ÜBERSICHTSARBEIT
Familiäre Hypercholesterinämie:
Entwicklungen in Diagnostik und Behandlung
Gerald Klose, Ulrich Laufs, Winfried März, Eberhard Windler
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine angeborene Störung des Lipidstoffwechsels, die durch eine ausgeprägte Erhöhung des LDL-(„low density“-Lipoprotein-)Cholesterins im Plasma von Kindheit an und frühzeitige Manifestation einer koronaren Herzkrankheit charakterisiert ist. Die FH gehört mit einer geschätzten Prävalenzrate von mindestens 1 : 500 in Deutschland zu den häufigsten genetischen Störungen.
Methode: selektive Literaturrecherche
Ergebnisse: Die FH ist in Deutschland unterdiagnostiziert und unterbehandelt.
Die klinische Diagnose wird bei erhöhtem LDL-Cholesterin (> 190 mg/dL, 4,9 mmol/L), positiver Familienanamnese für Hypercholesterinämie und frühzeiti- ger koronarer Herzerkrankung oder bei Nachweis von Xanthomen gestellt.
Goldstandard ist die Identifikation des zugrundeliegenden Gendefekts, der in 80 % gelingt und eine Familienuntersuchung ermöglicht. Als Behandlungsziele werden basierend auf Beobachtungsstudien eine LDL-Cholesterinsenkung von über 50 % oder ein LDL-Cholesterin < 100 mg/dL (2,6 mmol/L) (Kinder < 135 mg/dL [3,5 mmol/L]) empfohlen. Bei klinisch manifester Atherosklerose gilt ein noch niedrigerer Zielwert (< 70 mg/dL [1,8 mmol/L]). Therapeutisch sind Stati- ne auf der Grundlage eines gesunden Lebensstils Mittel der Wahl. Für die Be- handlung sehr schwerer Verläufe wird die Lipoprotein-Apherese eingesetzt, de- ren Effekte auf klinische Endpunkte und Nebenwirkungsprofil bislang nicht durch randomisierte kontrollierte Studien dokumentiert wurden.
Schlussfolgerung: Die familiäre Hypercholesterinämie ist eine häufige Erkran- kung und klinisch sowie molekulargenetisch einfach und zuverlässig diagnosti- zierbar. Eine frühzeitige Diagnose und konsequente Therapie können bei hete- rozygoten Patienten das Atheroskleroserisiko auf das Niveau der Allgemeinbe- völkerung senken.
►Zitierweise
Klose G, Laufs U, März W, Windler E: Familial hypercholesterolemia:
developments in diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int 2014; 111:
523–9. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0523
D
ie familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist durch angeborene Störungen im Abbau der Li- poproteine niedriger Dichte (LDL) charakterisiert.Klinisch imponieren prämature atherosklerotische Er- krankungen. Die FH verdeutlicht die kausale Bezie- hung zwischen erhöhtem LDL-Cholesterin (LDL-C) und Gefäßerkrankungen (1, 2). Ausmaß, Zeitpunkt und Häufigkeit der klinischen Komplikationen variie- ren und stehen in Beziehung zur Schwere des mole- kularen Defekts und zusätzlichen Risikofaktoren (3).
Die Erforschung der FH hat zur Entdeckung des LDL-Rezeptors (LDL-R) geführt und die Grundlagen für die Entwicklung der HMG-CoA-Reduktasehem- mer (Statine) gelegt (4–6).
In den meisten europäischen Ländern und wahr- scheinlich auch in Deutschland wird eine FH in nur 15 % der Fälle diagnostiziert, typischerweise erst nach einem Herzinfarkt in jungem Alter oder bei fa- miliärer Häufung von Myokardinfarkten (7, 8). Un- tersuchungen zur Prävalenzrate in einer repräsentati- ven deutschen Population fehlen. Für die deutsche Bevölkerung wird eine Häufigkeit einer heterozygo- ten FH (heFH) von 1 : 500 angenommen (Tabelle 1).
Daten aus Dänemark und Norwegen lassen auf eine noch höhere Prävalenzrate von 1 : 200 bis 1 : 300 schließen (9, 10). In einigen Populationen ist die Prävalenzrate aufgrund von Foundereffekten (Häu- fung einer genetischen Abweichung in einer isolier- ten Population) extrem hoch (11–15).
