Untersuchungen zu Ursachen der reaktiven Hepatopathie des Hundes
INAUGURAL – DISSERTATION
zur Erlangung des Grades einer Doktorin der
Veterinärmedizin
- Doctor medicinae veterinariae - (Dr. med. vet.)
vorgelegt von Wendy Danner
Gehrden
Hannover 2010
Wissenschaftliche Betreuung: Univ. Prof. Dr. F.-J. Kaup,
Deutsches Primatenzentrum, Göttingen PD Dr. S. Neumann,
Kleintierklinik des Tierärztlichen Institutes der Georg-August-Universität, Göttingen
1. Gutachter: Univ. Prof. Dr. F.-J. Kaup 2. Gutachter: Univ. Prof. Dr. M. Fehr
Tag der mündlichen Prüfung: 10.03.2010
meiner Familie
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung ...17
2 Literaturübersicht...19
2.1 Leberdegeneration, allgemeine Aspekte...19
2.2 Die reaktive Hepatitis oder reaktive Hepatopathie, Begriffsbestimmungen ...22
2.3 Die Pathogenese der Leberdegeneration, ein Überblick ...26
2.3.1 Der Mechanismus der akuten degenerativen Zellschädigung ...27
2.3.2 Abwehrmechanismen der Leber, die Entzündungsreaktion ...28
2.3.3 Abwehrmechanismen der Leber, toxische Insulte...29
2.4 Das klinische Bild der Hepatopathie...30
2.4.1 Das klinische Bild der Hepatopathie beim Menschen ...31
2.4.2 Das klinische Bild der Hepatopathie beim Hund...36
2.5 Ursachen der Leberdegeneration des Menschen ...42
2.5.1 Ursachen der Störung des Lipidstoffwechsels beim Menschen ...42
2.5.2 Ursachen der Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels beim Menschen ...42
2.5.3 Ursachen der Störungen des Eiweißstoffwechsels beim Menschen...43
2.5.4 Ursachen für die Ablagerung von Pigmenten...43
2.5.5 Toxische Störungen ...45
2.6 Ursachen der Leberdegeneration des Hundes ...49
2.6.1 Ursachen der Störungen des Lipidstoffwechsels beim Hund ...49
2.6.2 Ursachen der Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels beim Hund...50
2.6.3 Ursachen der Störungen des Eiweißstoffwechsels beim Hund ...51
2.6.4 Ursachen für die Ablagerung von Pigmenten...52
2.6.5 Toxische Störungen ...54
2.7 Einfluss systemischer Erkrankungen auf die Leber...58
2.7.1 Einfluss des Herz-Kreislaufsystems auf die Leber ...58
2.7.2 Einfluss der Lunge auf die Leber...60
2.7.3 Einfluss des Gastrointestinaltraktes auf die Leber...62
2.7.4 Einfluss des Pankreas auf die Leber ...64
2.7.5 Einfluss des Urogenitaltraktes auf die Leber...66
2.7.6 Einfluss des Endokrinums auf die Leber ...68
2.7.7 Einfluss des Blut- und Lymphsystems auf die Leber ...74
2.8 Pathomechanismen der Leberschädigung...76
3 Material und Methoden...82
3.1 Studiendesign...82
3.2 Patienten...82
3.3 Geräte ...82
3.3.1 Laboruntersuchungen...82
3.3.2 Ultraschalluntersuchungen...83
3.3.3 Röntgenanlage ...83
3.3.4 Narkosegerät ...83
3.4 Gewinnung und histologische Untersuchung der Leberprobe ...83
3.4.1 Vorbereitung des Patienten und Narkoseverfahren ...83
3.4.2 Die Leberbiopsie...84
3.4.3 Histopathologische Untersuchung der Leberprobe...84
3.5 Weitere zytologische und histologische Untersuchungen ...85
3.6 Diagnostik am Patienten ...85
3.6.1 Einteilung der Erkrankungen nach Organsystemen...86
3.6.2 Untersuchungen des kardiovaskulären und pulmonalen Systems ...86
3.6.3 Untersuchungen des gastrointestinalen Systems ...88
3.6.4 Untersuchungen des urogenitalen Systems...89
3.6.5 Untersuchungen zu systemischen Entzündungen und Infektionen...90
3.6.6 Untersuchungen des hämatologischen und lymphatischen Systems ...90
3.6.7 Untersuchungen zu endokrinen Erkrankungen...91
3.6.8 Toxische Ursachen...91
3.7 Hämatologische und klinisch-chemische Untersuchungen ...91
3.8 Untersuchungen im Fremdlabor ...93
3.9 Patientenrecherche...94
4 Ergebnisse ...96
4.1 Signalement ...96
4.2 Anamnese...100
4.3 Ergebnisse der Einteilung der Erkrankung nach Körpersystemen ...101
4.4 Urogenitale Erkrankungen ...103
4.5 Gastrointestinale Erkrankungen...110
4.5.1 Ergebnisse der parasitologischen und bakteriologischen Kotuntersuchung...114
4.6 Kardiovaskuläre und pulmonale Erkrankungen...115
4.7 Hämatologische und lymphatische Erkrankungen ...118
4.8 Systemische Entzündungen und Infektionen ...120
4.9 Endokrine Erkrankungen...122
4.9.1 Ergebnisse der Schilddrüsenuntersuchung ...123
4.10 Toxische Ursachen ...124
4.11 Weitere Befunde...125
4.12 Ergebnisse der Blutuntersuchungen...125
4.13 Ergebnisse der histopathologischen Untersuchung ...128
4.14 Zusammenfassende Darstellung der Ergebnisse...134
4.14.1 Histologische Leberbefunde bei urogenitalen Erkrankungen...134
4.14.2 Histologische Leberbefunde bei gastrointestinalen Erkrankungen...138
4.14.3 Histologische Leberbefunde bei kardiovaskulären und pulmonalen Erkrankungen ...140
4.14.4 Histologische Leberbefunde bei hämatologischen und lymphatischen Erkrankungen ...142
4.14.5 Histologische Leberbefunde bei systemischen Entzündungen und Infektionen...143
4.14.6 Histologische Leberbefunde bei endokrinen Erkrankungen...143
4.14.7 Histologische Leberbefunde bei toxischen Ursachen ...144
4.15 Ergebnisse der Patientenrecherche...145
4.16 Lebererkrankungen im Untersuchungszeitraum ...148
5 Diskussion ...150
5.1 Ursachen der reaktiven Hepatopathie...151
5.1.1 Häufigkeit der reaktiven Hepatopathie nach ätiologischen Gesichtspunkten ...151
5.1.2 Urogenitale Erkrankungen...152
5.1.3 Gastrointestinale Erkrankungen...156
5.1.4 Kardiovaskuläre und pulmonale Erkrankungen ...161
5.1.5 Hämatologische und lymphatische Erkrankungen ...165
5.1.6 Systemische Entzündung und Infektion ...166
5.1.7 Endokrine Ursachen...167
5.1.8 Toxische Ursachen...168
5.1.9 Weitere Befunde ...170
5.2 Anamnese...171
5.3 Signalement ...172
5.4 Leberenzyme bei Hunden mit reaktiven Hepatopathien173 5.5 Histopathologie und Begriffsbestimmung ...175
5.6 Häufigkeit der reaktiven Hepatopathie ...182
5.7 Bedeutung der reaktiven Hepatopathie beim Hund ...185
6 Zusammenfassung...187
7 Summary...189
8 Literaturverzeichnis...191
9 Anhang ...229
9.1 Untersuchungsbogen ...229
9.2 Fragebogen Patientenbesitzer...244
9.3 Ergebnisse der Parameter zur Leberdiagnostik der Studiengruppe ...250
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
ACTH Adrenokortikotropes Hormon ALT Alanin-Amino-Transferase ANA Anti-Nukleäre-Antikörper AP Alkalische Phosphatase AST Aspartat-Amino-Transferase ATP Adenosintriphosphat
chron. chronisch
CK Creatinkinase
DNA E.
Desoxyribonucleicacid Ehrlichia
E. coli EDTA
Escherichia coli
Ethylendiamintetraacetat ECM
FLUT
Extrazelluläre Matrix
Feline lower urinary tract disease engl. englisch
ggr. geringgradig
GIT Gastrointestinaltrakt GLDH Glutamatdehydrogenase
gr. griechisch
H.E. Hämatoxylin-Eosin
HE Hepatische Enzephalopathie hgr.
