere Vorschläge hat die Amerika- nischen Akademie für Kinderheilkunde vorgelegt (1).
Die ICH-Kriterien treffen auch auf therapiebegleitende Untersuchungen bei Kindern zu, zum Beispiel auf Kon- zentrationsmessungen im Rahmen ei- T H E M E N D E R Z E I T
A
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Voraussetzungen für die ethische Ver- tretbarkeit von Studien ohne direkten ge- sundheitlichen Nutzen bei einwilligungsun- fähigen Personen (nach 8)
– Aussagekräftige Erkenntnisse sind nicht ebenso gut bei einwilligungsfähigen Personen zu er- zielen.
– Vorhersehbare Risiken/Belastungen für die Stu- dienteilnehmer werden minimiert.
– Vorhersehbare Risiken/Belastungen für die Stu- dienteilnehmer sind insgesamt gering.
– Studientyp ist nicht gesetzlich verboten.
– Zustimmendes Votum einer Ethikkommission liegt vor.
Textkasten 1
ner therapeutischen Anwendung von Arzneimitteln (zum Beispiel 2), ohne dass die Ergebnisse der pharmakokine- tischen Bestimmungen im Sinne eines Drug Monitoring einen unmittelbaren Einfluss auf die Therapie haben (je- doch zu einem späteren Zeitpunkt durchaus haben können). Solche Un-
tersuchungen können alle in Textka- sten 1genannnten Voraussetzungen er- füllen: Die Kenntnis der Kinetik bei Kindern ist entscheidend für eine opti- male alters- beziehungsweise entwick- lungsgemäße Therapie; Blutabnahmen stellen kein wesentliches Risiko dar, wenn sie korrekt begrenzt sind. Die Be- lastungen können mit der richtigen zeit- lichen Anordnung der Blutabnahmen minimal gehalten werden.
Über die Zulässigkeit von Arzneimit- telstudien bei Nichteinwilligungsfähigen enthält das AMG (14) keine allgemeine Aussage. Allerdings ist die Durch- führung bestimmter klinischer Prüfun- gen bei Minderjährigen in § 40 Abs. 4 Satz 1 bis 4 besonders geregelt: Danach ist eine klinische Prüfung zulässig, wenn das Arzneimittel zum Erkennen oder Verhüten von Krankheiten bestimmt und die Anwendung des Arzneimittels angezeigt (klinisch indiziert) ist, um bei dem Minderjährigen Krankheiten zu er- kennen oder ihn vor Krankheiten zu schützen. Diese Formulierung legt nahe, das ein Humanexperiment, das heißt der Probandenstatus bei Minderjährigen ausgeschlossen ist. Allerdings ist der Be- griff „angezeigt“ nicht eindeutig; in Be- zug auf vorbeugende Arzneimittel (zum Beispiel Impfstoffe) oder Diagnostika wird der Probandenstatus nicht generell ausgeschlossen (13, 18). Die klinische
Prüfung darf nur dann durchgeführt werden, wenn Untersuchungen bei Er- wachsenen keine ausreichenden Ergeb- nisse erwarten lassen (Textkasten 1).
Wird die Regelung in § 40 im Zusam- menhang mit § 41 AMG gesehen, so er- gibt sich, dass § 40 Abs. 4 die Anwen- dung (klinische Prüfung) von Arznei- mitteln bei gesunden Kindern regelt,
§ 41 dagegen die klinische Prüfung bei kranken. Dies ist aus dem Wortlaut des Gesetzes nicht ohne weiteres erkennbar, da nicht ausdrücklich von gesunden Kin- dern gesprochen wird, sondern zwischen Arzneimitteln zur Verhütung und Er- kennung von Krankheiten und solchen zur Behandlung unterschieden wird.
§ 41 enthält keine Regelungen zur Durchführung kontrollierter Studien bei einwilligungsunfähigen Personen.
Nach derzeitigen wissenschaftlichen Standards kann die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Arzneimitteln jedoch auch bei diesen Patienten am besten durch kontrollierte Studien gesi- chert werden (25). Medizinisch vertret- bare Kontroll-Phasen sind auch in klini- schen Prüfungen bei Kindern unver- zichtbar. Vergleichbares gilt für die kli- nische Prüfung von Arzneimitteln bei
schwangeren und stillenden Frauen (6), die direkte Auswirkungen auf das un- geborenene Kind haben kann.