Durch eine Senkung des LDL-C kann das beson- ders große Risiko, das durch dessen Höhe und die Exposition von Kindheit an verursacht wird, wirk- sam reduziert werden. Hieraus ergibt sich die Not- wendigkeit möglichst früher Diagnostik und Be- handlung (16–19). Neue Erkenntnisse zu Diagnostik und Therapie der FH erfordern eine Aktualisierung, weil auch in neueren Leitlinien primäre, also ange- borene Fettstoffwechselstörungen wie die FH nicht eingehend behandelt werden (20–22). In der aktuel- len US-Leitlinie zu Cholesterin-senkender Behand- lung werden genetische Lipidstoffwechselstörungen ausgeklammert (23).
Pathogenese
Die FH ist eine autosomal-dominante Erkrankung des Fettstoffwechsels. Ihr liegt in 85–90 % der Fälle eine Mutation im Gen des LDL-Rezeptors (LDL-R) zugrunde (1, 2). Eine Verminderung der Zahl oder
Praxis für Innere Medizin, Gastroenterologie, Kardiologie und Präventionsmedizin Dres. T. Beckenbauer und S. Maierhof und Praxisgemeinschaft Dres. K. W. Spieker und I van de Loo, Bremen: Prof. Dr. med. Klose Klinik Innere Medizin III (Kardiologie, Angiologie und Internistische Intensivmedizin), Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg: Prof. Dr. med. Laufs
Medizinische Klinik V (Nephrologie, Hypertensiologie, Endokrinologie, Diabetologie, Rheumatologie), Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim: Prof. Dr. med. März
Klinisches Institut für Medizinische und Chemische Labordiagnostik, Medizinische Universität Graz, Graz:
Prof. Dr. med. März
Synlab Akademie, Synlab Services GmbH, Mannheim: Prof. Dr. med. März
Präventive Medizin, Klinik und Poliklinik für Allgemeine und Invasive Kardiologie, Universitäres Herzzen- trum Hamburg, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg: Prof. Dr. med. Windler
Störung der Funktion der LDL-R hemmen Aufnahme und Abbau der LDL und steigern konsekutiv die he- patische Cholesterinsynthese (4, 5, 25). Das führt zu erheblichen Erhöhungen des LDL-C im Plasma und extraplasmatischen Ablagerungen. In Mutationsda- tenbanken (beispielsweise LDLR@www.ucl.ac.uk/
ldlr/LOVDv.1.1.0/) sind aktuell mehr als 1 700 Mu- tationen des LDL-R gelistet.
Neben Mutationen des LDL-R können genetische Defekte des Apolipoprotein B-100 und der Protease PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) Erhöhungen des LDL-C verursachen (25).
Die drei bekannten Ursachen der FH sind phänoty- pisch, das heißt klinisch, nicht eindeutig unterscheid- bar. Daher wurde der Begriff autosomal dominante Hypercholesterinämie (ADH) geprägt (1, 2, 26). In dieser Übersicht wird die synonyme konventionelle Bezeichnung FH verwandt. Hiervon abzugrenzen ist die seltene autosomal rezessive Hypercholesterin - ämie, für die zwei Defektallele des LDL-R-Adapter- proteins 1 (LDLRAP1) verantwortlich sind (26).
Klinisches Bild
Heterozygote FH-Patienten zeigen eine Erhöhung des LDL-C von 190 bis > 450 mg/dL (4,9 bis > 10,3 mmol/L) (Tabelle 1) (27). Homozygote Merkmalsträ- ger können ein LDL-C von 400 mg/dL (10,3 mmol/L) bis > 1 000 mg/dL aufweisen. Eine dichotome Klassi - fikation nach dem Ausmaß der Hypercholesterinämie in eine heterozygote (heFH) oder homozygote FH (hoFH) trifft häufig molekulargenetisch nicht zu, weil phänotypisch „Homozygote“ meist zwei unterschiedli- che Mutationen tragen, also kombiniert heterozygote Merkmalsträger sind.
Vorzeitige, vor allem koronare Manifestationen atherosklerotischer Plaques bestimmen die Prognose der Patienten. Insbesondere bei hoFH können eine su- pravalvuläre oder valvuläre Aortenstenose mit mögli- cher Einbeziehung der Koronarostien für die schlech- te Prognose verantwortlich sein (28–30). Tendinöse und kutane Xanthome sind typische, äußerlich sicht- bare Zeichen der abnormen Cholesterinspeicherung (Abbildung 1). Bevorzugte Lokalisationen von tendi- nösen Xanthomen sind die Achillessehnen und die Strecksehnen der Fingergelenke, seltener die Patellar- und Trizepssehne. Bei Homozygotie sind außerdem kutane Xanthome gluteal (Abbildung 2), im Bereich der Ellenbogen, interdigital oder präpatellar charakte- ristisch.
