A 1154 Deutsches Ärzteblatt
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Jg. 111|
Heft 25|
20. Juni 2014FAMILIÄRE HYPERCHOLESTERINÄMIE
Der Antikörper Alirocumab senkt den LDL-Spiegel drastisch
Mit dem PCSK9-Hemmstoff beschreiten die Forscher einen neuen Weg zur LDL-Reduktion bei Patienten mit genetisch bedingter Hypercholesterinämie.
T
rotz Relativierung der Thera- pieziele für das LDL-Choles- terin in den US-amerikanischen Leitlinien halten die europäischen Fachgesellschaften an ihren abso- luten Zielwerten fest. Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko sollten weiterhin einen Zielwert< 100 mg/dL (< 2,6 mmol/L) an- streben, Patienten mit sehr ho- hem Risiko sogar < 70 mg/dL (< 1,8 mmol/L). Das betonte Prof.
Dr. med. Ulrich Laufs, Homburg/
Saar, bei einem von Sanofi unter- stützten Symposium auf dem Kon- gress der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie in Mannheim. Die- se Zielwerte seien für viele Patien- ten mit familiärer Hypercholesteri- nämie trotz medikamentöser The- rapie schwer zu erreichen.
So unterschiedlich sind die Ziele gar nicht
Einig sind sich die Wissenschaftler diesseits und jenseits des Atlantiks darin, dass ein hohes LDL-Choleste- rin ein unabhängiger kardiovaskulä- rer Risikofaktor ist und bei Patienten mit kardialem Risiko gesenkt wer- den muss. Zudem ist der angestreb- te Zielbereich sogar in weiten Tei- len deckungsgleich. Beispielsweise ist die Vorgabe von < 100 mg/dL für europäische Hochrisikopatienten gar nicht weit entfernt von der in den USA postulierten Halbierung ho- her Werte über 190 mg/dL. Aller- dings erreichen so oder so besten- falls zwei Drittel der Hochrisikopa- tienten diesen Bereich. Der durch- schnittliche LDL-Wert der Hochrisi- kopatienten liegt keineswegs „unter Hundert“, sondern laut Studiendaten bei 127 mg/dL.
Trotz der in den USA nochmals betonten wichtigen Rolle der Stati- ne genügt deren Wirkung bei vielen
Patienten nicht. „Eine Dosisver- dopplung des Statins bringt oft nur noch eine geringfügige weitere Li- pidsenkung“, so Laufs. Zudem li- mitieren unerwünschte Wirkungen, besonders an der Muskulatur, die Dosissteigerung der Statine bei vie- len Betroffenen.
Als sinnvolle Ergänzung der Sta- tintherapie werden derzeit Inhibi - toren des Proteins Proproteinkon- vertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) entwickelt. „PCSK9 ist direkt mit dem LDL-Rezeptor auf dem Hepatozyten verbunden und führt letztlich zum Abbau des Re- zeptors in der Zelle“, erklärte Prof.
Dr. med. Rainer Schulz, Gießen.
„So sinkt die Rezeptorzahl, und das LDL-Cholesterin im Plasma steigt.“ Menschen und Versuchstie- re mit einer Loss-of-Function-Mu- tation von PCSK9 haben geringere LDL-Cholesterin-Spiegel und tat- sächlich auch ein geringeres kardio- vaskuläres Risiko, ergänzte Schulz.
Alirocumab und andere mono- klonale Antikörper gegen PCSK9, die derzeit entwickelt werden, ver- ringern die Aktivität dieses Proteins und helfen, das LDL-Cholesterin zu senken. Die Statintherapie dagegen kann langfristig (unerwünscht) die Plasmakonzentration von PCSK9 steigern, was die Statinwirkung kon- terkariert. Dieses Problem kann durch PCSK9-Antikörper abgefan- gen werden; die Antikörper und die Statine ergänzen sich somit in ih- rem Wirkprinzip.
„Alirocumab hat in Phase-II-Stu- dien überzeugt“, betont Prof. Dr.
med. Jürgen Schäfer, Marburg. „Es wurde vor allem bei Patienten un- tersucht, bei denen das an sich stark wirksame Atorvastatin versagt hat- te“, stellte er klar: „In Studien mit Alirocumab wurden die LDL-Spie-
gel dieser therapieresistenten Pa- tienten um bis zu 73 Prozent re - duziert. Die Verträglichkeit war gut.“ Am effektivsten waren in den Phase-II-Studien zweiwöchentliche subkutane Gaben von 150 oder 300 mg Alirocumab, mit oder ohne begleitendes Statin (1–3).
14 Phase-III-Studien sind in vollem Gange
Inzwischen wurde das Phase-III- Studienprogramm ODYSSEY ge- startet. Hier muss sich der Wirkstoff in insgesamt 14 Studien bei Patien- ten mit therapierefraktärer primärer Hypercholesterinämie und hohem/
sehr hohem kardiovaskulärem Risi- ko oder aber bei Menschen mit fami- liärer Hypercholesterinämie bewäh- ren. Der Einschluss von insgesamt 23 500 Teilnehmern ist geplant. Die Ergebnisse der meisten Studien sol- len bereits in diesem Jahr vorliegen.
Neben der LDL-Senkung wird auch das kardiovaskuläre Outcome ausgiebig untersucht. Allein in die Phase-III-Studie ODYSSEY OUT- COMES sollen 18 000 Patienten mit Zustand nach akutem Koronar- syndrom eingeschlossen werden;
der Zielwert im aktiven Arm soll
< 50 mg/dL sein. Die Studie befin- det sich derzeit in der Rekrutie- rungsphase, die Ergebnisse dieser großen Untersuchung werden erst
2018 erwartet.
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Simone Reisdorf
LITERATUR
1. Stein EA, et al.: Lancet 2012; 380: 29–36.
2. Roth EM, et al.: NEJM 2012; 367:
1891–900.
3. McKenney JM, et al.: JACC 2012; 59:
2344–53.
Symposium „Monoklonale Antikörper zur Behand- lung der Hypercholesterinämie“ in Mannheim, DGK-Jahrestagung, Veranstalter: Sanofi
