Archiv "Nichtsteroidale Antirheumatika: Magenschutztherapie oder COX-2-Hemmer?" (05.11.2004)

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ährend der letzten Jahrzehnte wurden stetig neue nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) entwickelt. Mit der Einführung der selektiven Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer, Coxibe), soll laut Pharmawerbung das Problem der schweren Nebenwirkungen erstmals gelöst sein. Die Coxibe sollen wesentlich seltener zu schweren gastrointestinalen Nebenwirkungen führen; bezüg- lich extragastrointestinaler Probleme schneiden sie jedoch genauso ungünstig ab wie die klassischen NSAR. Die kürz- lich erfolgte freiwillige Rücknahme von Rofecoxib (68) durch den Hersteller erfordert eine kritische Beurteilung dieser neuen Substanzklasse.

Probleme der klassischen NSAR

Es wird geschätzt, dass während einer mehrmonatigen NSAR-Therapie bei einem von fünf Patienten eine Dyspep- sie auftritt (85), bei einem von 20 ein ga- stroduodenales Ulkus und bei einem von 400 eine Ulkuskomplikation. Etwa einer von 8 000 NSAR-Konsumenten stirbt an einer Ulkuskomplikation (Grafik 1). Bei etwa elf Millionen NSAR-Behandlungen in Deutschland (48) bedeutet dies jährlich mehr als tau- send Tote. Eine besondere Schwierig- keit besteht darin, dass die meisten Komplikationen ohne vorwarnende Symptome auftreten.

Für den Patienten unmittelbar rele- vant sind die Dyspepsie und die aus den Läsionen entstehenden Komplikatio- nen. Andere endoskopisch sichtbare Veränderungen ohne begleitende Sym- ptome sind unwichtig, weil daraus kaum

auf die Komplikationsrate und die Mortalität extrapoliert werden kann.

Weitere Probleme der NSAR sind ex- traintestinaler Art, insbesondere renale Nebenwirkungen wie Niereninsuffizi- enz, Hypertonie und Ödembildung.

Prophylaxe von NSAR- Komplikationen

Gastrointestinale Nebenwirkungen einer antirheumatischen Therapie kön- nen derzeit durch eine Kombinations- behandlung eines NSAR mit einem

„Magenschutz“ (Protonenpumpeninhi- bitoren [PPI] oder Misoprostol) oder durch eine alleinige Therapie mit Coxi- ben verhindert werden.

Selektive COX-2-Hemmer

Die klassischen NSAR hemmen zwei Formen der Cyclooxygenase, die COX-

Nichtsteroidale Antirheumatika

Magenschutztherapie oder COX-2-Hemmer?

Zusammenfassung

Die klassischen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) sind im klinischen Alltag unverzichtbar.

Als Folge der NSAR-bedingten Hemmung der Cyclooxygenase-1 sind sie jedoch mit erhebli- chen Nebenwirkungen behaftet, insbesondere bei Vorliegen von Risikofaktoren. Läsionen und Komplikationen des oberen Gastrointestinal- traktes lassen sich mit einer zusätzlichen Ma- genschutztherapie deutlich reduzieren. Dazu eignen sich Protonenpumpenhemmer (PPI) oder das erheblich weniger gut tolerierte Pro- staglandinderivat Misoprostol. Eine neuere, vermutlich ähnlich wirksame Alternative bie- ten die selektiven Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer, Coxibe). Zur Beurteilung möglicher Vorteile der Coxibe liegen jedoch nur für Celecoxib, Rofecoxib und Lumiracoxib genügend publizierte Studienresultate vor. Die Verminderung von Komplikationen und sym- ptomatischen Ulzera ist für Celecoxib weniger gut gesichert als für Rofecoxib oder Lumiraco- xib. Dem gegenüber kommen thromboemboli- sche kardiovaskuläre Ereignisse unter Rofeco- xib häufiger vor als unter NSAR; es wurde deshalb kürzlich durch den Hersteller vom

Markt genommen. Das Risiko für Hypertonie, Ödeme und Niereninsuffizienz unter Coxiben entspricht etwa dem der klassischen NSAR. Da noch unbewiesen ist, ob die Coxibe auch bei gleichzeitiger Einnahme von niedrig dosiertem Aspirin vorteilhaft sind, wird in diesem Fall ein klassisches NSAR zusammen mit einem PPI empfohlen. Bei Risikofaktoren für Ulzera oder Ulkuskomplikationen sollte eine alleinige The- rapie mit klassischen NSAR ohne Magen- schutztherapie vermieden werden.

Schlüsselwörter: Rheumatherapie, unerwünsch- te Arzneimittelwirkung, Cyclooxygenasehem- mung, NSAR-induzierte Magenläsion, Acetyl- salicylsäure

Summary

Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs:

Gastro-protective Treatment or COX-2-In- hibitors?