Häufiger, aber weniger spezifisch sind Cholesterin- ablagerungen in Form von Xanthelasmen und die Ent- wicklung eines Arcus corneae vor dem 45. Lebensjahr (31). Arthropathien durch Präzipitation von Choleste- rinkristallen in der Synovialflüssigkeit wurden be- schrieben (32–34).
Prognose
Bei homozygoter FH sind bereits in frühester Kind- heit tödliche Herzinfarkte möglich.
Das Manifestationsalter kardiovaskulärer Kompli- kationen kann bei heterozygoter FH stark variieren.
Möglich ist eine frühe Manifestation ab oder sogar TABELLE 1
Manifestationsformen, Prävalenzraten und klinische Charakteristika der familiären Hypercholesterinämie (autosomal dominanten Hypercholesterinämie)*1
*1 Oberbegriffe für Hypercholesterinämien durch LDL-Rezeptor-Mutationen (85 bis 90 %), Apolipoprotein B100-Mutationen (2–7 %), PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/kexin type 9) – gain of function-Mutationen (< 3 %). Extrem selten sind Mutationen des LDL-Rezeptor-Adaptor-Protein 1 ( LDLRAP1), die eine Autosomal Rezessive Hypercholesterinämie (ARH) bedingen und zu einem der Familiären Hypercholesterinämie entsprechenden Phänotyp führen.
*2 Die Prävalenzangaben beziehen sich auf Annahmen für westliche Populationen und die Prävalenzrate von 1 : 500 ist wahrscheinlich auch in Deutschland eine Unterschätzung.
Populationsabhängig kommen höhere Prävalenzraten vor, beispielsweise für heFH 1 : 270 in speziellen kanadischen Populationen (11) oder mit 1 : 72 besonders hoch in Südafrika (12).
Für hoFH wurde in Deutschland eine Prävalenzrate von 1 : 860 000 ermittelt (e48), von 1 : 640 000 in Holland (13), von 1 : 275 000 in Kanada (11) und in Südafrika sogar von 1 : 30 000 (12).
Manifestation heterozygot
homozygot bzw. kombiniert heterozygot
Prävalenz*2 1 : 500
1 : 1 000 000
typische LDL-Cholesterin- Konzentrationen 190–450 mg/dL (4,9–11,6 mmol/L)
> 400 mg/dL, 1 000 mg/dL (> 10,3 mmol/L > 26 mmol/L) und mehr möglich
klinische Charakteristika
familiäre Manifestation, tendinöse Xanthome der Fingerstrecksehnen und
Achillessehnen, Xanthelasmen, Arcus corneae, Arthritis, kardiovaskuläre Erkrankungs- manifestation ab jüngerem Erwachsenenalter möglich
familiäre Manifestation, plane Interdigitalxanthome, Hautxanthome,
tendinöse Xanthome der Fingerstrecksehnen und Achillessehnen, Xanthelasmen, Arcus corneae, Arthritis, ausgeprägte kardiovaskuläre und Aortenklappen- Atherosklerose im frühen Kindesalter möglich
Abbildung 1:
Verbreiterung der Achillessehnen bei Familiärer Hyper cholesterin - ämie durch tendi- nöse Xanthome
vor dem 30. Lebensjahr, wenn weitere Risikofaktoren wie erhöhtes Lipoprotein(a) (Lp[a]) oder niedriges HDL-Cholesterin vorliegen. Die kardiovaskulären Komplikationen können sich aber auch erst ab dem 50. Lebensjahr oder im höherem Alter manifestieren oder es liegt eine klinische Inapparenz vor (35, 36).
Aus mutationsbezogenen KHK-Ereignisraten zwi- schen 8,1 % und 14,4 % gegenüber 3,4 % bei nicht betroffenen Angehörigen wird auf eine 8-fache Risi- koerhöhung geschlossen (37). FH-Patienten mit Xanthomen haben ein dreifach höheres KHK-Risiko als solche ohne Xanthome (38). Es wurde geschätzt, dass etwa 20 % der FH-Patienten keine symptomati- sche koronare Herzkrankheit während ihrer Lebens- spanne entwickeln, vermutlich aufgrund gesunder Lebensführung und/oder genetisch determinierter protektiver Faktoren sowie unter dem Einfluss kon- kurrierender Todesursachen (16).
Diagnose
Angaben zu Prävalenzrate und Prognose der FH la- gen in der Vergangenheit oft Algorithmen mit klini- schen Kriterien, zum Beispiel nach dem Simon- Broome-Register oder dem Dutch-Lipid-Clinic-Net- work zugrunde (27).