HH
hochgradig
Hypoxische Hepatitis
IBD Inflammatory Bowel Disease
ICAM Intercellular adhesion molecule (Interzelluläres Adhäsionsmolekül)
IL Interleukin
KGW Körpergewicht
LDDS Low-Dose-Dexamethason-Suppressionstest
Lnn. Lymphonodi LPS Lipopolysaccharide
Mac-1 Macrophage-1 antigen (Makrophagen-1-Antigen) mgr. mittelgradig
MPS Monozytäres-Phagozytose-System NSAID`s Nicht steroidale Antiphlogistika NYHA
o.b.B.
New York Heart Association ohne besonderen Befund PU/PD Polyurie/Polydipsie
SIRS Systemisches Inflammatorisches Response-Syndrom SLE Systemischer Lupus Erythematodes
sog.
SOP
Sogenannte
Standard Operation Procedure T4
T-Bil
Thyroxin Gesamtbilirubin
TGF Transforming Growth Factor
TLI-Test Trypsin-Like-Immunoreactivity-Test TNF Tumor-Nekrose-Faktor
TSH Thyreoideastimulierendes Hormon UDP
V.a.
Uridindiphosphat Verdacht auf
V. Vena
WHO World Health Organisation WHWT West Highland White Terrier
WSAVA World Small Animal Veterinary Association
TABELLENVERZEICHNIS
Tabelle 2-1: Definitionen der Leberreaktionen auf extrahepatische Erkrankungen
in der Veterinärmedizin……… 25
Tabelle 2-2: Häufig vorkommende idiosynkratisch und cholestatisch wirkende Lebertoxine beim Menschen nach LEE 1995, RYDER und BECKINGHAM 2001..……… 47 Tabelle 2-3: Reaktionsart bestimmter Lebertoxine nach LEE 1995……….. 47 Tabelle 2-4: Bekannte Hepatotoxine beim Hund nach SCHERK und CENTER 2005……….. 57 Tabelle 2-5: Einflüsse auf die Mobilisierung der Fettsäuren aus dem Fettgewebe
nach DILLON 1985………. 69
Tabelle 3-1: Beurteilung der Lautstärke von Herznebengeräuschen
nach KERSTEN und MORRISSE 2001………..………. 87 Tabelle 3-2: Klassifizierung der Schweregrade von Herzerkrankungen nach der New
York Heart Association nach WARE 2006...……… 87 Tabelle 3-3: Material und Methoden der Untersuchungen im Fremdlabor………. 94 Tabelle 4-1: Absolute und prozentuale Häufigkeit der Rasseverteilung der an einer
reaktiven Hepatopathie erkrankten Hunde (n=70) und die Häufigkeit des
Rassevorkommens im Gesamtklientel im Untersuchungszeitraum………..
97 Tabelle 4-2: Geschlechtsverteilung und Kastrationsstatus der an einer reaktiven
Hepatopathie erkrankten Hunde (n=70)..……… 98 Tabelle 4-3: Altersverteilung der an einer reaktiven Heptaopathie erkrankten Hunde
(n=70)……….. 98
Tabelle 4-4: Gewichts- und Klassenverteilung der an einer reaktiven Hepatopathie erkrankten
Hunde ( n=70)……… 99
Tabelle 4-5: Übersicht zur Häufigkeit von Symptomen bei 70 Hunden mit reaktiven
Hepatopathien……… 100
Tabelle 4-6: Vorkommen und Häufigkeit von Primärerkrankungen nach ätiologischen
Gesichtspunkten bei 70 Hunden mit reaktiven Hepatopathien..……….
102 Tabelle 4-7: Verteilung der Primärerkrankungen nach Organsystemen/Ätiologien bei 70 Hunden
mit reaktiven Hepatopathien bei Einzel- und Mehrfachdiagnosen..………... 103 Tabelle 4-8: Diagnostizierte Erkrankungen des weiblichen Geschlechtsapparates und
Pfad der Diagnosestellung...………... 105 Tabelle 4-9: Diagnostizierte Erkrankungen des männlichen Geschlechtsapparates und
Pfad der Diagnosestellung...………... 107
Tabelle 4-10: Diagnostizierte Erkrankungen des Harnapparates und Pfad der D iagnosestellung…….. 109 Tabelle 4-11: Pfad der Diagnosestellung bei der Pankreatitis bei fünf Hunden………... 111 Tabelle 4-12: Diagnostizierte Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes sowie
Pfad der Diagnosestellung...………... 113 Tabelle 4-13: Ergebnisse der bakteriologischen Kotuntersuchung der an einer
Leberdegeneration erkrankten Hunde (n=52)………. 115 Tabelle 4-14: Befunde der klinischen und speziellen Herzuntersuchung und NYHA-Klassifikation
der an einerreaktiven Hepatopathie erkrankten Hunde..………. 116 Tabelle 4-15: Diagnostizierte Erkrankungen der Lunge und Pfad der Diagnosestellung bei
Hunden mitreaktiven Hepatopathien……… 117 Tabelle 4-16: Diagnostizierte Erkrankungen der Milz und Pfad der Diagnosestellung bei
Hunden mitreaktiven Hepatopathien……… 118 Tabelle 4-17: Diagnostizierte Erkrankungen des hämatologischen und lymphatischen Systems
und Pfad derDiagnosestellung bei Hunden mit reaktiven Hepatopathien...……… 119 Tabelle 4-18: Diagnostizierte systemische Entzündungen und Infektionen und Pfad der
Diagnosestellung beiHunden mit reaktiven Hepatopathien……… 121 Tabelle 4-19: Diagnostizierte endokrine Erkrankungen und Pfad der Diagnosestellung bei
Hunden mitreaktiven Hepatopathien.……….. 123 Tabelle 4-20: Schilddrüsenfunktion bei Hunden mit reaktiven Hepatopathien (n=54)……… 124 Tabelle 4-21: Einteilungen der Ergebnisse der blutchemischen Leberparameter in Schweregraden…... 126 Tabelle 4-22: Zusammenfassung der histopathologischen Bewertung zur Leberdegeneration (n=70)… 129 Tabelle 4-23: Verteilung und Grad der reaktiven Entzündungszellinfiltration bei 55 der 70
(78,6%)untersuchten Proben (n=55)………... 130 Tabelle 4-24: Erhobene Befunde neben einer Leberdegeneration (n=70)……….. 132 Tabelle 4-25: Vorkommen von weiteren Befunden bei Hunden mit reaktiven Hepatopathien (n=70)….. 133 Tabelle 4-26: Histopathologische Befunde der Leber bei Hunden mit Erkrankungen des
weiblichen Geschlechtstraktes…...………. 134 Tabelle 4-27: Histopathologische Befunde der Leber bei Hunden mit Erkrankungen des
männlichen Geschlechtstraktes.……… 136 Tabelle 4-28: Histopathologische Befunde der Leber bei Hunden mit Erkrankungen
des Harnapparates……… 137
Tabelle 4-29: Histopathologische Befunde der Leber bei Hunden mit Erkrankungen
des Gastrointestinaltraktes……….. 138 Tabelle 4-30: Histopathologische Befunde der Leber bei Hunden mit
kardiovaskulären Erkrankungen……… 140 Tabelle 4-31: Histopathologische Befunde der Leber bei Hunden mit pulmonalen Erkrankungen…….. 140
Tabelle 4-32: Histopathologische Befunde der Leber bei Hunden mit hämatologischen und
lymphatischen Erkrankungen...……….. 142 Tabelle 4-33: Histopathologische Befunde der Leber bei Hunden mit systemischen Entzündungen
und Infektionen……….. 143
Tabelle 4-34: Histopathologische Befunde der Leber bei Hunden mit endokrinen Erkrankungen……… 143 Tabelle 4-35: Histopathologische Befunde der Leber bei Hunden mit toxischen Medikamentengaben... 144 Tabelle 4-36:
Tabelle 4-37:
Übersicht der Anzahl der Patienten (n) mit diagnostizierten Erkrankungen
im Untersuchungszeitraum und Häufigkeit einer reaktiven Hepatopathie in %...
Parenchymatöse Lebererkrankungen bei 120 Hunden………..