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) belong to the most frequently prescribed drugs. An important drawback of these drugs is the rate of gastrointestinal complications, in particular in the presence of risk factors. The

incidence of lesions and complications in the upper gastrointestinal tract can be reduced by co-prescribing proton pump inhibitors or the less-well tolerated prostanoid misoprostol. A more recent alternative are selective cyclo-oxy- genase-2 inhibitors (COX-2 inhibitors, coxibs), where sufficient published clinical data are available for celecoxib, rofecoxib and lumiraco- xib only. Reduction of ulcer complications is less well documented for celecoxib than for rofecoxib or lumiracoxib. On the other hand, rofecoxib increases the risk of thrombo-embol- ic cardiovascular events; for this reason, it has been withdrawn from the market. As with NSAID, coxibs still lead to hypertension, edema and renal failure. An advantage of coxibs, in- stead of NSAID, in combination with low-dose aspirin has not been proven; in this case co- treatment of a conventional NSAID with a PPI is recommended. In the presence of risk factors for gastroduodenal ulcers, treatment with a conventional NSAID without a gastroprotective agent should be avoided.

Key words: rheumatoid arthritis, therapy, ad- verse drug effect, cyclo-oxygenase-2 inhibition, NSAID-gastric lesion, acetylsalicylic acid

1Abteilung Gastroenterologie (Leiter: Prof. Dr. med. Hans Rudolf Koelz), Medizinische Klinik, Stadtspital Triemli, Zürich

2Rheumaklinik und Institut für Physikalische Medizin (Direktor: Prof. Dr. med. Beat Michel), Universitätsspital Zürich

Hans Rudolf Koelz¹ Beat Michel²

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1 und die COX-2, während die selektiven COX-2-Hemmer in therapeutischen Dosen die COX-1-Aktivität sehr wenig beeinflussen. Die COX-2-Hem- mung sorgt für den therapeutischen Nutzen, wohingegen die COX-1-Hem- mung zu unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen führt (4, 94).

Besprochen werden hier nur Celecoxib, Rofecoxib und Lumiracoxib. Die Daten für die ebenfalls überwiegend COX-2- hemmenden Substanzen Meloxicam und Etodolac sowie für neuere Coxibe genügen nicht für eine Beurteilung.

Antirheumatische Wirksamkeit – Bei zwei- bis viermal höherer Dosie- rung als üblicherweise empfohlen ist die antirheumatische Wirkung

von Celecoxib und Rofeco- xib etwa vergleichbar den klassischen NSAR in norma- ler Dosierung (6, 80). Die Wirksamkeit geringerer Do- sierungen ist bisher zu wenig untersucht worden (15, 28, 66). Zu beachten ist, dass die antirheumatische Wirkung von 25 mg Rofecoxib etwa der von 400 mg Celecoxib entspricht (28, 77). Unter

diesem Aspekt, ist die Anwendung von Celecoxib in Deutschland wesentlich teurer als die von Rofecoxib.

Dyspepsie – Den Resultaten rando- misierter Doppelblindstudien zufolge kommt Dyspepsie unter Coxiben etwas seltener vor als unter klassischen NSAR (15, 31, 32, 33, 44, 62, 71, 83).

Gastroduodenale Läsionen – Viele placebokontrollierte, endoskopische Studien haben gezeigt, dass unter den Coxiben, im Vergleich zu klassischen NSAR, die Inzidenz von gastroduode- nalen Läsionen um etwa den Faktor 4 verringert wird. Dies betrifft sowohl oberflächliche Läsionen (Petechien und Erosionen) als auch Ulzera (15, 43, 51).

Symptomatische Ulzera und Ulkus- komplikationen – Symptomatische und asymptomatische Ulzera treten unter den Coxiben seltener auf als unter NSAR. Entscheidend ist das Risiko für Ulkuskomplikationen, das in drei großen, randomisierten Doppelblind- studien, die zwischen 8 000 und 18 000 Patienten einschlossen, geprüft wurde:

Für Celecoxib erfolgte die Untersu-

chung in der CLASS-Studie (80), für Rofecoxib in der VIGOR-Studie (6) und für Lumiracoxib in der TARGET- Studie (17, 78). Von einer vierten Unter- suchung mit Celecoxib, der SUCCESS-1- Studie, die mehr als 13 000 Patienten umfasste, sind seit 2001 lediglich Ab- stracts bekannt; die Daten dieser Stu- die können somit nicht analysiert werden. Die drei erst genannten Untersu- chungen haben unter den Experten heftige Diskussionen ausgelöst (5, 50, 87), die bis in die Laienpresse getragen wurden (74). Kritisiert wurde die Dis- krepanz der publizierten Resultate im Vergleich zu den umfassenden Berich- ten, die zuvor der Food and Drug Ad-

ministration (FDA) unterbreitet worden waren (19, 23). Bemängelt wurde zudem die Auswahl der Patienten, in der solche mit erhöhtem kardiovas- kulärem Risiko im Vergleich zur Popu- lation, bei der Antirheumatika vorwiegend angewendet werden, unterreprä- sentiert waren (87).