Basierend auf diesen Kriterien hat sich für die Praxis folgendes Vorgehen bewährt (Grafik):
●
Basis der Diagnostik ist die Bestimmung des LDL-C. Bei einem LDL-C > 190 mg/dL (4,9 mmol/L) muss an eine FH gedacht werden, bei Kindern unter 16 Jahren ab einem LDL-C> 155 mg/dL (4,0 mmol/L). Das zusätzliche Vorliegen tendinöser Xanthome oder eines Ar- cus corneae im Alter unter 45 Jahren machen eine FH noch wahrscheinlicher.
●
Zweiter Schritt ist eine Familienanamnese. Bei Identifizierung von Familienangehörigen ersten Grades mit LDL-C >190 mg/dL (4,9 mmol/L) oder vorzeitiger KHK (Frauen < 60 Jahre, Män- ner < 55 Jahre) oder Vorliegen von Xanthomen kann die klinische Diagnose FH auch für den Indexpatienten ohne weitere klinische Manifes- tation gestellt werden.Als effektive Strategie, eine möglichst große Zahl Betroffener zu identifizieren, gilt das Kaskaden- Screen ing, das heißt die Untersuchung bei den je- weils erstgradigen Verwandten des Indexpatienten.
Das Vorgehen ist bei FH ganz besonders effizient, weil aufgrund des dominanten Erbgangs jeder zweite Verwandte betroffen ist. Diese Strategie gilt gerade auch in der Kombination mit genetischer Diagnostik als kosteneffektiv (39, 40).
Die Cholesterinstoffwechselstörung kann durch eine Vorbehandlung mit Statinen maskiert sein. Auch Xanthome scheinen aus diesem Grund heute weniger oft aufzutreten. Umso mehr muss die Aufmerksam- keit auf die familiäre Häufung kardiovaskulärer Er- eignisse gerichtet sein.
Aufgrund der genetischen Heterogenität des klini- schen Phänotyps werden sinnvollerweise der LDL-R,
die rezeptorbindende Domäne des Apolipoprotein B-100, PCSK9 und in Einzelfällen LDLRAP1 in die molekulargenetische Abklärung einbezogen.
Definiert man FH als das Vorliegen mindestens ei- ner funktionell relevanten Mutation an einem dieser Gen orte, sind analytische Sensitivität und Spezifität der genetischen Diagnostik praktisch 100 % (e1).
Der positive prädiktive Wert des Nachweises einer Familiären Hypercholesterinämie für eine kardiovas- kuläre Krankheitsmanifestation ist altersabhängig; er beträgt auf die gesamte Lebenszeit bezogen etwa 60 %.
Bei guter klinischer Vorauswahl nach Ausmaß der LDL-C-Abweichung, familiärer Manifestation und eventuellen Stigmata gelingt es in bis zu 80 % der Verdachtsfälle die pathobiochemisch relevanten Mu- tationen zu identifizieren (7, 36, e2).
In den übrigen Fällen liegen entweder Mutationen in noch nicht als krankheitsrelevant identifizierten Genen vor oder es handelt sich um eine polygen be- dingte Hypercholesterinämie (e2). Ist der Nachweis einer krankheitsverursachenden Mutation nicht ver- fügbar, wird die Diagnose aufgrund der klinischen Charakteristika gestellt (20–22). Die Kosten für die genetische Diagnose fallen in voller Höhe nur ein- malig beim Indexpatienten an, weil eine einmal iden- tifizierte relevante Mutation gezielt bei Angehörigen gesucht werden kann.
Rechtliche Aspekte beispielsweise gegenüber Ver- sicherungen oder Beschäftigungsverhältnissen sind im Gendiagnostikgesetz behandelt (e3). Wann Ver- wandte profitieren, wenn bei Patienten erbliche Risi- kofaktoren für Krankheiten entdeckt werden, ist Ge- genstand ethischer Diskussionen (e4). Ältere und be- reits von Atherosklerosekomplikationen Betroffene profitieren nicht von einer Gendiagnostik, soweit keine jüngeren Familienangehörigen vorhanden sind, da ohnehin eine intensive Statintherapie indi- ziert ist. Der Dia gnose FH soll eine leitlinienbasierte Abklärung klinischer und subklinischer Manifesta- tionen von Atherosklerose folgen (7, 21, 22).
