Vergleich der konventionellen Schilddrüsenszintigraphie mit den Möglichkeiten der Schilddrüsendarstellung mittels eines neuen tomographischen Halbleiterkamerasystems

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der

Medizinischen Hochschule Hannover

Vergleich

der konventionellen Schilddrüsenszintigraphie mit den Möglichkeiten der Schilddrüsendar- stellung mittels eines neuen tomographischen

Halbleiterkamerasystems

Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades

der Zahnheilkunde in der Medizinischen Hochschule Hannover

vorgelegt von Eike Müller aus Aurich

Hannover 2018

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Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am: 23.01.2019 Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover

Präsident: Professor Dr. med. Michael P. Manns

Wissenschaftliche Betreuung der Arbeit: Professor Dr. med. Frank M. Bengel 1. Referent/Referentin: Prof. Dr. med. Dagmar Hartung

2. Referent/Referentin: Prof. Dr. med. Georg F. W. Scheumann

Tag der mündlichen Prüfung: 23.01.2019

Prüfungsausschuss:

Vorsitz: Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Nils-Claudius Gellrich 1. Prüfer: Prof. Dr. med. Peter Vogt

2. Prüfer: Prof. Dr. med. Joachim Krauss

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meinen Eltern

meiner Freundin Carina

meinem Sohn Paul

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1 Einleitung ... 3

1.1 Vorbemerkung ... 3

1.2 Basisdaten zur Anatomie der Schilddrüse ……….…. 5

1.3 Basisdaten zur Physiologie und zur Bedeutung der Schilddrüse …... 6

1.4 Pathologische Veränderungen der Schilddrüse ……….. 8

1.4.1 Kurzübersicht der häufigsten Pathologien ....………. 8

1.4.2 Für das Projekt relevante Schilddrüsenknoten ………... 9

1.4.2.1 Der normofunktionelle Knoten ……….. 10

1.4.2.2 Der hyperfunktionelle Knoten ……… 10

1.4.2.3 Der hypofunktionelle Knoten ………. 10

1.5 Diagnostik der Struma nodosa ………... 11

1.5.1 Die klassischen Diagnosemöglichkeiten in Kurzübersicht ………… 11

1.5.2 Die Schilddrüsenszintigraphie nach DGN-Leitlinien im Speziellen . 12 2 Ziel der Arbeit ……….. 15

3 Material und Methoden ………... 17

3.1 Allgemeines ……… 17

3.2 Experimentelle Versuchsreihe ………... 17

3.2.1 Materialien ………. 17

3.2.2 Versuch „GE-Discovery NM 530c“ ……….. 20

3.2.3 Versuch planare Szintigraphie „MiE Orbiter Scintron“ ………. 21

3.3 Einzelergebnisse der experimentellen Versuche ……… 22

3.3.1 SPECT mittels „GE-Discovery NM 530c” ……… 22

3.3.2 Planare Szintigraphie mittels „MiE Orbiter Scintron“ ……….. 27

3.4 Fazit aus den Einzelergebnissen der experimentellen Versuchsreihe 29 4 Patientenbasierte Überprüfungen ……….. 31

4.1 Allgemeines ……… 31

4.2 Materialien ………. 31

4.3 Patientenauswahl und Vordiagnostik ……….…… 31

4.4 Ergebnisse der patientenbasierten Versuchsreihe ……….. 34

4.5 Ausgewählte Kasuistiken …...……… 39

4.6 Zusammenfassung der Ergebnisse ………. 39

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5 Diskussion ………. 43

5.1 Generelles……… 43

5.2 zur Methodik ……….………. 46

5.3 zu den Ergebnissen ……… 47

5.4 Schlussfolgerung und Ausblick ………. 49

6 Zusammenfassung ……… 53

7 Literaturverzeichnis ………. 55

8 Abbildungsverzeichnis ………. 59

9 Tabellenverzeichnis ……….. 63

10 Abkürzungsverzeichnis ……… 65

11 Danksagung ……….. 67