Celecoxib: In der CLASS-Studie (80) wurde Celecoxib in einer (hohen) Tagesdosis von 2 × 400 mg mit Diclo- fenac (2 × 75 mg) und Ibuprofen (3 × 800 mg) über einen Zeitraum von zwölf bis 15 Monaten verglichen (80). Eine gleichzeitige Einnahme von Low-dose- Aspirin (in dieser Studie bis 325 mg täg- lich) war erlaubt. In den publizierten 6- Monats-Resultaten konnte keine signi- fikante Reduktion der Ulkuskomplika- tionen, dem vordefinierten primären Endpunkt, gezeigt werden. Es fand sich nur eine Verminderung der Gesamtzahl von Komplikationen und symptomatischen Ulzera, und auch dies nur bei Pa- tienten, die kein Aspirin einnahmen, was zu anderen Daten passt (60). Die nur im Internet publizierten Daten der FDA zeigten aber, dass sogar dieser

Unterschied verschwindet, wenn die Resultate der gesamten Studiendauer von zwölf bis 15 Monaten analysiert werden (Grafik 2) (13, 18, 29, 49). Die- ser Befund könnte damit zusammen- hängen, dass Celecoxib weniger COX- 2-selektiv ist als Rofecoxib (25), was sich möglicherweise insbesondere bei hoher Dosis auswirkt. Im Gegensatz zur VIGOR-Studie waren die thrombotischen kardiovaskulären Ereignisse unter Celecoxib vergleichbar selten wie unter NSAR (84).

Rofecoxib: In der VIGOR-Studie (6) wurde Rofecoxib in einer ebenfalls hohen Tagesdosis von 1 × 50 mg mit Na- proxen 2 × 500 mg über einen Zeitraum von (im Median) neun Monaten verglichen. Patienten mit Low-dose-Aspirin- Prophylaxe waren nicht zugelassen. Die Gesamtzahl von Ulkuskomplikationen und symptomatischen Ulzera sowie Komplikationen allein kamen unter Rofecoxib nur etwa halb so häufig vor wie unter NSAR. Auffallend war jedoch, dass Myokardinfarkte fünfmal häufiger unter Rofecoxib (20 Fälle, 0,5 Prozent) als unter Naproxen (vier Fälle, 0,1 Prozent) auftraten (25). Ein signifi- kanter Unterschied war nicht mehr nachweisbar, wenn die vier Prozent Pa- tienten, bei denen eine Indikation zur Aspirinprophylaxe bestanden hätte, aus der Analyse eliminiert wurden. Gemäß den FDA-Daten war aber nicht nur die Rate der Myokardinfarkte, sondern die Inzidenz aller thrombotischen kardio- vaskulären Ereignisse unter Rofecoxib mit 47 Fällen gegenüber Naproxen mit 20 Fällen signifikant höher (Grafik 3).

Dies galt unabhängig davon, ob für die Patienten (theoretisch) eine Indikation für die Gabe von Aspirin bestanden hätte oder nicht (25, 95). Die Erklä- rung, dass Naproxen, im Gegensatz zu Rofecoxib, möglicherweise eine aspi- rinähnliche prophylaktische Wirkung aufweise, (14, 53, 54, 72, 81, 90) und dass ein ähnliches Phänomen in Metaanaly- sen früherer kontrollierter Studien sowie in Fallkontrollstudien nicht beobachtet werden konnte (73), ist nicht ganz befriedigend (67). In einer neue- ren randomisierten Studie mit 5 557 Patienten, bei der Low-dose-Aspirin erlaubt war, zeigte sich allerdings während der dreimonatigen Therapie ein im Vergleich zu Naproxen nicht sig- Schematische Darstellung des Risikos für gastroduodena-

les Ulkus, Ulkuskomplikationen und Tod unter Behandlung mit einem klassischen nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAR); modifiziert nach (52)

Grafik 1

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nifikant erhöhtes Risiko für Herzin- farkte; die Gesamtrate kardiovaskulä- rer Ereignisse wurde jedoch nicht mit- geteilt (64).