147 149 Tabelle 9-1: Ergebnisse der Parameter zur Leberdiagnostik der an einer reaktiven
Hepatopathie erkrankten Hunde………..….. 250
ABBILUNGSVERZEICHNIS
Abbildung 2-1: Einige zelluläre Veränderungen im ischämischen Kontext nach DANCYGIER 2003….. 77 Abbildung 2-2: Konsequenzen einer Hypoxie für die Leber nach CENTER 1996a ……….. 78 Abbildung 4-1: Zusammenhang zwischen der Altersverteilung und den Gewichtsklassen
der Studienpopulation (n=70)………... 99 Abbildung 4-2: Schematische Darstellung der Erkrankungen nach Organsystemen/Ätiologien
bei 70 Hunden mit reaktiven Hepatopathien……….. 102 Abbildung 4-3: Vergleichende Darstellung der Verteilung der Erkrankung nach Organsystemen/
Ätiologien bei 70 Hunden mit reaktiven Hepatopathien bei Einzel- und
Mehrfachdiagnosen………. 103
Abbildung 4-4: Darstellung der Häufigkeit entzündlicher und tumoröser Erkrankungen des
weiblichen Genitaltraktes bei Hunden mit einer reaktiven Hepatopathie..………. 105 Abbildung 4-5: Darstellung der Häufigkeit von entzündlichen und tumorösen Erkrankungen
desmännlichen Geschlechtstraktes bei Hunden mit reaktiven Hepatopathien.…………. 107 Abbildung 4-6: Darstellung der Häufigkeit von entzündlichen, tumorösen Erkrankungen und
Insuffizienzen des Harnapparates bei Hunden mit reaktiven Hepatopathien..……… 109 Abbildung 4-7: Darstellung der Häufigkeit der Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
nach ätiologischen Gesichtspunkten bei Hunden mit reaktiven Hepatopathien..………... 113 Abbildung 4-8: Darstellung der Häufigkeit von kardiovaskulären und pulmonalen Erkrankungen
bei Hunden mit reaktiven Hepatopathien.……….. 118 Abbildung 4-9: Darstellung der Häufigkeit von hämatologischen und lymphatischen Erkrankungen
bei Hunden mit reaktiven Hepatopathien.……….. 120 Abbildung 4-10: Darstellung der Häufigkeit von systemischen Erkrankungen und Infektionen bei
Hunden mit reaktiven Hepatopathien……….. 121 Abbildung 4-11: Darstellung der Häufigkeit von endokrinen Erkrankungen bei Hunden mit
reaktiven Hepatopathien..……….. 123 Abbildung 4-12: Darstellung der Häufigkeit der Leberparameter in unterschiedlichen Schweregraden
bei 70 Hunden mit reaktiven Hepatopathien………. 128 Abbildung 4-13: Darstellung von histopathologischen Befunden bei Hunden mit reaktiven
Hepatopathien……….. 132
Abbildung 4-14: Vorkommen von weiteren Befunden bei Hunden mit reaktiven Hepatopathien………….. 133 Abbildung 4-15: Verteilung (in %) der parenchymatösen Lebererkrankungen bei 120 Hunden………… 149
1 Einleitung
Die Leber nimmt eine essentielle Rolle im Stoffwechsel ein. So ist sie verantwortlich für fast 1500 bekannte chemische Funktionen die für die Lebensfähigkeit des Tieres nötig sind (DILLON 1985). Damit ist sie an fast jedem biochemischen Prozess des Körpers beteiligt.
Des Weiteren nimmt sie eine besondere Stellung im Blutkreislauf ein. Unter Ruhebedingungen erhält die Leber etwa 25% ihres Gesamtblutflusses über die Leberarterie und 75% über die Pfortader (FREY u. KESEL 2000). Mit dem Pfortaderblut werden der Leber auch absorbierte Substanzen aus dem Intestinum zugeführt. So ist eine reaktive Leberschädigung beim Hund durch z.B. eine Pankreatitis (DILLON 1985, HARDY 1989, CENTER 1996a, HERMANNS 1999, MEYER u. TWEDT 2000, BUNCH 2006) und eine IBD (Inflammatory Bowel Disease) ein bekanntes Phänomen in der Tiermedizin (DILLON 1985, HARDY 1989, JERGENS et al. 1992, CENTER 1996a, BUNCH 2000, MEYER u.
TWEDT 2000, SCHERK u. CENTER 2005). Überdies werden auch extraintestinale Erkrankungen als ursächlich für hepatische Funktionsstörungen beschrieben. In der Humanmedizin ist schon seit dem 19. Jahrhundert eine Leberaffektion mit Ikterus als
„Pneumonia billosa“ im Zuge einer schweren Pneumonie bekannt (KAPRAL et al. 2005).
Auch in der Tiermedizin wird über eine Leberbeeinträchtigung im Zuge schwerer extrahepatischer Infektionen wie z.B. einer Pneumonie berichtet (TABOADA u. MEYER 1989, WEBSTER 2005, VAN DEN INGH et al. 2006).
So vielgestaltig die Angriffsfläche auf die Stoffwechselleistung der Leber ist, so variabel sind die histologisch sichtbaren strukturellen Veränderungen der Leberzelle. Dies wird der Hauptgrund sein, weshalb keine einheitliche Bezeichnung der sekundären/reaktiven Leberdegeneration in der Literatur geführt wird. Vornehmlich werden degenerative oder entzündliche Leberveränderungen oder deren Kombination in der Literatur beschrieben. In der Humanmedizin wurde von POPPER und SCHAFFNER (1957) der Begriff der
„unspezifischen reaktiven Hepatitis“ eingeführt. Sie beschreiben die „unspezifisch reaktive Hepatitis“ als die häufigste Leberveränderung beim Menschen. In der Tiermedizin besteht eine Diskrepanz sowohl in der beschriebenen Häufigkeit als auch der Definition dieser
„reaktiven“ oder „sekundären“ Leberschädigung. ZAWIE und GILBERTSON (1985)
schreiben treffend “One of the most confusing and controversial areas in the study of liver pathology in both man and animals is the terminology used to describe the specific changes identified”.
Ziel dieser Studie ist es, die Häufigkeit der „reaktiven Hepatopathie“ des Hundes sowie die gleichzeitig auftretenden Primärerkrankungen zu erfassen. In diesem Zusammenhang sollen die primären extrahepatischen Erkrankungen von Hunden aufgearbeitet und erfasst werden, bei denen der Verdacht einer reaktiven Leberschädigung histopathologisch eine Bestätigung findet.
2 Literaturübersicht
2.1 Leberdegeneration, allgemeine Aspekte
Der Begriff der Leberdegeneration wird in der Literatur nicht einheitlich geführt.
Degeneration bedeutet Entartung und stammt aus dem Lateinischen (degenerare = aus der Art schlagen). Übereinstimmend beschreibt die Degeneration die morphologisch sichtbaren strukturellen Veränderungen einer stoffwechselgestörten Zelle (DAHME u. SCHRÖDER 1990, DÄMMRICH u. LOPPNOW 1990, TRAUTWEIN 1991). Eine Stoffwechselstörung ist dabei jede mit einer Leistungsminderung einhergehende biochemische und strukturelle Veränderung der Zelle (HOLLE 1974, JONES et al. 1997). Definitionsgemäß ist diese Stoffwechselstörung primär nichtentzündlicher Natur (HOLLE 1974, DÄMMRICH u.
LOPPNOW 1990, TRAUTWEIN 1991, REMMELE 1997, HERMANNS 1999). Um diesen Zustand zu beschreiben, führte RÖSSLE (1930) analog zum Nephritis-Nephrose-Konzept den Begriff der Hepatose ein. So werden Krankheiten in Organen mit degenerativen, nichtentzündlichen Veränderungen mit der Endung – ose oder – osis beschrieben (DAHME u.
SCHRÖDER 1990, DÄMMRICH u. LOPPNOW 1990).
Ein weiteres bedeutendes Kriterium der Degeneration ist die Reversibilität (CULLEN et al.
2006). ZAWIE und GILBERTSON (1985) betonen in ihrer Definition, dass die degenerativen Veränderungen reversibel sind, sobald der auslösende Faktor wegfällt. Der degenerative Prozess verläuft über mehrere Stufen bis zu dem sog. „point of no return“ (GEROK u. BLUM 1995). Ab dem „point of no return“ wird die Zellschädigung irreversibel und führt somit unvermeidlich zum Zelltod (GEROK u. BLUM 1995, JONES et al. 1997, COTRAN et al.
1999). Der morphologische Ausdruck hierfür ist die Nekrose (JONES et al. 1997, VAN DEN INGH et al. 2006).
Da in der Leber Mesenchym und Parenchym eine enge funktionelle Einheit bilden, folgt auf jede Schädigung des Parenchyms unvermeidlich eine Aktivierung des Mesenchyms und somit eine mehr oder weniger starke Zellinfiltration (BOLCK u. MACHNIK 1986, TRAUTWEIN 1991, MEYER 1996). Damit wird eine Unterscheidung zwischen einem primären nichtentzündlichen zu einem primär entzündlichen Prozess oftmals schwierig (HOLLE 1974,
BOLCK u. MACHNIK 1986). Der Begriff der sog. „reaktiven Hepatitis“ soll diesen fließenden Übergang von der Degeneration zu einer sekundären Entzündungsreaktion beschreiben (POPPER u. SCHAFFNER 1957, BOLCK u. MACHNIK 1986, TRAUTWEIN 1991). Einige der amerikanischen Autoren verzichten gänzlich auf die Unterscheidung zwischen Degeneration und Hepatitis. Im deutschen Sprachgebrauch wird der Ausdruck Hepatose für degenerative Veränderungen bevorzugt, wohingegen im Amerikanischen der Ausdruck der Hepatitis beliebter ist, obgleich degenerative Veränderungen der Leberzellen vorherrschend sein können und strukturell sowie funktionell bedeutender sind (POPPER u.