12 Lebenslauf ………. 69

13 Erklärung ……….. 71

14 Anhang --

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- 3 - 1 Einleitung

1.1 Vorbemerkung

Die Medizin, deren höchste Ziele die Prävention von Krankheiten, die Kuration heil- barer, die Palliation der Beschwerden unheilbarer Erkrankungen sowie die Rehabilitati- on körperlicher und geistiger Fähigkeiten sind, ist eine an der täglichen Praxis orientier- te, also eine empirische Wissenschaft. Sie gründet sich insoweit seit Anbeginn der Menschheit in Vermutungen, Versuche, Erfahrungen, Erlebnisse und Erkenntnisse.(1)

Auch in der Klinik für Nuklearmedizin an der Medizinischen Hochschule Hannover wird diesem Grundgedanken vollumfänglich Rechnung getragen, wenn durch stete Fra- gestellungen und damit einhergehenden praxisorientierten Forschungen Möglichkeiten eruiert werden, mittels nuklearmedizinischer Technik die Diagnose und die Therapie von Krankheiten zu optimieren und möglicherweise neue Wege zu beschreiten.

Gerade die molekulare Bildgebung bietet hier immer wieder neue Ansätze, Verbesse- rungen zu erzielen, insbesondere bezüglich der Möglichkeiten, Krankheiten bzw. intrakorporale Veränderungen bereits in einem sehr frühen Stadium zu erkennen und dem folgend auch therapieren zu können.

Der deutsche Physiker Wilhelm Conrad Röntgen¹ beschrieb sein diesbezügliches Wunschdenken mit folgendem Aphorismus:

Ach, dass der Mensch doch durchsichtig wäre wie eine Qualle und dass man den Sitz seiner Leiden schauen könnte.

Durch passionierte Forschungen auf diesem Gebiet ist die Medizin schon heute diesen Vorstellungen sehr nahe gekommen.

Eingebunden in den vorstehend beschriebenen Kontext sind auch die durchgeführten und nachstehend beschriebenen Forschungen zur Darstellung der Schilddrüse mittels verschiedenartiger Bildgebungsverfahren.

1 lebte von 1845 -1923

entdeckte am 08. November 1895 im Physikalischen Institut der Universität Würzburg die nach ihm benannten Röntgenstrahlen und erhielt hierfür im Jahre 1901 als erster einen Nobelpreis für Physik

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Ein besonderes Augenmerk lag dabei auf einer neuen technischen Entwicklung innerhalb der molekularen Bildgebung, nämlich der „GE-Discovery NM 530c“.

Als erstes seiner Art an einer deutschen Universitätsklinik wurde dieses mit innovativen CZT - Cadmium-Zink-Tellurid - Halbleiterdetektoren und neuartigen Kristallen ausgestattete Gammakamerasystem 2013 in der Klinik für Nuklearmedizin an der Medizinischen Hochschule Hannover (Dir.: Prof. Dr. med. Bengel) in Betrieb genommen. (12)(13)

Das neuartige Discovery NM 530-System ist für Myocardaufnahmen optimiert und kommt einer Revolution in der nuklearmedizinischen Herzdiagnostik gleich. (12)(13)

Dieses insbesondere wegen der Kombination der neuartigen Halbleiterdetektoren mit einer auf das Herz zentrierten Kamera, die sich nicht mehr bewegen muss und zeitgleich Abbildungen aus mehreren Schichten erstellt. Zudem ist das System etwa fünffach emp- findlicher als ein modernes rotierendes Gammakamerasystem. Daraus folgt, dass die SPECT-Untersuchungen der Herzmuskeldurchblutung mit dieser Technologie in zwei bis fünf Minuten oder mit einem Viertel bis Fünftel der sonst üblichen Radioisotop- Dosen aufgenommen werden.(12)(13)