Neuere Studien haben nun jedoch die Herstellerfirma überzeugt, Rofeco- xib vom Markt zurückzunehmen. Der Verdacht, dass Rofecoxib das kardio- vaskuläre Risiko erhöht, wurde durch die Resultate einer Fall-Kontroll- und einer Kohorten-Studie weiter erhärtet (40, 82). Eine randomisierte, placebokontrollierte Untersuchung zur Sekun- därprophylaxe adenomatöser Kolon- polypen, in der unter einer Dosis von 25 mg täglich ein fast vierfach erhöhtes Risiko für schwere thromboembolische Ereignisse beobachtet wurde, hat den Verdacht bestätigt (27, 88).

Lumiracoxib: In der TARGET-Stu- die (17, 45, 78) wurde Lumiracoxib in einer Tagesdosis von 1 × 400 mg mit 2 × 500 mg Naproxen oder 3 × 800 mg Ibu- profen über einen Zeitraum von zwölf Monaten verglichen. Die Ulkus-Kom- plikationsrate war unter dem Coxib mit 0,2 Prozent signifikant niedriger als unter den NSAR mit 0,92 Prozent. Dieser Vorteil ließ sich bei der 4 326 Patienten umfassenden Subpopulation mit gleichzeitiger Low-dose-Aspirinbehandlung nicht mehr nachweisen. Eine etwa 50- prozentige Erhöhung des kardiovas-

kulären Risikos unter Lumi- racoxib war statistisch nicht signifikant.

Valdecoxib: Eine Out- come-Untersuchung zu Val- decoxib fehlt bisher. Die nachträgliche Analyse verschiedener Vergleichsstudien deutet darauf hin, dass auch unter Valdecoxib weniger Ulkuskomplikationen auftreten (34); eindeutige Beweise hierfür fehlen jedoch bislang.

Läsionen und Komplika- tionen im Dünn- und Dick- darm – Die klassischen NSAR führen auch zu Läsio- nen im unteren Gastroin- testinaltrakt, das heißt distal

des Duodenums (39). Bisher gibt es nur wenige Vergleichsdaten mit Coxiben.

Eine Analyse der VIGOR-Daten (6) zeigte eine doppelt so hohe Rate von schweren Ereignissen im unteren Ga- strointestinaltrakt (Blutung, Perforati- on, Obstruktion, Ulzera, oder Diverti- kulitis) unter Naproxen, verglichen mit Rofecoxib (0,89 gegenüber 0,41 pro 100 Patientenjahre) (58). Vorläufige, mithil- fe der Videokapsel-Endoskopie gewon- nene Daten bei Gesunden zeigten einen fast zehnfachen Unterschied der Läsi- onsrate zugunsten von Cele- coxib (2 × 200 mg) gegen- über einer Kombinationsthe- rapie mit Naproxen (2 × 500 mg) und Omeprazol (1 × 20 mg) (33).

Hypertonie, Ödeme, Nie- reninsuffizienz – Diese Ne- benwirkungen beruhen vorwiegend auf einer Hem- mung von COX-2. Es ist somit nicht überraschend, dass die Coxibe bei entspre- chender Dosierung dabei keine Vorteile aufweisen (43, 91–93).

Schwerwiegende Ereig- nisse (SAEs, serious adverse events) – Gemäß den FDA- Daten traten sehr unter- schiedliche SAEs häufiger unter Coxiben als unter klassischen NSAR auf. In der VIGOR-Studie fanden sich signifikant (p = 0,04) mehr

SAEs als unter Naproxen (22), trotz eindeutig günstigerer Wirkung auf die Ulkuskomplikationen (Grafik 4). Auch die erhöhte Rate von thromboembolischen Ereignissen konnte dies nicht vollständig erklären. Ähnliches gilt auch für die CLASS-Studie, wobei die übliche Signifikanzschwelle (p = 0,05) nicht ganz erreicht wurde (24). Eine Metaanalyse der beiden Studien zeigt einen signifikanten Unterschied zugunsten der klassischen NSAR (93). In der TARGET-Studie (78) war die Inzidenz der schweren Nebenwirkungen innerhalb der Coxib-Gruppe trotz stark ver- minderter Ulkuskomplikationen (statistisch nicht signifikant) leicht erhöht.

Kombinationsbehandlung von klassischen NSAR mit einem Säurehemmer

Eine Kombinationstherapie von NSAR mit Säurehemmern ist eine zuverlässi- ge, aber keineswegs immer wirksame Methode, gastroduodenale Läsionen zu verhüten. Die PPI sind dabei den H2-Blockern weit überlegen (76, 97).

Es scheint, dass die geringe Säure- hemmung der H2-Blocker nur zur Verhinderung von ausschließlich Helico- bacter-pylori-bedingten Ulzera genügt (76).