Abbildung 2:
Kutane Xanthome bei einem Kind mit homozygoter familiärer Hyper- cholesterinämie
Zusammenfassend erscheint eine molekulargene- tische Diagnostik aus folgenden Gründen sinnvoll:
●
präzisere prognostische Einschätzung und Be- gründung einer frühen und intensiven Behand- lung bei jüngeren von einer Hypercholesterin - ämie Betroffenen;●
einfacheres Kaskaden-Screening bei Angehöri- gen des Betroffenen einschließlich Kindern und Mutationsträgern mit wenig ausgeprägtem Phä- notyp durch Kenntnis der krankheitsverursa- chenden Mutation(en) bei einem Indexpatien- ten (37, 40, e1);●
Die früher mögliche Detektion bei Kindern be- troffener Eltern ermöglicht eine rechtzeitige Therapie beginnend mit einem geeigneten Le- bensstil.●
Das KHK-Risiko von Patienten mit FH wird bei Verwendung üblicher Risiko-Tabellen (SCORE, Framingham, PROCAM) unterschätzt, weil es sich nicht auf das Lebensszeitrisiko bezieht (21); vor allem in jüngerem Lebensalter (< 50 Jahre) kann die Behandlungsbedürftigkeit der erhöhten LDL-C-Konzentration verkannt wer- den.●
Die spezifische Diagnose wird die Adhärenz verbessern, das heißt die Sorgfalt der Betreuung und die Therapietreue der Betroffenen (40, e4).Differenzialdiagnose
Differenzialdiagnostisch sind polygene Hypercholesterin - ämien, eine familiär kombinierte Hyperlipidämie, eine Typ-III-Hyperlipoproteinämie und ausgeprägte Formen sekundärer Hypercholesterinämien (Hypothyreose, Cho- lestase) abzugrenzen. Bei massiven Hypertriglyzerid - ämien kann der Cholesterinanteil in VLDL- und Remnant- Partikeln zu einer erheblichen, sonst nur bei hoFH beob- achteter, Gesamt-Cholesterinerhöhung beitragen (29, e6).
Beim Auftreten kutaner Xanthome im Kleinkind- bis Ju- gendalter sollte man eine Phyto sterolämie (Mutationen des ABCG5/8-Membrantransporters), bei Kombination von Xanthomen mit neurologischen Symptomen an eine zerebrotendinöse Xanthomatose (Mutationen der Sterol 27-Hydroxylase) denken. Beiden Erkrankungen kommt man durch die Bestimmung der Non-Cholesterin-Sterole im Plasma auf die Spur (e7, e8).
Therapie
Randomisierte kontrollierte Studien als Evidenzbasis für Behandlungsempfehlungen der FH liegen nicht vor und erscheinen ethisch kaum vertretbar. Retrospektive Analy- sen und Kohortenstudien zeigen eine Prognoseverbesse- rung bei FH-Patienten unter Cholesterin-senkender Thera- pie (e9, e10). Bei hoFH ist nach einem retrospektiven Ver- gleich früherer und aktuell möglicher lipidwirksamer The- rapie das relative Risiko auf 0,34 für Tod und auf 0,49 für kardiovaskuläre Ereignisse reduziert (e9).
In einer holländischen heFH-Kohorte (n = 2 146) glich sich das Myokardinfarktrisiko von 6,7/1 000 Patientenjah- re statinbehandelter FH-Patienten dem der Allgemeinbe- völkerung Rotterdams von 4,1/1 000 Patientenjahre an (e10). Das absolute Risiko der Unbehandelten lag bei 60,5/1 000 Patientenjahren. In Leitlinien gilt für Erwach- sene mit FH ein Zielwert für LDL-C von < 100 mg/dL (2,6 mmol/L) (7, 21). Für FH-Patienten mit klinischen Atherosklerosemanifestationen wird eine Absenkung auf LDL-C < 70 mg/dL (1,8mmol/L) empfohlen. Sind diese Zielwerte nicht zu erreichen, wird eine Absenkung des LDL-C um mindestens 50 % unter Einsatz des wirkungs- stärksten Statins in der maximal vertragenen, zugelasse- nen Dosierung gefordert (7, 21, 22, 39, e12).
Dem für Kinder nach dem zehnten Lebensjahr vorge- schlagenen Zielwert von 135 mg/dL (3,5 mmol/L) wird als Ergebnis eines systematischen Reviews und einer Me- taanalyse von sieben Studien hierfür fehlende Evidenz entgegen gehalten (e13). Im Kindesalter vor dem zehnten Lebensjahr stehen nicht medikamentöse, vor allem diäteti- sche Maßnahmen im Vordergrund.