Obschon das CZT-Halbleiterkamerasystem grundsätzlich auf die Myocarddiagnostik fokussiert ist, wird es aufgrund seiner innovativen Technologie gleichwohl als flexibler Wegbereiter für eine breitere Anwendung sowohl in der klinischen Nuklearmedizin als auch im präklinischen Bereich gesehen.(12)(13)

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- 5 - 1.2 Basisdaten zur Anatomie der Schilddrüse

Die Schilddrüse (Glandula thyroidea) ist die wohl bekannteste Hormondrüse. Die endokrine Drüse besteht aus zwei Seitenlappen (Lobus dexter und Lobus sinister) von regelmäßig unterschiedlicher Größe und einer schmalen Gewebebrücke (Isthmus), welche die beiden ventral und lateral der Trachea verorteten Lappen quer in Höhe des 2 - 3 Trachealknorpels miteinander verbindet. Dieser Aufbau gibt ihr die Form eines H bzw.

eines Schmetterlings. Zusätzlich kann ein als entwicklungsgeschichtliches Relikt anzu- sehender Lobus pyramidalis vorhanden sein, der sich kranial vom Isthmus bis zum Zungenbein und höher erstrecken kann. Äußerlich ist die Schilddrüse von einer Capsula fibrosa (Capsula externa) umgeben, die mit der Kehlkopfmuskulatur und den zur Ver- sorgung erforderlichen Gefäßen und Nerven in Verbindung steht. Insbesondere über die Verbindung mit den Eingeweidefaszien von Trachea, Ösophagus und dem Gefäß- Nerven-Strang des Halses folgt die Schilddrüse beim Schlucken den Bewegungen der Trachea und des Kehlkopfes.

Nach innen setzt sich die Capsula fibrosa in Form eines gefäß- und nervenführenden Stützgerüstes (Stroma) als Organkapsel (Capsula interna) fort. Sie untergliedert das Drüsengewebe (Parenchym) in Läppchen (Lobuli). Letztere bestehen aus zystenartigen Follikeln, bei denen zwei unterschiedliche Zelltypen unterschieden werden:

die Schilddrüsenhormone T₃ (Trijodthyronin) und T₄ (Thyroxin) herstellen- den einschichtig angeordneten Thyreozyten (Follikelepithelzellen), die im Lumen das Protein Thyreoglobulin enthalten, eine gallertartige Masse (Kol- loid), mittels derer die Schilddrüsenhormonsynthese von Thyroxin und Trijodthyronin stattfindet

und

den das Hormon Calcitonin produzierenden parafollikulären oder C-Zellen (C für Calcitonin), die in der Follikelwand oder ihr angelagert sind. Calcito- nin beeinflusst den Calciumstoffwechsel und bildet zudem weitere Botenstof- fe <u.a. Serotonin>.(2)

Der Schilddrüse dorsal angelagert sind die Nebenschilddrüsen (Glandulae parathy- roideae). Bei diesen Epithelkörperchen handelt es sich um endokrine Drüsen, die das Parathormon (PTH, Parathyrin) produzieren, welches zusammen mit dem Calcitonin aus den C-Zellen der Schilddrüse - als Antagonist - für die Aufrechterhaltung eines phy-

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siologischen Kalziumspiegels (Kalzium-Homöostase) mitverantwortlich ist. Die zu- meist vier Nebenschilddrüsen haben je die Größe einer Linse und sind gelblich- bräunlich gefärbt. Sie liegen außerhalb der Capsula interna jeweils oben und unten an der Dorsalseite der Schilddrüsenlappen direkt dem Schilddrüsengewebe an und sind benachbart von den Blutgefäßen innerhalb der Capsula fibrosa.(2)