Vergleichende Outcome-Studien mit PPI über Ulkuskomplikationen bei Pa- tienten mit „normalem“ gastrointesti- nalem Risiko fehlen. Eine randomisierte Vergleichsstudie bei Patienten, die Grafik 2

Kumulative Inzidenz von Komplikationen im oberen Gastro- intestinaltrakt in der CLASS-Studie

Die im JAMA publizierten Resultate mit einem signifikanten Unterschied zwischen Celecoxib und den beiden klassischen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) kombiniert umfassen nur die ersten 6 Monate (80). Die Ergebnisse über die gesamten 12 Monate und für alle drei Studienarme findet man auf der Homepage der Food and Drug Administration im Internet (21).

Kumulative Inzidenz von thromboembolischen Ereignis- sen in der VIGOR-Studie, ursprünglich nur im Internet publiziert (25, 69)

Grafik 3

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unter NSAR eine Ulkusblutung erlitten hatten und bei denen eine Infektion mit H. pylori erfolgreich behandelt worden war, zeigte, dass unter Diclofenac (2 × 75 mg) plus Omeprazol (20 mg) rezidivierende Ulkuskomplikationen ebenso selten waren wie unter Celecoxib (2 × 200 mg) (11). Ganz eliminiert wurde das Problem jedoch nicht, da innerhalb von sechs Monaten immerhin sieben von 144 Patienten unter Celecoxib und neun von 143 unter der Kombinati- onstherapie eine rezidivierende Ulkus- blutung erlitten. Eine ähnliche Rate von Rezidivblutungen (3 von 75) wurde bei H.-pylori-positiven Patienten unter Naproxen (2 × 500 mg) plus Omeprazol (20 mg) beobachtet (10).

Zur Wirkung von Esomeprazol (20 mg) ist in einer Doppelblindstudie zudem gezeigt worden, dass es eine NSAR-assoziierte Dyspepsie und da- durch gestörte Lebensqualität im Ver- gleich zu einem Placebo bessert (99).

Ähnliches gilt auch für Rabeprazol (20 mg) (56) und Pantoprazol (7, 75).

Kombinationsbehandlung von klassischen NSAR mit Prostaglandinen Auch Misoprostol vermindert endoskopisch sichtbare Schleimhautschäden verschiedener NSAR (35, 67). Im direk- ten Vergleich wirkt Misoprostol (4 × 200 µg täglich) etwa gleich gut wie Lanso- prazol (15 oder 30 mg täglich) (36).

Möglicherweise ist es besonders effek- tiv gegen NSAR-induzierte Ulcera ven-

triculi (37, 38). In einer großen Studie konnte gezeigt werden, dass mit der Kombinationstherapie auch die Rate von Ulkuskomplikationen vermindert werden kann (79). Problematisch ist die Verträglichkeit von Misoprostol; das Medikament muss oftmals wegen Ab- dominalschmerzen und/oder Durchfall abgesetzt werden (98).

Low-dose-Aspirin

Bei der Gabe von Low-dose-Aspirin (bis 100 mg täglich) sind drei Punkte wichtig: Erstens haben die Coxibe gar keine, und klassische NSAR je nach Substanz eine variable, aber nur schwa- che und reversible hemmende Wirkung

auf die Thrombozytenaggre- gation – eine Folge der COX-1-Hemmung (73). Das bedeutet, dass bei einer Co- xib- oder NSAR-Therapie die aus kardiovaskulären In- dikationen indizierte Aspi- rinprophylaxe nicht über- flüssig ist.

Zweitens ist auch Aspirin ein nichtselektiver Cyclo- oxygenase-Hemmer, in geringer Dosis fast nur ein COX-1-Hemmer. Das er- höhte Blutungsrisiko ist wahrscheinlich vorwiegend eine Folge der Hemmung der Thrombozytenaggregati- on, unter welcher aus anderen Gründen entstandene Läsionen eher bluten (16, 60).

Drittens wurde überraschenderweise eine Interferenz zwischen Ibuprofen und Aspirin entdeckt (6): Die anti- thrombotische Wirkung von Aspirin (80 mg) wird aufgehoben, wenn die Ein- nahme von Ibuprofen (400 mg) zwei Stunden vor oder gleichzeitig mit Aspi- rin erfolgt. Diese Daten wurden kürz- lich durch eine retrospektive Studie un- terstützt, in der die gesamte und die kar- diovaskuläre Mortalität bei Patienten unter Aspirin allein geringer waren als mit zusätzlicher Ibuprofen-Therapie – jedoch nicht mit Diclofenac oder mit anderen NSAR (65). Auf die Kombina- tion von Aspirin und Ibuprofen sollte somit verzichtet werden.

Viertens ist bislang nicht erwiesen, dass der Vorteil der Coxibe gegenüber klassischen Antirheumatika bezüglich gastrointestinaler Komplikationen bei einer zusätzlichen Therapie mit Low- dose-Aspirin erhalten bleibt (6, 64, 78, 80). Eine neuere Studie zeigt eine ver- gleichbare Ulkusinzidenz unter Ibupro- fen und einer Kombination von Rofe- coxib und Low-dose-Aspirin (60).