SCHAFFNER 1957). Eine Unterscheidung sollte aber angestrebt werden, da ihnen größtenteils andere Ursachen zugrunde liegen (HOLLE 1974). Die Definition der „reaktiven Hepatitis/Hepatopathie“ wird im nächsten Kapitel (Kap. 2.2) dargestellt.
Ein Begriff, der ebenfalls eine Stoffwechselstörung beschreibt, ist die Dystrophie (gr.: dys = Störung, trophe = Ernährung). Einige Autoren stellen diesen Begriff der Degeneration gleich, wobei die Dystrophie reversible und irreversible Stoffwechselstörungen beinhalten kann (DAHME u. SCHRÖDER 1990). NIEBERLE und COHRS (1970) sehen in der Dystrophie Stoffwechselstörungen, die über eine Degeneration hinausgehen und zum Untergang des Lebergewebes führen. So wird der Begriff der Leberdystrophie vorwiegend in der Organpathologie benutzt, um akute Schäden mit massiven Nekrosen zu beschreiben (HOLLE 1974, DAHME u. SCHRÖDER 1990). Schließlich wird der Begriff der Hepatopathie (gr.:
pathos = Leiden) als zusammenfassender Begriff für Lebererkrankungen benutzt, darunter sind auch Degenerationen zu verstehen. In der amerikanischen Literatur wird in der allgemeinen Pathologie häufig von „cell injury“ gesprochen (COTRAN et al. 1999).
SLAUSON u. COOPER (2002) sprechen sich dafür aus, den Begriff der Degeneration und die verschiedenen morphologischen Erscheinungsbilder der Degeneration nicht einzeln zu benennen, sondern nur von „cell injury“ zu sprechen, um nicht zu implizieren, dass die verschiedenen Stadien einer Degeneration unterschiedliche Prozesse sind.
Je nach Intensität, Dauer und Art der Schädigung an der Leberzelle manifestieren sich degenerative Veränderungen entweder am Zytoplasma, am Zellkern oder durch intrazelluläre Ablagerungen (BOLCK u. MACHNIK 1986). ZAWIE und GILBERTSON (1985) sehen in der Degeneration allerdings nur Änderungen, die das Zytoplasma der Zelle betreffen.
Meistens kommen jedoch Kombinationen vor (ZAWIE u. GILBERTSON 1985, BOLCK u.
MACHNIK 1986). Um das Erscheinungsbild der Degeneration näher zu beschreiben, wird beispielsweise von der fettigen Degeneration, hydropischen Degeneration, vakuolären Degeneration, hyalinen Degeneration und netzartigen Degeneration gesprochen.
Von der Degeneration sind Zellgruppen oder ganze Gewebsareale betroffen. Ein Verteilungsmuster, das im Anfangsstadium einer Erkrankung zu erkennen ist, kann bei der Interpretation des Schädigungsmechanismus helfen (GEROK u. BLUM 1995, HERMANNS 1999). Ist die Art der Schädigung schwerwiegend oder lang andauernd, wird das Muster zunehmend undeutlich (GEROK u. BLUM 1995). ROTH und MEYER (1995) unterscheiden eine diffuse, eine fokale und eine zonale Verteilung. Bei der diffusen Degeneration ist das ganze Organ betroffen. Die fokalen Degenerationen betreffen umschriebene Areale im Leberparenchym (ROTH u. MEYER 1995, HERMANNS 1999). Hierbei sind die Zellen unabhängig von der Läppchenstruktur betroffen. Fokale Degenerationen können klein- oder großherdig sowie einzeln oder multifokal auftreten (HERMANNS 1999). Die zonalen Veränderungen werden hinsichtlich ihrer Verteilung im Bezug auf ein Leberläppchen bewertet. Die zonalen Schädigungen lassen sich einteilen in peripherlobulär, intermediär und zentrolobulär, welche auch als Zone 1, 2 und 3 bezeichnet werden (ROTH u. MEYER 1995).
Eine chronische Lebererkrankung endet letztlich in der Leberzirrhose oder der Leberfibrose.
Zur Abgrenzung ist eine Begriffsbestimmung nützlich: Die Leberfibrose ist durch eine vermehrte Ansammlung von Kollagenen und anderen Komponenten (Proteoglykane, Elastin und Glykoproteine) in der extrazellulären Matrix (ECM) charakterisiert. Eine Imbalanz der Synthese, des Abbaus und der Ablagerung der Komponenten der ECM ist ursächlich. Den Hauptanteil macht dabei die gesteigerte Synthese von Kollagen aus (LEVEILLE u. ARIAS 1993, GRESSNER u. SCHUPPAN 1999). Im Zentrum der Pathogenese stehen aktivierte Itozellen, die als Myofibroblasten eine gesteigerte Synthese und Sekretion der Komponenten der ECM zeigen. Der Stimulus für die gesteigerte Synthese ist die Freisetzung von Zytokinen durch aktivierte Kupfferzellen, Plättchen und neutrophile Granulozyten (RUTGERS 2000).
Eine zentrale Bedeutung wird dabei TGF-β1 zugesprochen (GEROK u. BLUM 1995).
Voranschreitende Ablagerungen extrazellulärer Matrix beeinträchtigen die normale Leberfunktion (FLEIG 2004). Während bei der Leberfibrose keine Zerstörung der Läppchenarchitektur stattfindet, ist diese bei der Leberzirrhose vorhanden. So ist die Leberzirrhose nach der WHO als ein diffuser fibrotischer Prozess charakterisiert, der mit
einem Umbau der normalen Läppchenarchitektur in abnorme Leberläppchen einhergeht (ANTHONY et al. 1977). Die Leberzirrhose ist irreversibel (TWEDT 1985a).
Seit 2001 arbeitet eine Gruppe von spezialisierten Hepatogastroenterologen unter der Leitung der World Small Animal Veterinary Association (WSAVA) an einer Standardisierung der Leberkrankheiten von Hund und Katze. Die Liver Standardisation Group hat 2006 in ihrem Buch „Standards for Clinical and Histopathological Diagnosis of Canine and Feline Liver Diseases“ die Erkrankungen der Leber in vaskuläre, biliäre, parenchymatöse sowie neoplastische Leiden eingeteilt. Bei den parenchymatösen stehen die entzündlichen Lebererkrankungen den degenerativen Veränderungen gegenüber. Die degenerativen Veränderungen werden unter dem Kapitel der reversiblen „cell-injury“ behandelt. Als deskriptive Begriffe der Degeneration findet man bei den WSAVA-Standards die hepatozelluläre Schwellung (=hydropische Degeneration), die netzartige „feathery“
Degeneration, die Steroid-induzierte Hepatopathie sowie die hepatozelluläre Steatose (auch Lipidose oder „fatty change“). Unter den entzündlichen Lebererkrankungen werden die akute und chronische Hepatitis sowie die nicht-spezifische reaktive Hepatitis beschrieben (Kap.
2.2).
2.2 Die reaktive Hepatitis oder reaktive Hepatopathie, Begriffsbestimmungen
Eine degenerativ veränderte Leber in Kombination mit einer Entzündungszellinfiltration wird von vielen Autoren als „reaktive Hepatitis“ definiert. Definitionsgemäß ist die Ätiologie der reaktiven Hepatitis extrahepatischen Ursprungs. Der Begriff der „unspezifischen reaktiven Hepatitis“ wurde von POPPER und SCHAFFNER (1957) eingeführt. Sie beschreiben die
„unspezifische reaktive Hepatitis“ als häufigste morphologische Leberveränderung beim Menschen. Sie wird durch systemische Erkrankungen sowie endogene und exogene Toxine hervorgerufen. Gekennzeichnet ist die „unspezifische reaktive Hepatitis“ durch eine Kombination von herdförmig-diffus verteilten Nekrosen/Degenerationen und einer unspezifischen mesenchymalen entzündlichen Reaktion, die sich interlobulär und periportal präsentiert (POPPER u. SCHAFFNER 1957). Bei dieser Definition benutzen POPPER und SCHAFFNER (1957) den Begriff der Nekrose synonym mit dem der Degeneration.