Bei normaler Größe ist die Schilddrüse weder durch Inspektion noch exakt durch Palpation erfassbar. Sie wiegt bei Neugeborenen ca. 2 Gramm, im Einschulalter ca. 6 Gramm, während der Pubertät ca. 8 - 16 Gramm und mit Abschluss des Wachstums bei der Frau bis ca. 18 Gramm und beim Mann bis ca. 25 Gramm. (4) Obwohl die Werte individuell variieren können, ist ein Schilddrüsenlappen bei einer Tiefe (Dicke) von 1 - 2 cm in etwa 3 - 4 cm hoch und 7 - 11 cm breit.(5)

Die Schilddrüse ist eines der am stärksten durchbluteten Organe des menschlichen Körpers(6). Die Gefäßversorgung von Schilddrüse und Nebenschilddrüsen entsprechen einander grundsätzlich. Sie erfolgt arteriell durch die Arteria thyroidea superior und die Arteria thyroidea inferior einschließlich Anastomosen und Kollateralen. Lediglich die Nebenschilddrüsen werden überwiegend über Äste der Arteria thyroidea inferior versorgt. Die venöse Drainage erfolgt über die Vena thyroidea superior, die Vena thyroidea mediae und den Plexus <venosus> thyroideus impar.(2)

1.3 Basisdaten zur Physiologie und zur Bedeutung der Schilddrüse

Abgesehen von der Produktion des Hormons Calcitonin ist es die Hauptaufgabe der Schilddrüse, die Hormone Triiodthyronin - T3 - und Tetraiodthyronin - T4 - zu produzieren, zunächst zu speichern und bei Bedarf zu sezernieren.

Die Synthese der T₃ und T₄ - Hormone geschieht in den Thyreozyten, in deren Lumen das hypophysäre Thyroidea-stimulierende Hormon (TSH) das Thyreoglobulin freige- setzt wird und die darin enthaltenen Thyrosinreste durch Iodierung in die Hormone umgewandelt werden. Das für die Synthese unabdingbare Iod wird in Form von Iodid- Ionen durch die Nahrung aufgenommen und gelangt mittels eines proteinbasierten Transportes (Natrium-Iodid-Symporter - NIS) durch das Serum zu den Thyreozyten.

Die Hormone bleiben zunächst an das Thyreoglobulin gebunden und werden erst bei Bedarf durch Hydrolyse von diesem Protein gelöst und aus dem extrazellulären Spei- cher in einem Verhältnis von 1:10 (T3:T4) an das Kapillarsystem abgegeben. Das im Körper aktive Hormon ist das - freie - T3, während T4 als Pro-Hormon der Reserve dient

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- 7 -

und erforderlichenfalls peripher am Wirkungsort durch Dejodierung in T3 umgewandelt wird. Beide Hormone sind weit überwiegend, d. h. zu mehr als 99% inaktiv an Trans- portproteine gebunden (insbesondere Thyroxin bindendes Globulin <TBG>), Thyroxin bindendes Präalbumin <Transthyretin>, Albumin). Lediglich ca. 0,3 - 0,4 Prozent liegen als freies T3 (fT3) bzw. freies T4 (fT4) vor und entfalten ihre hormonelle Wirkung.(3)

Die Konzentration der Schilddrüsenhormone im Serum wird durch eine fein abge- stimmte Regulation bestimmt, nämlich durch den thyreotropen Regelkreis. Im Rahmen dieser Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse erfasst der Hypothalamus die Hormonwerte im Serum. Wenn dabei ein Absinken des T3-T4-Hormonspiegels unter den Normwert erfasst wird, schüttet der Hypothalamus Thyrotropin Releasing Hormone - TRH - aus, die wiederum die Hypophyse animieren, das Thyroid Stimulating Hormon - TSH - freizusetzen. Hierdurch wird in der Schilddrüse die Produktion von T₃ bzw. T₄ angeregt, die dann in das Blut abgegeben werden.