Auch unter Low-dose-Aspirin ver- hindern PPI rezidivierende Ulkuskom- plikationen. Patienten, die unter Low- dose-Aspirin eine Ulkuskomplikation erlitten hatten und bei denen eine H.- pylori-Infektion erfolgreich behandelt wurde, weisen unter zusätzlichem Lan- soprazol (30 mg) seltener rezidivierende Komplikationen auf als unter einem Placebo (57). Ob PPI die geringe ulze- Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen in der

CLASS- und VIGOR-Studie (20, 23) Grafik 4

´ Tabelle ^´

NSAR-Therapie: Gesicherte Risikofaktoren für Ulkus, Ulkuskomplikationen und erhöh- te Mortalität

für Ulkus- für erhöhte

Risikofaktor für Ulkus komplikation Mortalität

Früheres Ulkus +

H.-pylori-Infektion +

Hohe NSAR-Dosis, + +

mehr als ein NSAR-Präparat

Corticosteroidtherapie + +

Höheres Alter (über etwa 60 Jahre) + +

Schwere Begleiterkrankung + +

Frühere Ulkuskomplikation + +

Blutgerinnungsstörung einschließlich + +

Antikoagulation und Low-dose-Aspirin NSAR, nichtsteroidale Antirheumatika

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rogene Wirkung der Coxibe weiter ver- mindern könnten, wurde bisher nicht ausreichend untersucht.

Unter Berücksichtigung dieser Da- ten ist die Äußerung der Arzneimittel- kommission der deutschen Ärzteschaft (3) anlässlich der Rücknahme von Ro- fecoxib wegen einem erhöhten kardio- vaskulären Risiko nicht ganz überzeu- gend. Es wird empfohlen, bei kardio- vaskulären Risikopatienten, die weiter- hin mit Coxiben behandelt werden, die zusätzliche Gabe eines Thrombozyten- aggregationshemmers zu erwägen. Die Gegenargumente zu dieser Vorgehens- weise sind:

Es gibt einen Verdacht, aber keine klaren Hinweise darauf, dass die anderen noch verfügbaren Coxibe ein er- höhtes kardiovaskuläres Risiko aufweisen (27).

Selbst wenn dies der Fall wäre, ist unklar, ob das Risiko durch Thrombo- zytenaggregationshemmer vermindert werden kann.

Wie bereits erwähnt, ist die Kombi- nation eines Coxib mit Aspirin vermutlich wenig sinnvoll, weil damit der Vor- teil der Coxibe zumindest zu einem großen Teil verloren geht. Somit wird Rofecoxib (und je nach Einschätzung des Risikos auch andere Coxibe) am besten durch ein preisgünstigeres klassisches NSAR ersetzt, bei entsprechen- der Indikation in Kombination mit einem PPI. Analoge Argumente gelten für Clopidogrel, das zudem wesentlich teurer als Aspirin ist.

Risikofaktoren für Ulzera und Komplikationen

Eine Übersicht über die Risikofaktoren für Ulzera und Komplikationen gibt die Tabelle.

Früheres Ulkus – Der stärkste Risi- kofaktor für die Entstehung eines Ul- kus ist ein bereits durchgemachtes Ul- kus, vor allem dann, wenn das Ulkus NSAR-bedingt war. Ulkuskomplikatio- nen treten oftmals wiederholt auf (11).

NSAR-Dosis, Wahl des NSAR – Das Ulkusrisiko ist dosisabhängig. Ob die Wahl des NSAR eine wesentliche Rolle spielt, ist umstritten, sofern antirheuma- tisch äquipotente Dosierungen verwen- det werden. Die in der Tabelle erwähn-

ten Risikofaktoren gelten wahrscheinlich auch für die Coxibe (42).

Helicobacter pylori – Helicobacter pylori und NSAR sind unabhängige, ad- ditive Faktoren (9, 10, 12, 47, 55). In der Sekundärprophylaxe von Ulkuskom- plikationen war bei H.-pylori-positiven Patienten, eine Kombinationstherapie eines NSAR mit Omeprazol (20 mg) einer alleinigen Eradikationstherapie überlegen (10). Ein erhöhtes Ulkusrisi- ko findet sich bei H.-pylori-positiven Patienten auch unter Celecoxib (30).