Das Transfusionsgesetz (§§ 8, 9 TFG) schließlich regelt die Spenderim- munisierung beziehungsweise Vorbe- handlung von Spendern zur Blut- stammzellenseparation. Einwilligungs- unfähige Personen sind hier nicht vor-
gesehen (15). Es ist nicht geklärt, wel- che Folgen das für die Versorgung krebskranker Kinder und die Durch- führung kinderonkologischer Studien hat, bei denen solche Verfahren zuneh- mend angewendet werden.
Mängel beheben
Bisher kann kein einzelner Parameter die große interindividuelle Variabilität bei Kindern befriedigend beschreiben.
Daher sollten künftige Studien Dosie- rungs- und Pharmakokinetikdaten je- weils für alle üblichen Surrogate der Arzneimitteldosierung bei Kindern aufführen. Hierzu gehören das postna- tale Alter (bei Frühgeborenen auch das Gestationsalter), das Körpergewicht und die Körperoberfläche. Außerdem muss in Therapiestudien die Begleitme- dikation und – vor allem nach Verabrei- chung von enzyminduzierenden Sub- stanzen – auch die Behandlung der vor- angegangenen Wochen aufgeführt wer- den. Schließlich müssen die Möglich- keiten verbessert werden, negative Stu- dienergebnisse zu publizieren, die bis- herige Empfehlungen infrage stellen.
Für die Qualitätssicherung der Arz- neimitteltherapie durch Studien bei Kindern liegen inzwischen internatio- nale Empfehlungen vor (9, 10). Die un- klaren Formulierungen des geltenden deutschen Rechts führen zu Unsicher- heiten bei der ethischen und rechtlichen Beurteilung von Forschungsvorhaben.
Dadurch wird die Wissensbasis für Arz- neimitteltherapien bei Kindern be- grenzt. Die offensichtlichen Mängel sollten Gesetzgeber, medizinische Fachgesellschaften, Arzneimittelher- steller, aber auch Patientenverbände und Kostenträger mit vereinten An- strengungen baldmöglichst beheben.
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 447–449 [Heft 8]
Literatur im Internet unter www.aerzteblatt.de oder bei den Verfassern
Anschrift der Verfasser:
Prof. Dr. med. Ingeborg Walter-Sack Prof. Dr. med. Walter E. Haefeli Abteilung Innere Medizin VI,
Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie Medizinische Klinik und Poliklinik der Universität Bergheimer Straße 58
69115 Heidelberg T H E M E N D E R Z E I T
Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 98½½½½Heft 8½½½½23. Februar 2001 AA449
Klassifizierung von Arzneimitteln in klini- schen Prüfungen bei Kindern (nach 9, 10) Arzneimittel für die Behandlung von Erkrankungen, – die nur bei Kindern vorkommen,
– die vor allem bei Kindern vorkommen, – die bei Kindern besonders schwer oder anders
verlaufen als bei Erwachsenen,
– die bei Erwachsenen und bei Kindern vor- kommen und für die es noch keine validierte Standardtherapie gibt,
– die bei Erwachsenen und bei Kindern vor- kommen und für die bereits validierte Behand- lungsmöglichkeiten bestehen.
Textkasten 2
Anforderungen an eine klinische Prüfung von Arzneimitteln bei Kindern (nach 9, 10) Arzneimittelstudien bei Kindern sollten – nur in den kindlichen Entwicklungsstufen/
Altersgruppen stattfinden, für die ein Arznei- mittel (zum Beispiel ein Impfstoff) benötigt wird,
– falls mehrere Altersgruppen betroffen sind, schrittweise, das heißt, nach Entwicklungs- stufen/Altersgruppen zeitlich gestaffelt durch- geführt werden, beginnend mit älteren Kindern (10- bis 14-Jährige),
– gegebenenfalls je nach den spezifischen Erfor- dernissen einer bestimmten Entwicklungsstufe unterschiedlich gestaltet werden,
– erst dann stattfinden, wenn entsprechende Textkasten 3