Die Sekretion der Schilddrüsenhormone wird durch negative Rückkopplung gesteu- ert, denn bei einem Anstieg von T₃ bzw. T₄ wird die hypothalamatische TRH- Freisetzung gedrosselt, was in der Folge zu einer reduzierten TSH-Synthese in der A- deno-Hypophyse (Hypophysenvorderlappen) führt und schlussendlich eine verminderte Ausschüttung der Schilddrüsenhormone bewirkt.(2)

Die Hormone der Schilddrüse kontrollieren den Metabolismus und wirken sich somit auf den gesamten Organismus aus. Dieser Wirkungsmechanismus betrifft auch Drüsen und andere Gewebe, die ihrerseits regulierend auf den Organismus einwirken. Insbe- sondere beeinflussen die Hormone den Sauerstoffverbrauch der Zellen, die Verstoff- wechselung von Kohlenhydraten, Fetten und Eiweißen (also den gesamten Energie- stoffwechsel), die Funktion des Herz-Kreislaufsystems und des Magen-Darm-Traktes, Wachstums- und Differenzierungsvorgänge sowie die geistige Entwicklung von Unge- borenen und Kindern.(11)

Entfaltet wird die Wirkung der Schilddrüsenhormone, indem sich fT3 bzw. fT4 (siehe oben) an Rezeptoren der zu beeinflussenden Zielzellen anheften und von dort in das Innere der Körperzellen gelangen.(11)

Funktionsstörungen der Schilddrüse wirken sich regelmäßig auf den gesamten Orga- nismus aus und können nahezu jedes Organ in Mitleidenschaft ziehen.(3)(11)

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- 8 -

1.4 Pathologische Veränderungen der Schilddrüse

Pathologische Veränderungen entweder des Funktionszustandes (Hypothyreose bzw.

Hyperthyreose) und/oder der Morphologie (Struma, benigne/maligne) des Organs defi- nieren die Schilddrüsenkrankheiten (Endokrinopathien). Sie können sich auf unter- schiedlichste Weise und abhängig vom Stadium einer pathologischen Störung bemerk- bar machen. So sind z. B. Stoffwechsel- und Befindlichkeitsstörungen typisch für eine Über- bzw. Unterfunktion des Organs. Entzündungen können mit Schmerzen verbunden sein, eine Vergrößerung mit Druck- und Engegefühl.(2)

1.4.1 Kurzübersicht der häufigsten Pathologien

Hyperthyreose: bei dieser Erkrankung produziert die Schilddrüse mehr Schilddrü- senhormone, als der Körper tatsächlich benötigt. Das führt zu einem gesteigerten Stoff- wechsel, von dem der gesamte Organismus betroffen ist. Auffälligste Symptome sind z.

B. verstärktes Schwitzen, Herzklopfen, unregelmäßiger Puls, Nervosität und Unruhe, Rastlosigkeit, innere Anspannung, Gewichtsverlust trotz ausreichender Ernährung, häu- fige und oft durchfällige Stuhlentleerungen, körperliche Leistungsschwäche und Kon- zentrationsstörungen.(4)

Hypothyreose: bei dieser Funktionsstörung werden zu wenige Schilddrüsenhor- mone produziert, so dass der Körper unzureichend damit versorgt ist. Diese Mangelver- sorgung bewirkt eine Verlangsamung der Körperfunktionen. Vor allem Kälteempfind- lichkeit, Müdigkeit, Antriebsschwäche, Konzentrations- und Gedächtnisschwierigkei- ten, verlangsamter Puls und teilweise Wassereinlagerungen sind nur einige Anzeichen dieser Erkrankung.(2)(4)

Morbus Basedow: bei der Basedowschen Krankheit (im englischen Sprachraum Graves‘ disease), die im deutschsprachigen Raum nach dem Arzt Carl von Basedow (Merseburg) als Erstbeschreiber (1840) der endokrinen Orbitopathie mit Schilddrü- senerkrankung benannt wurde, handelt es sich um eine Autoimmunhyperthyreose, da Antikörper (TRAK Thyreotropin-Rezeptor-Autoantikörper - auch TSH-Rezeptor- Autoantikörper genannt) des körpereigenen Abwehrsystems die Schilddrüse zur unkon- trollierten Produktion und Freisetzung von Schilddrüsenhormonen anregen. In Sonder- heit Herzrasen, Struma bzw. Kropf und am auffälligsten hervortretende Augäpfel kenn- zeichnen das Krankheitsbild.(2)(4)