Lebensstilmaßnahmen
Im Vordergrund stehen alle generell zur Senkung des kardiovaskulären Risikos als wirksam belegten Lebens- stilmaßnahmen, insbesondere strenger Nikotinverzicht und regelmäßige körperliche Aktivität. Mit dem Aus- tausch von tierischen, überwiegend gesättigten Fettsäu- ren gegen pflanzliche, überwiegend ungesättigte Fett- säuren wird auch die Aufnahme von Cholesterin redu- ziert (e14). Das erhöhte LDL-C bei Patienten mit FH ist durch Ernährung allerdings nicht ausreichend abzusen- oder
Vorgehen zur Identifikation und Therapie von Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie in der Praxis
LDL-Cholesterin > 190 mg/dL (4,9 mmol/L)
Kinder unter 16 Jahren: LDL-Chosterin > 155 mg/dL (4,0 mmol/L)
Positive Familienanamese Familienangehörige ersten Grades mit LDL-C > 190 mg/dL (4,9 mmol/L) oder
vorzeitiger KHK (Frauen < 60 Jahre, Männer < 55 Jahre) oder
mit Xanthomen
Klinische Diagnose FH
LDL-C-Senkung
LDL-C < 100 mg/dl für alle Patienten mit FH und LDL-C < 70 mg/dL bei FH mit klinischen Atherosklerosemanifestationen
Genetische Diagnostik Sequenzierung LDL-R, ApoB-100, PCSK9
+
Nachweis von tendinösen Xanthomen oder
Arcus corneae < 45 Jahre beim Index-Patienten GRAFIK
In der Schwangerschaft ist ein Anstieg der Lipidkon- zentrationen bei Frauen mit und ohne FH typisch. In einer Studie zur Statinexposition in der Schwangerschaft wur- den keine fetalen Fehlbildungen beobachtet (e17–e19), doch muss schon aufgrund der Zulassungslage für die Dauer einer Schwangerschaft eine Statintherapie ausge- setzt werden. Während einer Statintherapie gebärfähiger Frauen sind verhütende Maßnahmen notwendig.
Bei unzureichender LDL-C-Senkung unter der höchs- ten vertragenen Dosis eines potenten Statins erfolgt bei heFH eine Kombination mit dem Cholesterinresorptions- hemmer Ezetimib und/oder einem Anionenaustauscher (Colesevelam, besser verträglich als Colestyramin) (Ta- belle 2) (e20–e22).
Lipid-Apherese
Initiale Erfolge des Plasmaaustauschs bei hoFH führten zur Entwicklung extrakorporaler Behandlungsmethoden zur selektiven Elimination von LDL. Mit zunehmender Erfahrung wurde die Behandlungsindikation ausgedehnt auf heFH-Patienten und Hochrisikopatienten, die ihren LDL-Cholesterin-Zielwert nicht erreichten (e23–e29).
Evidenz aus randomisierten kontrollierten Studien für den Behandlungsnutzen liegt nicht vor. Die plausible Annah- me der Wirksamkeit der Lipid-Apherese beruht auf klini- scher Beobachtung und retrospektivem Vergleich von Er- eignisraten vor und nach Beginn der regelmäßigen Aphe- resebehandlung.
Voraussetzung für eine Kostenübernahme ist über 12 Monate dokumentierte maximale diätetische und medika- mentöse Therapie des LDL-Cholesterins ohne ausreichen- de Absenkung. Die Lipid-Apherese wird in mindestens zweiwöchentlichen, meist wöchentlichen Intervallen durchgeführt und führt zu Absenkungen des LDL-C und des Lp(a) um mehr als 50 % gegenüber dem Ausgangs- ken; es besteht immer die Notwendigkeit einer Therapie
mit Statinen. Angesichts zahlreicher unzureichend be- legter Ernährungsempfehlungen ist zu bedenken, dass eine unwirksame Ernährungsempfehlung die Lebens- qualität eines Patienten erheblich beeinträchtigen kann.
Medikamentöse Therapie
Die Basis der Therapie einer heFH sind die Statine. Für deren generellen Behandlungsnutzen liegen Metaanalysen zahlreicher randomisierter kontrollierter Studien vor (6).
Daten bei FH-Patienten beschränken sich auf retro- spektive Analysen oder Kohortenvergleiche (e9, e10).