Es wird übergreifend davon ausgegangen, dass eine extrahepatische Erkrankung die Leber schädigen kann, aber eine Diskrepanz besteht in der Begriffsbestimmung für die „reaktive Hepatitis“. Einige Autoren sehen in der „nicht-spezifischen hepatozellulären Degeneration“
eine sekundäre Manifestation einer extrahepatischen primären Grunderkrankung (TWEDT 1985b, ZAWIE u. GILBERTSON 1985, MEYER u. TWEDT 1996). Andere beschreiben diesen Zustand als „reaktive Hepatitis“ oder „reaktive Hepatopathie“ (POPPER u.
SCHAFFNER 1957, DILLON 1985, TWEDT 1985b, TESKE 1992, MEYER u. TWEDT 2000, ROTHUIZEN u. MEYER 2000, MEYER u. TWEDT 2001) oder als „nicht-spezifische Degeneration“ (ZAWIE u. GILBERTSON 1985). Von englischen Autoren wird teils der Begriff „reactive changes“ statt des Begriffs der Hepatitis bevorzugt (MEYER u. TWEDT 2000). Gemeint ist jedoch von diesen Autoren, unabhängig von der Wortwahl, das gleiche histologische Bild: eine parenchymatöse Veränderung im Sinne einer Degeneration in Kombination mit einer Infiltration von Entzündungszellen (POPPER u. SCHAFFNER 1957, DILLON 1985, TWEDT 1985b, ZAWIE u. GILBERTSON 1985, BOLCK u. MACHNIK 1986, TESKE 1992, MEYER 1996, MEYER u. TWEDT 2000, 2001). Die parenchymatösen Veränderungen und damit die degenerativen Veränderungen der „reaktiven Hepatitis/Hepatopathie“ beinhalten dabei geschwollene Hepatozyten, hydropische und vakuoläre Veränderungen sowie Lipidosen und Galleretentionen. Fokale hepatozelluläre Nekrosen können vorkommen (POPPER u. SCHAFFNER 1957, TWEDT 1985b, MEYER u.
TWEDT 2000, 2001). Die entzündlichen Veränderungen der „reaktiven Hepatitis/Hepatopathie“ beinhalten dabei eine portale Infiltration von mononukleären Zellen und eine lobuläre Entzündungszellinfiltration, wobei hyperplastische Kupffersche Sternzellen, Makrophagen und neutrophile Granulozyten in geringen Mengen das Bild kennzeichnen (POPPER u. SCHAFFNER 1957, MEYER u. TWEDT 2000). Einem Insult folgend sind neutrophile Granulozyten oft die ersten Entzündungszellen, die gemeinsam mit degenerativen Veränderungen zu sehen sind. Durch Aktivierung und Enzymfreisetzungen der neutrophilen Granulozyten kann eine weitere Zerstörung der Zellmembranen erfolgen. Wird der Zustand chronisch, ändert sich die Qualität der Entzündungszellen (MEYER 1996). So ist die chronische Hepatitis wiederum durch ein vorherrschendes Bild eines gemischtzelligen Entzündungszellinfiltrates mit Plasmazellen, Lymphozyten, Makrophagen und einer geringen Anzahl von neutrophilen Granulozyten sowie Nekrose und Fibrose definiert. Dadurch ist sie
von der „reaktiven“ Entzündungszellinfiltration abzugrenzen (MEYER u. TWEDT 2001, VAN DEN INGH et al. 2006, ROTHUIZEN 2007).
Die Autoren der WSAVA-Standards verstehen unter der „nicht-spezifischen reaktiven Hepatitis“ eine Form der periportalen Hepatitis mit Entzündungszellinfiltration vornehmlich durch neutrophile Granulozyten ohne Nekrosen. Die „nicht-spezifische reaktive Hepatitis“ ist als Antwort auf eine Vielzahl extrahepatischer Entzündungen besonders im splanchnischen Gebiet sowie in fieberhaften Erkrankungen zu sehen (VAN DEN INGH et al. 2006, ROTHUIZEN 2007). Bei chronischen extrahepatischen Prozessen sind periportal Plasmazellen, Lymphozyten und pigmentierte Makrophagen und wenige mononukleäre Zellen im Leberparenchym wiederzufinden (VAN DEN INGH et al. 2006). Ob bei der WSAVA-Definition der „reaktiven Hepatitis“ degenerative Veränderungen begleitend sein können, ist nicht hinreichend geklärt.
Andererseits sehen einige Autoren eine vakuoläre Hepatopathie ohne entzündlichen Charakter, die der Steroid-induzierten Hepatopathie gleicht, als eine mögliche Reaktion auf eine systemische Erkrankung (CENTER 1999, MEYER u. TWEDT 2001, CENTER 2005).
Üblicherweise ist die Steroid-induzierte Hepatopathie des Hundes als eine exzessive Glykogenakkumulation definiert. Sie zeichnet sich durch geschwollene Hepatozyten mit einem durchsichtigen Zytoplasma aus, ohne den Zellkern an den Zellrand zu verschieben, wie es bei der fettigen Degeneration zu sehen ist (CULLEN et al. 2006). Wiederholt berichten Kliniker von vakuolären Hepatopathien des Hundes ohne Steroidhistorie. Hierbei wird eine Reaktion der Leber auf eine systemische Erkrankung vermutet (CENTER 1996b, MEYER u.
TWEDT 2001, CENTER 2005). Nach WSAVA-Standard ist eine hepatozelluläre Steatose ohne entzündlichen Charakter eine mögliche Antwort auf eine systemische Erkrankung, beeinflussen doch metabolische Erkrankungen, Toxine und schwerwiegende Erkrankungen, die zum Hungerstoffwechsel führen, den Fettstoffwechsel der Leber (ZAWIE u.
GILBERTSON 1985, BUNCH 2000, CULLEN et al. 2006).
Die Bezeichnungen der hepatischen Reaktion auf eine extrahepatische Erkrankung sind so vielfältig wie das histologische Bild: Die reaktive Hepatitis, reaktive Hepatopathie, nichtspezifische reaktive Veränderung (engl.„changes“), degenerative Hepatopathie, sekundäre Leberdystrophie oder sekundäre Degeneration wird auch oft als periportale
Hepatitis, multifokale Hepatitis oder chronische Hepatitis eingestuft. Um diese Einstufung korrekt vorzunehmen, ist der Pathologe auf Informationen des Klinikers angewiesen. Eine enge Zusammenarbeit ist daher unerlässlich (MEYER u. TWEDT 2000). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine extrahepatische Erkrankung die Leber entweder degenerativ oder entzündlich verändern kann. Die „reaktive Hepatitis“ wird von vielen Autoren als eine Kombination dieser Bilder verstanden. Anderen Autoren folgend ist ein singuläres Auftreten degenerativer oder entzündlicher Bilder bei extrahepatischen Erkrankungen maßgebend.
Tabelle 2-1 zeigt die verschiedenen Begriffsdefinitionen.
Tabelle 2-1: Definitionen der Leberreaktionen auf extrahepatische Erkrankungen in der Veterinärmedizin
Bezeichnung Histologisches Bild Autoren
Degeneration Entzündung Nekrose Unspezifisch-reaktive
Hepatitis
X X X Begriffsdefinition in der
Humanmedizin von POPPER u. SCHAFFNER 1957 Unspezifisch-reaktive
Hepatitis
X X van den Ingh et al. 2006
Unspezifisch reaktive Hepatitis
X X X BOLCK u. MACHNIK 1986
MEYER u. TWEDT 2000
Reaktive Hepatopathie X X X MEYER u. TWEDT 2001
Nicht-spezifische reaktive Hepatitis
X X X DILLON 1985
Nicht-spezifische reaktive Hepatitis
X X TESKE 1992
Nicht-spezifische Degeneration
X X TWEDT 1985b
ZAWIE u. GILBERTSON 1985
Vakuoläre Hepatopathie
X X CENTER 1996b
Hepatozelluläre Steatose
X Cullen et al. 2006
Idiopathische vakuoläre Hepatopathie
X MEYER u. TWEDT 2001
CENTER 2005 Hepatozelluläre
Degeneration
X MEYER 1996
2.3 Die Pathogenese der Leberdegeneration, ein Überblick
Bei der „reaktiven Hepatitis“ oder „reaktiven Hepatopathie“ handelt es sich um eine Kombination degenerativer und entzündlicher Veränderungen in der Leber. Um die reaktive Hepatitis gesamthaft zu erfassen, müssen demnach Mechanismen und Ursachen der Degeneration und der Entzündungsreaktion betrachtet werden. Pathogenetisch treten hepatozelluläre Degenerationen als Ausdruck eines isolierten Leberleidens oder als Folge von Allgemeinerkrankungen auf (HOLLE 1974). Da die Leber im gesamten Stoffwechselgeschehen eine zentrale Rolle einnimmt, wirken sich metabolische Läsionen stets auch auf die Leber aus. Es treten vielfältige klinische und pathologische Symptome auf, die aufgrund der enormen Reservekapazität der Leber erst spät in Erscheinung treten (WEBSTER 2005).