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- 9 -

Hashimoto-Thyreoiditis: auch hier handelt es sich - wie bei der vorbezeichneten Störung - um eine Autoimmunerkrankung, die der japanische Arzt und Pathologe Hashimoto 1912 erstmals beschrieb. Sie stellt sich als chronische Entzündung dar, die letztlich dadurch generiert wird, dass das Immunsystem des Körpers mittels irrtümlich dazu animierter T-Lymphozyten über den TPO-Antikörper (Thyreoidale Peroxidase) Schilddrüsengewebe zerstört und dadurch die Schilddrüsenfunktion mindert (daher auch Bezeichnung als lymphozytäre Thyreoiditis). Als Erstfolge stellt sich selten eine temporäre Überfunktion, später dann eine unumkehrbare Unterfunktion der Schilddrüse ein. Die Symptome entsprechen je nach Stadium der Erkrankung entweder einer Hyper- resp. einer Hypothyreose.(4)

Struma diffusa: bei einer Struma findet sich eine Vergrößerung der Schilddrüse, die nicht unmittelbar mit einer Leistungseinschränkung einhergeht. Die Ursache der Zunahme des Organvolumens wird überwiegend durch eine unzureichende Iodversor- gung (z. B. wohnhaft in Gebieten mit Iodmangel, falsche Ernährung) ausgelöst. Die Schilddrüse ist bestrebt, diesem durch eine Fehlernährung ausgelösten Mangel zunächst mit einer Vergrößerung der Schilddrüsenzellen (Zellhyperplasie) zu begegnen. Ändert sich längerfristig nichts an der nicht ausreichenden Iodzufuhr, reagiert die Schilddrüse letztlich mit einer kompensatorischen Vermehrung der Follikelepithelzellen (Thyreozy- ten). Beide Reaktionen, insbesondere die letztgenannte, führen zur Volumenvergröße- rung der Schilddrüse. Sichtbares Zeichen einer zunehmenden Vergrößerung ist die An- schwellung des Halsumfangs. Außerdem verspüren die Betroffenen u. a. Schluckbe- schwerden, Atemstörungen sowie ein Enge-und Druckgefühl.(4)

1.4.2 Für das Projekt relevante Schilddrüsenknoten

Die Ausbildung von Schilddrüsenknoten zählt zu den häufigsten Krankheiten des Organs. Bei in einer Schilddrüse vorhandenen Knoten - oft mit Organvergrößerung - spricht man dann von einer Struma nodosa. Wenn auch die Gründe für die Entstehung der Schilddrüsenerkrankungen noch nicht vollständig geklärt sind, wird davon ausge- gangen, dass auch hier - wie bei der Struma diffusa - eine chronische Iod- Unterversorgung mit ursächlich ist. Im Gegensatz zur diffusen Schilddrüsenvergröße- rung (Struma diffusa), bei der sich alle Zellen der Schilddrüse gleichmäßig vergrößern, zeigen sich bei den Schilddrüsenknoten krankhafte Areale, die sich vom normalen Schilddrüsengewebe abgrenzen lassen. Diese herdförmigen Veränderungen treten so-

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wohl solitär als auch multipel einseitig oder beidseitig in den Schilddrüsenlappen auf.

Das Beschwerdebild ist ähnlich dem der Struma diffusa (siehe 1.4.1).(4)

Je nach ihrer hormonellen Aktivität wird regelmäßig in drei Arten von Knoten unterschieden:

1.4.2.1 Der normofunktionelle Knoten

Der normofunktionelle Knoten ist nicht oder nur kaum vom normalen umlie- genden Schilddrüsengewebe zu unterscheiden und auch die Hormonaktivität ist nahezu gleich dem normalen Gewebe. In Schilddrüsenszintigrammen wird dieser als indifferent bezeichnet.