Auch homozygote Rezeptor-negative (durchschnittlich minus 15 % LDL-C) und Rezeptor-defekte (durchschnitt- lich minus 26 % LDL-C) FH-Patienten sprechen in gewis- sem Ausmaß auf Statine an (e15). Häufigere unerwünsch- te Arzneiwirkungen ohne bekannte Besonderheiten bei FH sind unter Statinen muskuläre Symptome, Leberen- zymerhöhungen und eine höhere Inzidenzrate von Diabe- tes mellitus (OR 1,09; 95-%-KI 1,12 bis 1,17).
Einzelfallabhängig werden bei Kindern die Schwere der klinischen Manifestation einschließlich vaskulärer Be- funde wie die Ergebnisse einer Messung der Dicke der In- tima-Media (IMT-Messung) sowie das Alter von Angehö- rigen bei Auftreten kardiovaskulärer Komplikationen in die Entscheidung für den Zeitpunkt des Beginns einer me- dikamentösen Therapie einbezogen (e13).
Eine Cochrane-Analyse von neun placebokontrollier- ten Studien zur Statinbehandlung im Kindesalter ergab für eine Studiendauer bis 48 Wochen keinen Hinweis auf vermehrte unerwünschte Arzneiwirkungen (e16). Zuge- lassen sind:
●
Pravastatin ab acht Jahren●
Fluvastatin ab neun Jahren●
Atorvastatin- und Rosuvastatin ab zehn Jahren.TABELLE 2
Lipidwirksame Behandlung bei Familiärer Hypercholesterinämie
*1 Während Statine bei heFH die Therapie der Wahl sind, sprechen Patienten mit hoFH auf diese Therapie schlechter oder gar nicht an, weil Statine über eine ver- mehrte Expression bei hoFH fehlender LDL-Rezeptoren Cholesterin-senkend wirken. Leitlinien empfehlen den Einsatz der wirkungsstärksten Statine in der für den Patienten verträglichen, höchst zugelassenen Dosis.
*2 Die Beschränkung der enteralen Resorption sowohl des alimentären als auch biliären Cholesterins durch Hemmung eines intestinalen Cholesterintransporters, des Niemann-Pick C1-like Protein 1 (NPC1L1), durch Ezetimib verstärkt den LDL-senkenden Effekt der Statine. Dieser Wirkungsmechanismus erklärt gerade bei hoFH einen therapeutischen Effekt jenseits der Statintherapie (e46, e47).
*3 Anionenaustauscher führen über eine Hemmung des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren zur LDL-Cholesterinsenkung. Die durch vergleichsweise schlechte Verträglichkeit begrenzte Anwendung kann mit Einsatz des neueren Gallensäurekomplexbildners Colesevelam verbessert werden (e22).
*4 Hemmung der Synthese von Very-Low-Density-Lipoproteinen (VLDL), den Vorläufern der Low-Density-Lipoproteinen (LDL) heterozygote FH-Manifestation
Statine*1
Cholesterinresorptionshemmer (Ezetimibe)*2 Anionenaustauscher*3
LDL-Apherese
In klinischer Entwicklung – PCSK9-Inhibitoren
– Apolipoprotein B Antisense-Oligonukleotide
homozygote FH-Manifestation Statine*1
Cholesterinresorptionshemmer (Ezetimibe)*2 Anionenaustauscher*3
MTP-Hemmung (Lomitapide)*4 LDL-Apherese
Für Einzelfälle: Lebertransplantation (historisch: Portocavaler Shunt) in klinischer Entwicklung
– PCSK9-Inhibitoren
– Apolipoprotein B Antisense-Oligonukleotide
wert. Als akute Nebenwirkungen können Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Ödeme und Schwindel auftre- ten, für die Häufigkeiten von bis zu 3 % angegeben werden (e26). Weiterhin sind Komplikationen an den Gefäßpunk- tionsstellen (Shunt) und langfristig Eisenmangel anämie möglich. Als schwerere unerwünschte Wirkungen sind al- lergische Reaktionen, Hämolyse und Schock berichtet worden. Systematisch erfasste Informationen zu Häufig- keit und Schwere unerwünschter Ereignisse der Prozedu- ren fehlen und werden von Registerdaten erhofft (e29).
Operative Behandlungsmethoden
Vor Verfügbarkeit der heutigen Behandlungsmaßnahmen kam die Anlage eines ilealen Bypasses in Frage. Wirkprin- zip ist die Unterbrechung des enterohepatischen Kreis- laufs der Gallensäuren (e30). Der Nachweis dessen klini- schen Nutzens in der POSCH-Studie ist ein früher Beleg für die Wirksamkeit der LDL-C-Senkung (e31). Histo- risch ist die Anlage eines portocavalen Shunts (e32). Die Wiedererlangung der LDL-R-Funktion bei sonst therapie- refraktärer hoFH durch Lebertransplantation ist bei einem Patienten als erfolgreich beschrieben worden (e33).