Bei einer stoffwechselgestörten Zelle ändern sich nicht die Mechanismen des Stoffwechsels.
Die Stoffwechselleistungen laufen hier nur unvollständig oder im Übermaß ab. Damit eine Zelle ihren Funktionen nachgehen kann, sind einige Grundvoraussetzungen nötig: In der Zelle sollten die Zufuhr und der Abtransport von Substraten und Metaboliten gegeben sein, damit es nicht zur Mangelversorgung oder Akkumulation dieser kommt. Um die Stoffwechselleistungen zu garantieren, müssen die Enzymsysteme der Zelle funktionstüchtig sein. Ferner muss die notwendige Energie für die Arbeit der Zelle bereitstehen. Weiterhin sind intakte Zell- und Organellenmembranen wichtig für die Erhaltung der Zellhomöostase (DÄMMRICH u. LOPPNOW 1990).
Meist greift eine Störung primär bei einem der genannten Mechanismen an, löst aber eine Reihe von weiteren Störungen aus, so dass es trotz der vielfältigen Ursachen und Noxen, die zu einer Hepatose führen, eine begrenzte Anzahl morphologischer Reaktionsformen gibt (DÄMMRICH u. LOPPNOW 1990, TRAUTWEIN 1991). Damit ist die Leberdegeneration ätiologisch oft vielfältig (TRAUTWEIN 1991).
Stoffwechselstörungen in der Zelle werden in angeborene und erworbene Hepatosen eingeteilt. Die erworbenen Hepatosen gehen mit Substanzablagerungen in der Leber einher und teilen sich in folgende Bereiche auf: Störungen des Wasserhaushaltes, Kohlenhydrat-, Lipid- und Eiweißstoffwechsels, Ablagerungen von Pigmenten und die toxischen Hepatosen.
2.3.1 Der Mechanismus der akuten degenerativen Zellschädigung
Der Hauptangriffspunkt an der Zelle ist die Zellatmung, die in den Mitochondrien der Zelle unter Bildung von ATP stattfindet. ATP kann in der Zelle nicht mehr bereitgestellt werden, wenn Sauerstoff für die oxidative Energiegewinnung der Zelle fehlt (= Hypoxidose). Auch eine chemisch-toxische Schädigung der notwendigen Enzymsysteme für die Zellatmung kann einen ATP-Mangel hervorrufen. ATP wird in der Säugetierzelle entweder durch die oxidative Phosphorylierung oder durch den weniger effizienten zweiten Weg der anaeroben Glykolyse erzeugt (DÄMMRICH u. LOPPNOW 1990, KUMAR et al. 2005). Die Leber ist, wie auch die Skelettmuskulatur, das Herz und die Niere in der Lage, Kohlenhydrate in Form von Glykogen zu speichern. Bei Sauerstoffmangel wird der Glykogenvorrat der Leber zur Bereitstellung von ATP über die anaerobe Glykolyse verbraucht (BÜTTNER u. THOMAS 2003).
Da die Natrium-Kalium-Pumpe unter ATP-Verbrauch arbeitet, fällt sie bei ATP Depletion aus. Natrium wird nun nicht mehr aus der Zelle transportiert und Wasser folgt dem osmotischen Gradienten in die Zelle (KUMAR et al. 2005). Diese Störung des Wasserhaushaltes wird licht- oder elektronenmikroskopisch erfasst und eingeteilt. Nach fortschreitender Wassereinlagerung unterscheidet man zuerst die trübe Schwellung (Mitochondrien), die mit progressiver Wassereinlagerung zu einer vakuolären Degeneration (Mitochondrien und Endoplasmatisches Retikulum) und zur hydropischen Degeneration (Zytoplasma) wird (HERMANNS 1999, CULLEN et al. 2006).
Durch eine vermehrte Bildung von Laktat aus dem anaeroben Glukoseabbau verringert sich der intrazelluläre pH–Wert der Zelle. Eine eingeschränkte Enzymaktivität ist die Folge (JONES et al. 1997, KUMAR et al. 2005). So entgleisen viele Stoffwechselvorgänge in der Zelle, insbesondere die Proteinbiosynthese wird gehemmt. Fehlende Strukturproteine führen zu einer Permeabilitätsstörung der Zellmembran und einer Beschädigung der Zellorganellen.
Weiterhin werden wichtige Lipoproteine zum Abtransport von Neutralfetten nicht mehr bereitgestellt (DÄMMRICH u. LOPPNOW 1990). Verminderter Abtransport und verminderte Fettsäureoxidation durch Sauerstoffmangel führen folgend zu einer Verfettung der Zelle (HERMANNS 1999). Im weiteren Verlauf des Zellunterganges spielen ein erhöhter Calciumeinstrom sowie die Bildung zellschädigender Radikale eine entscheidende Rolle (KUMAR et al. 2005). Diese Mechanismen können auch am Anfang der Zellschädigung stehen. So können freie Radikale die DNA, die Zellorganellen oder die Integrität der
Zellmembran schädigen. Ein Verlust der Calciumhomöostase durch ischämische oder toxische Schädigung führt zu einer Aktivierung zellschädigender Enzyme (DANCYGIER 2003).
Die Membranintegrität kann auch durch eine Reihe anderer Faktoren gestört werden, so z.B.
durch Toxine inklusive Endotoxine, Strahlung und das Komplementsystem. Aber auch eine Unterversorgung mit Vitamin E und Selen kann zu einer Membraninstabilität führen (SLAUSON u. COOPER 2002). Sauerstoffradikale oxidieren unter anderem mehrfach ungesättigte Fettsäuren zu Peroxiden. Folglich wird die Funktion der Lipiddoppelschicht der Biomembran, die Fluidität der Membran und ihre Transport- und Rezeptorfunktion beeinträchtigt (GEROK u. BLUM 1995). Die Zelle verfügt normalerweise über verschiedene Möglichkeiten, um sich gegen freie Sauerstoffradikale zu schützen. Dem Schutz dienen Antioxidantien wie Glutathion, s-Adenosylmethionin, Vitamin E, Superoxid Dismutase, und Ubiquinon Q10 (CENTER 1999). Nach CENTER (1999) ist die Lipidperoxidation ein wichtiger Mechanismus in der Leberzellschädigung bei toxischen Hepatosen, Gallengangsverschlüssen, chronischen Hepatitiden und den Eisen- und Kupferspeicherkrankheiten. Bei einigen dieser Krankheiten ist die Lipidperoxidation das erste pathologische Charakteristikum (TRIBBLE et al. 1987). Kapitel 2.8 zeigt diese Pathomechanismen im Einzelnen auf.
Geht die Zelle zugrunde oder ist eine erhöhte Membranpermeabilität vorhanden, sind hydrolytische Enzyme im Blut nachweisbar und als Indikator des Zellunterganges zu beobachten (DÄMMRICH u. LOPPNOW 1990).
2.3.2 Abwehrmechanismen der Leber, die Entzündungsreaktion
Die Leber nimmt im Blutkreislauf eine besondere Stellung ein, da sie zwei versorgende Gefäßsysteme, das arterielle und das Pfortadersystem, besitzt. Das Pfortaderblut macht fast 80% des hepatischen Blutflusses aus und bringt absorbierte Substanzen aus dem Intestinum zur Leber (MEYER u. TWEDT 2000). Über die Pfortader erreichen Substanzen und z.B.
Entzündungsprodukte des Gastrointestinaltraktes, des Pankreas und auch Substanzen aus der systemischen Zirkulation die Leber. Zur unspezifischen Abwehr von belebten Krankheitserregern und der Beseitigung unbelebter Partikel dienen die ortsständigen Kupfferschen Sternzellen der Leber als Teil des Monozytären Phagozytose Systems (MPS).
So werden Bakterien und deren Endotoxine, Viren, Makromoleküle und größere Partikel, die über die Pfortader die Leber erreichen, von den Kupfferschen Sternzellen phagozytiert und abgebaut (GROSS et al. 1995, CENTER 1999). Bei einer unspezifischen akuten Schädigung des Organismus werden von den Kupfferschen Sternzellen Gewebsabbauprodukte aufgenommen und Signalstoffe des Akut-Phase-Systems abgegeben (GROSS et al. 1995).