1.4.2.2 Der hyperfunktionelle Knoten

Bei dieser nodösen Gewebeveränderung wird in den betroffenen Arealen ver- stärkt Iod aufgenommen, unkontrolliert Schildrüsenhormon produziert und sezerniert.

Die Knoten sind losgelöst vom thyreotropen Regelkreis und damit unabhängig vom eigentlichen Bedarf des Körpers an Schilddrüsenhormonen aktiv. Dieses Verhalten wird als Autonomie bezeichnet, der Knoten als autonomes Adenom. Autonome Adenome produzieren oft pulsatil Schilddrüsenhormone und damit die entsprechenden körperli- chen Beschwerden.

Diese im Schilddrüsenszintigramm als „Heiße Knoten“ benannten Verände- rungen sind nahezu ausnahmslos gutartig. Warm oder je nach Stoffwechselaktivität und Ausgleich über den Hypothalamus-Hypophysen-Regelkreis werden sie als kompen- siert/nicht funktionell oder dekompensiert/funktionell bezeichnet.

1.4.2.3 Der hypofunktionelle Knoten

Diese abgegrenzten Organabschnitte zeichnen sich dadurch aus, dass sie kein Iod aufnehmen und folglich keine Schilddrüsenhormone produzieren können, d. h. inaktiv sind. Obschon in diesen Bereichen die Hormonproduktion eingeschränkt ist und insoweit von einer Hypothyreose auszugehen ist, ist eine signifikante Einschränkung der Hormonsezernierung regelmäßig nicht zu befürchten, da das umliegende Gewebe kom- pensierend tätig wird. Diese Knoten werden im Szintigramm als kühl oder kalt bezeichnet.

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Hinter einem „Kalten Knoten“ können sich u. a. Zysten, Fibrosierungen, Ver- kalkungen und Blutungen verbergen, allerdings auch Neoplasien bis hin zu malignen Veränderungen, d. h. einem Schilddrüsenkarzinom.

1.5 Diagnostik der Struma nodosa

Bei jeder nodulären Erscheinung in der Thyroidea handelt es sich um eine pathologische Veränderung eines Teiles derselben. Knoten gehören - wie auch die Struma - zu den häufigsten morphologischen Veränderungen der Schilddrüse. Insbesondere ein hy- pofunktioneller („kalter“) Knoten kann ein Hinweis auf ein malignes Geschehen sein, denn zwischen 3 und 5 v. H. entwickeln sich langfristig bösartig. Eine eingehende diagnostische Klärung und Kontrolle ist daher unabdingbar angeraten.(7)

1.5.1 Die klassischen Diagnosemöglichkeiten in Kurzübersicht

Für eine suffiziente Diagnose der Schilddrüse steht eine Vielzahl von Untersu- chungsmethoden zur Verfügung. In Form aufsteigend diagnostischer Stufen angeordnet sind diese in Anlehnung an die Leitlinie zur Schilddrüsendiagnostik und der Verfahren- sanweisung für die Schilddrüsenszintigraphie insbesondere: Tabelle 1

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Anamnese

(einschließlich Familienanamnese) Körperliche Untersuchung (z. B. Palpation, Puls, Blutdruck, Hautbe-

schaffenheit, Tremor, Stimme, Sprache) Sonographie

(strukturelle Organdarstellung) Dopplersonographie

(visuelle und/oder auditive Darstellung des Blutflusses)

Elastographie

(Nachweis von Elastizitätsveränderung des Gewebes)

Szintigraphie (funktionelle Organerfassung)

MagnetresonanztomographieMRT (Strukturelle Darstellung) Computertomographie CT

(Strukturelle Darstellung)