Neue Entwicklungen
Fehlende Zielwerterreichung, Unverträglichkeit oder Un- durchführbarkeit gegenwärtig verfügbarer Therapien be- gründen die Suche nach weiteren Behandlungsmöglich- keiten (e34–e45). Hierzu gehört ein Hemmer des mikroso- malen Triglyzerid-Transfer-Proteins (MTP) – Lomitapid –, dessen EMA-Zulassung sich unter anderem wegen der Zunahme hepatozellulären Fetts mit Transaminasenerhö- hungen auf die hoFH beschränkt (e35).
Mit dem von der FDA, aber nicht von der EMA zu - gelassenen Antisense-Oligonukleotid Mipomersen wird durch Blockade der Messenger-RNA für Apolipopro- tein-B-100 auch bei hoFH eine 49%-ige LDL-C-Senkung erreicht (e36–e38).
Besondere Erwartungen richten sich an die Hemmung der Serin-Protease PCSK9 (e39, e41–e45), deren Attrakti- vität aus der Beobachtung resultiert, dass Träger von Loss- of-function-Mutationen der PCSK9 gegenüber der Nor- malbevölkerung von Geburt an ein niedrigeres LDL-Cho- lesterin und ein deutlich geringeres Risiko für kardiovas- kuläre Ereignisse haben (e40). Die in den Phase-2-Studien beschriebene gute Verträglichkeit und Lipidwirksamkeit monoklonaler Antikörper bei FH bestätigt sich auch in ak- tuellen Phase-3-Studien (e44, e45).
Interessenkonflikt
Prof. März ist Gesellschafter der Synlab Holding GmbH. Er erhielt Honorare für Beratertätigkeiten, Erstattung von Kongressgebühren, Reise- und Übernach- tungskosten sowie Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fort- bildungsveranstaltungen von Amgen Deutschland, Aegerion Pharma, Merck Sharp, Dohme Deutschland, Roche, Sanofi-Aventis und Pfizer.
Prof. Klose wurde für Beratertätigkeiten von den Firmen Amgen, Sanofi, MSD, Genzyme und BMS honoriert. Ihm wurden Teilnahmegebühren für Kongresse sowie Reise- und Übernachtungskosten erstattet von Sanofi und MSD. Für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen erhielt er Honorare von MSD und BMS.
Prof. Laufs wurde für Beratertätigkeiten von den Firmen Amgen, Sanofi, MSD, und Roche honoriert. Er erhielt Erstattung für Teilnahmegebühren für Kongres- se sowie Reise und Übernachtungskosten von MSD.
Prof. Windler erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 25. 10. 2013, revidierte Fassung angenommen: 21. 3. 2014
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KERNAUSSAGEN
●
FH-Patienten weisen sowohl aufgrund der Höhe des LDL-Cholesterin als auch der Exposition von Kindheit an ein deutlich erhöhtes Atherosklerose-Risiko auf.●
Durch konsequente Behandlung des LDL-C kann das Risiko auf das Niveau der Allgemeinbevölkerung abge- senkt werden.●
Die klinische Diagnose beruht auf einem LDL-C > 190 mg/dL (4,9 mmol/L) in Kombination mit einer Familien- Anamnese für Hypercholesterinämie beziehungsweise vorzeitige Atherosklerose oder dem Nachweis von Xanthomen.●
Molekulargenetische Methoden tragen zu einer höheren Spezifität der Diagnostik, Begründung der Behand- lungsintensität und Vereinfachung des Screenings von Verwandten Betroffener bei.●
Neue LDL-C senkender Behandlungsmöglichkeiten werden in randomisierten klinischen Studien geprüft.11. Moorjani S, Roy M, Gagné C, et al.: Homozygous familial hypercho- lesterolemia among French Canadians in Québec Province. Arterio - sclerosis 1989; 9: 211–6.
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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Gerald Klose
Praxis für Innere Medizin, Gastroenterologie, Kardiologie und Präventionsmedizin Dres. T. Beckenbauer und S. Maierhof Am Markt 11, 28195 Bremen klose.bremen@t-online.de
Zitierweise
Klose G, Laufs U, März W, Windler E: Familial hypercholesterolemia: develop- ments in diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 523–9.
DOI: 10.3238/arztebl.2014.0523
@
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:www.aerzteblatt.de/lit3114 oder über QR-Code The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
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Familiäre Hypercholesterinämie:
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