Besondere Bedeutung bei der Aktivierung von Kupfferschen Sternzellen besitzt das Endotoxin, die Lipopolysaccharid-Membran (LPS) von gram-negativen Bakterien (CENTER 1999). Endotoxin ist ein potenter Aktivator von Thrombozyten, Makrophagen und neutrophilen Granulozyten und erhöht somit die Freisetzung von Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α), schädigenden Enzymen und proinflammatorischen Eicosanoiden (CENTER 1999).
Dies stärkt die Freisetzung von freien Radikalen, wie z.B. Stickoxid, welches zytotoxisch wirken kann (LOSSER u. PAYEN 1996). Die Kupfferschen Sternzellen setzen nach Stimulierung durch Endotoxine Zytokine frei, welche die neutrophilen Granulozyten anlocken und ihre Einwanderung ins Parenchym bewirken (CENTER 1999). Die Kupfferschen Sternzellen verstärken gleichzeitig die Plättchenaggregation. Diese Faktoren führen letztlich zu Mikrothrombosen in den Sinusoiden, die durch geschwollene Kupfferzellen, adhäsive neutrophile Granulozyten und Vasokonstriktion verengt sind. So kann eine exzessive Zytokin-Produktion durch eine Hypoxie die Leber schädigen (LOSSER u. PAYEN 1996, CENTER 1999). Nach Exposition mit Endotoxin zeigen Hepatozyten geschwollene Organellen und metabolische Veränderungen. Diese Veränderungen beinhalten: Hemmung der Adenylatzyklase, reduzierte Gluconeogenese, verminderte Cytochrom-P-450-Aktivität, Schädigung des Zytoskelettes und reduzierten Transport von Bilirubin und anderen organischen Anionen (CENTER 1999). Besonders IL-1 und TNF-α werden für Zellnekrosen verantwortlich gemacht (WANG et al.1995).
2.3.3 Abwehrmechanismen der Leber, toxische Insulte
Die Leber als Ort der Biotransformation und Entgiftung ist vermehrt Toxinen und Medikamenten ausgesetzt, denn durch ihre Lage werden enteral aufgenommene Substanzen über das Pfortaderblut zuerst der Leber zugeführt (HERMANNS 1999, DANCYGIER 2003).
Bei der Biotransformation werden die meist lipophilen Substanzen in zwei Phasen durch Hydroxylierung und Konjugation mit Glucuronsäure in wasserlösliche Substanzen umgewandelt und damit für die Niere oder die Galle ausscheidungsfähig gemacht. Die
Enzymsysteme der Biotransformation sind überwiegend im Läppchenzentrum (Zone 3) lokalisiert. Einige Substanzen werden erst durch die Transformation aus ungiftigen Vorstufen toxisch, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff (HERMANNS 1999). Die Toxinwirkung auf die Leber wird durch eine direkte Schädigung durch elektrophile Teilchen vermittelt, die kovalent an Proteine binden, oder durch freie Radikale, die eine Lipidperoxidation oder Proteinschädigungen verursachen. So sind direkte Membranschädigungen, Zytoskelettzerstörung, Zerstörung der Mitochondrien, Aktivierung von abbauenden Enzymen oder eine Imbalanz des Ionenhaushaltes möglich (CENTER 1999).
Bei den akuten toxischen Hepatosen trifft man auf eine Reihe von verschiedenen Klassifizierungen der Hepatotoxine. Diese unterteilt man in die Gruppe der obligat (direkte, vorhersagbare, unmittelbar toxisch oder „intrinsic“ wirkende Toxine), und fakultativ (indirekte, unvorhersagbare, mittelbare oder „idiosynkratische“) wirkenden Toxine (REMMELE 1997). Obligat schädigende Substanzen führen dosisabhängig, vorhersagbar und reproduzierbar bei verschiedenen Spezies zu einer Leberzellschädigung. Fakultativ schädigende Substanzen vermögen nur bei einzelnen Individuen eine leberschädigende Wirkung auszuüben und sind damit nicht vorhersagbar und auch dosisunabhängig (HERMANNS 1999, DANCYGIER 2003). Weitergehend werden die fakultativ schädigenden Substanzen unterteilt in direkt und indirekt, d.h. über immunallergische Mechanismen, wirkende Toxine (REMMELE 1997). Im Rahmen einer immunologischen Schädigung der Leber bewirken Toxine, Medikamente und/oder deren Stoffwechselprodukte eine Antigenitätsänderung der Hepatozytenmembran, infolgedessen eine immunologische Abwehrreaktion „gegen sich selbst“ folgt (CENTER 1999, DANCYGIER 2003).
Histologisch äußert sich die Toxineinwirkung in einer Störung des Wasserhaushaltes und einer fettigen Degeneration (HERMANNS 1999). Die wohl häufigste chronisch-toxische Schädigung der Leber ist beim Menschen die alkohol-induzierte Leberverfettung. Sie beruht auf einem erhöhten Sauerstoffverbrauch der Leber für die Oxidation des Alkohols, mit einer Hemmung des Zitratzyklus, der Gluconeogenese und der β-Oxidation (FLEIG 2004).
2.4 Das klinische Bild der Hepatopathie
Spezifische klinische Symptome, die auf eine Lebererkrankung hinweisen, treten durch die enorme Reservekapazität und gutes Regenerationsvermögen der Leber erst spät im
Krankheitsverlauf in Erscheinung (ROTHUIZEN u. MEYER 2000, HESS u. BUNCH 2003, WEBSTER 2005). Nach DILLON (1985) können klinische Symptome erst beobachtet werden, wenn 70-80 % der Leberfunktion beeinträchtigt sind. Häufiger kommen subklinische unspezifische Symptome bei einer Lebererkrankung vor (DILLON 1985, ROTHUIZEN u.
MEYER 2000), die z.B. den Gastrointestinaltrakt, die Nieren, das Nervensystem und das blutbildende System betreffen (WEBSTER 2005). Erst mit erschöpfter Reservekapazität treten schwere Symptome auf (ROTHUIZEN u. MEYER 2000). Dieser Zusammenbruch kann nach subklinischer chronisch-progressiver Lebererkrankung akut und schwerwiegend sein (HESS u. BUNCH 2003). Frühe Lebererkrankungen werden demnach häufig erst durch eine labordiagnostische und/oder histopathologische Untersuchung aufgedeckt (DILLON 1985, HESS u. BUNCH 2003, WEBSTER 2005). Besonders die reaktive Hepatitis/Hepatopathie bereitet Schwierigkeiten in der klinischen Diagnostik. Sekundäre Lebererkrankungen können symptomatisch von der Primärerkrankung maskiert sein, wie auch andererseits eine Verschleierung der extrahepatischen Erkrankung durch Lebersymptome möglich ist (ROTHUIZEN u. MEYER 2000). Häufig werden spezifische Symptome erst in chronischen Stadien der Lebererkrankung gesehen, die in den nächsten Abschnitten beschrieben werden sollen.
2.4.1 Das klinische Bild der Hepatopathie beim Menschen
Beim Menschen kann die Symptomatik einer Lebererkrankung sehr unterschiedlich sein: Das Spektrum reicht von der Beschwerdefreiheit trotz bestehender Krankheit bis zu massiven Beschwerden mit schwersten Schmerzen (GEROK u. BLUM 1995). Die Beschwerdefreiheit ist der Grund für die häufig zufällige Entdeckung einer Hepatopathie im Rahmen einer Blutuntersuchung (DANCYGIER 2003). Die unspezifischen Anzeichen des Initialstadiums einer Hepatopathie wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Antriebsarmut sind häufige Symptome beim Menschen. Dazu kommen Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen (GEROK u. BLUM 1995, DANCYGIER 2003). Geruchs- und Geschmacksempfindungen können sich verändern (DANCYGIER 2003). Schmerzen im Oberbauch sind die Folge von Kapselspannungen und manifestieren sich als „dumpfes Organgefühl“ (GEROK u. BLUM 1995, DANCYGIER 2003). Stärkere Schmerzen deuten eher auf Gallenblasenerkrankungen, Leberabszesse und venöse Abflussstörungen hin (DANCYGIER 2003). Zu Antriebslosigkeit, Müdigkeit, Leistungsminderung, Appetitlosigkeit und gastrointestinalen Störungen, wie
Übelkeit und Obstipation, treten „leberferne“ Beschwerden wie grippale Symptome, Pruritus, Potenzstörungen, Amenorrhö und auch rheumatische Gelenkschmerzen, hinzu (GEROK u.
BLUM 1995).
Der Pruritus tritt prinzipiell bei allen Hepatopathien auf, besonders aber bei Lebererkrankungen mit ausgeprägter Cholestase (GEROK u. BLUM 1995, DANCYGIER 2003). Der Pruritus geht dem Ikterus voraus und kann Jahre vor diesem an den Handinnenflächen, Fußsohlen und restlichen Extremitäten beobachtet werden (GEROK u.