Die Risikofaktoren für Ulzera und Komplikationen werden in der Praxis wenig berücksichtigt. Nach einer Stu- die aus Frankreich werden mehr als ein Drittel der Patienten mit relevan- ten, gesicherten Risikofaktoren nicht mit Coxiben oder der Kombination NSAR/Magenschutz behandelt (61). In den Niederlanden sind es sogar 80 Pro- zent (86), offenbar mit der unzutreffen- den Begründung, dass es sich dabei um asymptomatische Patienten handelt (46). Die Vorsicht kann auch übertrie- ben werden: Daten aus den USA zeigen, dass bei 82 Prozent der Patienten, die bisher mit einem klassischen NSAR und einem PPI behandelt wurden, der PPI beim Wechsel auf ein Coxib beibehalten wurde (59). Das ist natürlich nicht die Absicht des Einsatzes von Coxiben und zeigt vielleicht auch ein Misstrauen dieser Substanzklasse gegenüber.

Kosten

In den meisten Ländern, einschließlich Deutschland (aber nicht der Schweiz), sind die Coxibe in einer äquipotenten Dosis (zum Beispiel Celecoxib 400 mg oder Rofecoxib 25 mg im Vergleich zu Diclofenac 150 mg oder Ibuprofen 1 800 mg) wesentlich teurer als die klassischen NSAR. Die Kombination eines NSAR-Generikums zusammen mit einem Omeprazol-Generikum von 20 mg oder einer halben Tablette Esomepra- zol von 40 mg ist immer noch kosten- günstiger als 400 mg Celecoxib. Die spe- zielle Galenik von „mups“-Tabletten macht es möglich, dass Omeprazol- mups und Esomeprazol-mups ohne Wirkungsverlust geteilt werden kön- nen. Dies gilt nicht für Omeprazol-Ge- nerika und Pantoprazol.

Höhere Kosten sind nur bei größerem Nutzen gerechtfertigt. Bei der jetzigen Datenlage sind viele wichtige Faktoren in dieser Bilanz noch unklar. Beispiels- weise weiß man nicht sicher, ob Celeco- xib wirklich weniger relevante gastrointestinale Nebenwirkungen verursacht als ein NSAR und ob der gastrointestinale Nutzen von Rofecoxib durch kar- diovaskuläre Nebenwirkungen aufgehoben wird. Mit verschiedenen Annahmen als Ausgangspunkt für Kosten-Nutzen- Rechnungen folgen die unterschiedlich- sten Resultate (11, 26, 63, 83).

Grafik 5

Schema der praktischen Anwendung von klassischen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) und Coxiben.

Bei Zustand nach gastroduodenalem Ulkus sollte auf Helicobacter-pylori-Infektion untersucht und bei positi- vem Ergebnis behandelt werden. Auch ohne Ulkusanamnese wird die Behandlung einer bereits bekannten H.-pylori-Infektion empfohlen. NSAR, beliebiges klassisches nichtsteroidales Antirheumatikum; NSAR*¹, nicht Ibuprofen; H. pylori?*², Test und Eradikation bei Ulkusanamnese; Eradikation, wenn als positiv bekannt

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dem ist Misoprostol den PPI bei der Ulkusheilung klar unterlegen.*

Die Coxibe sind in den meisten Ländern (einschließlich Deutschland) wesentlich teurer als nichtselektive NSAR. Celecoxib ist in Deutschland teurer als die günstigste Kombination eines NSAR mit einem PPI.*

In besonderen Fällen gibt es gute Argu- mente, von diesem Schema abzuweichen.

Beispielsweise sprechen Komplikationen im Bereich des Dünn- und des Dickdarms klar für den Einsatz von Coxiben.

Fazit

Das Problem der Antirheumatika-indu- zierten Nebenwirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt ist weder mit den Coxiben noch mit einer Magen- schutztherapie befriedigend gelöst. Bei beiden Strategien muss mit einem Rest- risiko von schweren Komplikationen gerechnet werden. Die Daten der großen Outcome-Studien CLASS, VI- GOR und TARGET zeigen, dass die gastrointestinalen Komplikationen nur einen geringen Teil aller schweren un- erwünschten Ereignisse ausmachen.

Bei den nichtgastroenterologischen Ne- benwirkungen, beispielsweise bei Niere- ninsuffizienz, Ödemen und arterieller Hypertonie, lassen die Coxibe gegenü- ber NSAR keine klaren Vorteile erken- nen. Die verfügbaren Daten sprechen

möglicherweise sogar dafür, dass unter den beiden am besten untersuchten Co- xiben mehr schwere nichtgastrointesti- nale Nebenwirkungen auftreten als unter NSAR. Schließlich ist zu bedenken, dass die Coxibe zu einer neuen Stoff- klasse gehören, was unerwartete Ne- benwirkungen in der Langzeitanwen- dung nicht ausschließen lässt (2). Somit bleibt in vielen Fällen die etwas veraltet anmutende Kombination eines klassischen NSAR mit einem PPI eine sehr vernünftige und auch kostengünstige Alternative zu den Coxiben (89).