BLUM 1995). Seine Ursache ist nach GEROK u. BLUM (1995) unklar, es wird aber ein Zusammenhang mit retinierten Gallensäuren postuliert, in jüngerer Zeit wird eher eine zentrale Genese vermutet (DANCYGIER 2003). Bei akuten fremdstoffbedingten Lebererkrankungen sind Ikterus und Pruritus die klinisch auffälligsten Symptome (REICHEL u. SAUERBRUCH 2004). Vaskuläre Veränderungen der Haut manifestieren sich als Teleangiektasien und Palmarerytheme. Die Teleangiektasien sind typischerweise sternförmig an Gesicht und lichtexponierten Stellen zu finden und werden auch „vascular“- oder „arterial- spider“ genannt (GEROK u. BLUM 1995). Ursächlich werden vasoaktive Substanzen vermutet, die aufgrund der beeinträchtigten Leberfunktion unzureichend abgebaut werden (GEROK u. BLUM 1995). Seltener sind Hyper- oder Hypopigmentationen der Haut. Erstere sind die Folge einer Melaninablagerung bei der Hämochromatose oder Porphyrien, zweitere als schmetterlingsförmiges Areal auf dem Rücken bei ikterischen Patienten zu finden (DANCYGIER 2003). Weitere Hautveränderungen treten vor allem bei chronischen Lebererkrankungen, wie der Leberzirrhose, auf. Zu nennen sind Nagelveränderungen, trophische Hautveränderungen als „Geldscheinhaut“ und Haarverluste am Abdomen (GEROK u. BLUM 1995, DANCYGIER 2003). Es ist bei Lebererkrankungen auch auf Anzeichen einer hämorrhagischen Diathese zu achten: flohstichartige Blutungen, Hämatome, Hämatemesis, Meläna, Epistaxis und Zahnfleischbluten (GEROK u. BLUM 1995, DANCYGIER 2003). Die Ursache liegt in einer verminderten Synthese der Gerinnungsfaktoren in der beeinträchtigten Leber (DANCYGIER 2003), da die Leber alle Gerinnungsfaktoren außer Faktor VIII synthetisiert (WEBSTER 2005, BUNCH 2006).
Weiterhin wird eine Thrombozytopenie, welche die Folge einer verstärkten Speicherung in der Milz und eines verstärkten Abbaus ist, häufig bei chronischen Lebererkrankungen diagnostiziert (VONNAHME u. SCHMIDT 2000). Eine erhöhte Kapillarfragilität spielt bei
der vermehrten Blutungsneigung auch eine Rolle (GEROK u. BLUM 1995, DANCYGIER 2003). Sie wird durch eine längerfristige Einnahme von Kortikosteroiden noch verstärkt (DANCYGIER 2003).
Neben diesen recht unspezifischen Symptomen dienen der Diagnostik die folgenden Leitsymptome der Lebererkrankung. Sie sind nicht pathognomonisch, ihr Fehlen schließt die Hepatopathie keineswegs aus (SUTER 2001a).
2.4.1.1 Ikterus und Cholestase
Die Leber ist am Bilirubinstoffwechsel beteiligt, indem sie unkonjugiertes Bilirubin (I), aufnimmt, dieses mit Glucuronsäure konjugiert und das nunmehr konjugierte Bilirubin (II) über die Galle in den Darm sezerniert. Durch Funktionsbeeinträchtigung der Leberzellen kommt es zum Bilirubinanstieg im Blut. Die Ablagerung von Bilirubin im Gewebe, und damit die gelbliche Verfärbung dessen und der Körperflüssigkeiten, führt zum Ikterus (HERMANNS 1999, GEROK et al. 2000).
Die physiologische Serumkonzentration des Bilirubin liegt beim Menschen bei 0,3-1,0 mg/dl (5-17 µmol/l) (SILBERNAGL u. DESPOPOULOS 1991, GEROK u. BLUM 1995, GEROK et al. 2000). Eine gelbliche Verfärbung der Skleren ist bei geringer Zunahme der Serumbilirubinkonzentration zwischen 2,0-2,5 mg/dl (34-43 µmol/l) bemerkbar (SILBERNAGL u. DESPOPOULOS 1991, GEROK u. BLUM 1995). Ab einer Konzentration von 3,0-4,0 mg/dl (51-68 µmol/l) ist die Verfärbung der Haut erkennbar (GEROK u. BLUM 1995). Nach GREENBERGER (2003) liegt die Serumbilirubinkonzentration, ab der ein skleraler Ikterus wahrnehmbar wird, über 3,0 mg/dl.
Die Cholestase, definiert als verlangsamter Gallefluss mit folgender Retention gallepflichtiger Substanzen (DANCYGIER 2003), ist als Symptom hepatobiliärer Funktionsstörungen zu werten und nicht als Diagnose (ZAWIE u. GILBERTSON 1985, LEUSCHNER 2003). Sie kann intra- oder extrahepatische Ursachen haben (CENTER 1999, LEUSCHNER 2003). Ist sie von langer Dauer, kann sie ihrerseits die Leber schädigen (DANCYGIER 2003). Die intrahepatischen Cholestasen finden ihre Ursache in Parenchymschäden der Leber und damit in Funktionsbeeinträchtigungen der Biosynthese und Exkretion von Gallensäuren (LEUSCHNER 2003). Diese durch Hepatosen verursachten Cholestasen bezeichnen BOLCK u. MACHNIK (1986) auch als „intralobuläre Cholestase“. Durch die Cholestase
akkumulieren die gallepflichtigen Substanzen, und die Gallensäuren wirken als Zellgift, besonders die Lithocholsäure, die membrantoxisch wirkt (CENTER 1999). Die Gallensäuren selber, besonders die Lithocholsäure, wirken wiederum cholestastisch, indem sie den Gallensäurestoffwechsel im Sinne eines Circulus Vitiosus weiter stören (DANCYGIER 2003, LEUSCHNER 2003). Der Pathomechanismus ist komplex und nicht nur die Gallensäuren, sondern auch akkumulierendes Kupfer wirken schädigend, indem sie die Funktion des Zytoskelettes beeinträchtigen (DANCYGIER 2003). Ferner verursacht ein Gallerückstau einen Ikterus (DANCYGIER 2003), da durch die Cholestase der transzelluläre Transport des Bilirubins beeinträchtigt wird (BOLCK u. MACHNIK 1986).
Weitere Schäden, die sich durch die Cholestase ergeben, sind auf die Tatsache zurückzuführen, dass ein Mangel an Gallensäuren im Darm zur Malabsorption führt (BOLCK u. MACHNIK 1986, DANCYGIER 2003, FLEIG 2004). Die ungenügende Fettverdauung führt zum Fettstuhl, der Steatorrhö (BOLCK u. MACHNIK 1986, DÄMMRICH u.
LOPPNOW 1990, DANCYGIER 2003). Aber auch die Absorption der wichtigen fettlöslichen Vitamine A, D, E und K ist dadurch gestört (BOLCK u. MACHNIK 1986, DANCYGIER 2003, FLEIG 2004). Bei lang anhaltender Malabsorption entwickeln sich Vitaminmangelerscheinungen. Der Vitamin-K-Mangel dagegen entwickelt sich relativ rasch (DANCYGIER 2003). Vitamin K als wichtiger Faktor der Blutgerinnung begünstigt durch sein Fehlen die Blutungsneigung (BOLCK u. MACHNIK 1986, DANCYGIER 2003).
Wahrscheinlich wirken bei Cholestase die Gallensäuren kapillartoxisch, weshalb man diesen Zusammenhang als „cholämische Blutungen“ bezeichnet (BOLCK u. MACHNIK 1986).
Bei chronischer Cholestase mit Hypercholesterinämie entstehen beim Menschen Xanthelasmen oder Xanthome, bei denen es sich um Cholesterinablagerungen in der Haut handelt. Xanthelasmen sind leicht erhabene gelbliche Hautveränderungen mit bevorzugter Lokalisation an Augenlidern, Hals, Brust und Rücken. Xanthome sind knotige Ansammlungen und finden sich an den Streckseiten der Extremitäten (DANCYGIER 2003).
2.4.1.2 Portale Hypertension
Eine Gefäßwiderstandserhöhung durch einen Umbau der Leberarchitektur mit folgender portaler Hypertension findet sich meist bei chronischen Lebererkrankungen (DANCYGIER u. WEBER 2003, FLEIG 2004). In Westeuropa ist die häufigste Ursache (70 %) des