Praktische Anwendung

Die wichtigsten Entscheidungsschritte zur Wahl der Magenschutztherapie zeigt Grafik 5. An dieser Stelle werden lediglich Argumente vorgebracht und eine Meinung vertreten, welche die publizierten Daten berücksichtigen; die Wahl kann aber je nach Gewichtung der Argumente auch anders ausfallen.

Berücksichtigt für das Schema wurden die folgenden Faktoren (* bedeutet durch Daten gesichertes Argument):

Nicht alle Patienten benötigen eine Magenschutztherapie oder ein Coxib.

Die wichtigsten Gründe gegen den ge- nerellen Einsatz sind die höheren Ko- sten und, bei den Coxiben, die ungenü- gende Erfahrung in der Langzeitbe- handlung.*

H. pylori ist einer der wenigen be- einflussbaren gastrointestinalen Risi- kofaktoren (Tabelle). Eine Eradikation von H. pylori wird empfohlen; sie ist dringend erforderlich bei früherem Ul- kus, auch ohne bisherige Komplikatio- nen.*

Bei erhöhtem gastrointestinalen Risiko (Tabelle) ist eine Magen- schutztherapie beziehungsweise der Einsatz eines Coxibs indiziert. Dringend notwendig ist sie bei Zustand nach früherem Ulkus, insbesondere mit Kom- plikation, sowie bei Antikoagulation.*

Low-dose-Aspirin wird nur bei kla- rer kardiovaskulärer Indikation gege- ben, weil sonst das gastrointestinale Ri- siko zu groß wird (41, 70).*

Bei Kotherapie mit Low-dose- Aspirin ist ein Vorteil der Coxibe ge- genüber NSAR bisher nicht gesichert.

Da so geringe Aspirinmengen zwar kaum Läsionen, aber eine Blutgerin- nungsstörung verursachen, muss das eingesetzte Antirheumatikum mög- lichst wenige Läsionen verursachen. So- mit wird hier bei erhöhtem gastrointestinalen Risiko am besten ein klassisches NSAR zusammen mit einem PPI verordnet.

Ibuprofen sollte nicht mit Low-dose- Aspirin kombiniert werden, weil Ibupro- fen (nicht aber Diclofenac) die hemmende Wirkung von Aspirin auf die Throm- bozytenaggregation verhindert.*

Die Kombination eines NSAR mit Misoprostol wird wegen schlechter Ver- träglichkeit nicht empfohlen (79). Zu-

Manuskript eingereicht: 16. 12. 2003, revidierte Fassung angenommen: 7. 6. 2004, aktualisiert am 13. 10. 2004 Prof. Koelz war als Consultant für AstraZeneca und Bayer tätig, Prof. Michel für Pfizer und Merck-Sharp& Dohme- Chibret.

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2004; 101: A 3041–3046 [Heft 45]

Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Hans Rudolf Koelz Abteilung Gastroenterologie Medizinische Klinik Stadtspital Triemli Birmensdorferstrasse 497 8063 Zürich

Schweiz

E-Mail: hrkoelz@hin.ch

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit4504 abrufbar ist

AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT

MEDIZINGESCHICHTE(N)) Scharlatanerie Quacksalber

Zitat: „Agyrta [1], Circumforaneus, Circulator [2], ein Storger [3], Quack- salber, Marktschreyer, Land- und Leut- Betrüger, Schlangenfänger, Wurm- Krämer, der auf den Märckten herum- ziehet, und sein quacksalberischen Artzeneyen mit vielem Schreyen und Aufschneiden dem ihn angaffenden Volcke anpreiset: In Summa, jeder Pfuscher, welcher wider Wissen und Gewissen die Medicin exerciret, die Leute um das Geld, öfters auch um das Leben bringet. Von allen Profeßionen machen sich die desperatesten Kerl,

die mit ihrer erlernten Kunst und Wis- senschaft nicht fortkommen können, weiter nichts anzufangen wissen, und die auf das gottloseste gelebet haben, zu Medicis, als entlauffene Apotheker, Barbierer, Bader-Jungen, Feld-Schee- rer, unwürdige Pfaffen, alte Weiber, so- wol vornehme, als gemeine Eseltrei- ber, Hencker und Henckers-Ge- schmeiß, und viele andere [...].“

Johann Heinrich Zedler: Grosses vollständiges Universal Lexicon aller Wissenschaften und Künste. 1. Bd. Halle und Leipzig 1732, Sp. 846. – [1] Taschenspieler. [2]

Circumforaneus, circulator (lat.) = Marktschreier. [3]

Betrügerischer Landfahrer. – Zedler (1706–1763) war ein bedeutender Leipziger Verleger und Buchhändler.

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