Labordiagnostik Blut

(TSH, fT3, fT4, TSH-R-AK, TPO-AK, Tg-AK Thyreoglobulin, Calcitonin)

Urin (Iod)

Feinnadelbiopsie (zytopathologische Untersuchung)

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- 12 -

Diverse Untersuchungsmethoden werden untrennbar angewandt (z. B. Anamnese, körperliche Untersuchung und Labordiagnostik), höhere diagnostische Stufen jeweils nur bei tieferer Kenntnis beschritten (z. B. Feinnadelbiopsie bei szintigraphisch malig- nomverdächtigen kalten Knoten und/oder pathologischen Laborbefunden).(4)(7)(8)(9)

1.5.2 Die Schilddrüsenszintigraphie nach DGN-Leitlinien im Speziellen

Die Szintigraphie hat in der nuklearmedizinischen In-vivo-Diagnostik einen ganz besonderen Stellenwert. Gerade auch bei der funktionellen Untersuchung der Schilddrü- se kommt sie zur Anwendung. Während die Szintigraphie bei der Beurteilung der Mor- phologie eine regelmäßig vorangegangene Sonographie nur ergänzt, kommt ihr bei der Beurteilung fokaler Raumforderungen/Knotenbildungen große Bedeutung zu. Das gilt vor allem für die Unterscheidung von kalten und heißen Knoten. Dieses hat seinen Nie- derschlag gefunden in den Vorgaben der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin e.V. (DGN), nämlich der Leitlinie zur Schilddrüsendiagnostik und der Verfahrensan- weisung für die Schilddrüsenszintigraphie. Danach ist eine Schilddrüsenszintigraphie mit ^99mTc-Pertechnetat indiziert bei tastbaren und/oder sonographisch abgrenzbaren Herdbefunden (Knoten ≥ 1 cm [0,39 Zoll]). Die Dauer der Untersuchung nimmt ein- schließlich Vorbereitung im Regelfall 45 - 60 Minuten in Anspruch.(8)(9)

Das als Tracer verwendete metastabile Technetiumisotop als ^99mTc-Pertechnetat- lösung wird intravenös appliziert und von den Thyreozyten aufgrund der dem natürli- chen Iodid ähnlichen chemischen Eigenschaften über den Natrium-Iodid-Symporter aufgenommen. Es wird nicht organisch gebunden, sondern dem anorganischen Teil der Schilddrüse zugeführt und verlässt dieselbe relativ schnell wieder. Somit findet keine Verstoffwechselung statt.(10)

99mTc-Pertechnetat steht als durch den Technetiumgenerator (⁹⁹Mo/⁹⁹Tc)- Generator erzeugbares Radionuklid jederzeit und kostengünstig zur Verfügung und ist hinsichtlich der abgegebenen monoenergetischen Gammastrahlung mit einer Halbwert- zeit von 6 Stunden ideal. Das ist für die Registrierung mit der Gammakamera von gro- ßer Bedeutung.(7)

Auch im Hinblick auf die Strahlenexposition von ^99mTc-Pertechnetat ist diese signifikant geringer als bei Verwendung der Radiojodnuklide ¹²³I und früher ¹³¹I. Ausge- hend von einer bei einem Erwachsenen verabreichten Aktivität von ca. 50 MBq ^99mTc - Pertechnetat wird nur ca. 1 mSv gemessen, die Knochenmark- und Gonadendosis be-

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- 13 -

trägt ca. 0,1 mSv. Auch die fehlende Betastrahlung verringert insoweit die Exposition im direkten Vergleich mit dem ¹³¹I.(7)

Ca. 20 bis 25 Minuten nach der intravenösen Applikation ist die maximale Spei- cherung des ^99mTc-Pertechnetats in der Schilddrüse erreicht und beträgt dann bei euthyreoter Stoffwechsellage in etwa 7% der injizierten Radioaktivitätsmenge. Nach Festle- gung und Markierung einer so genannten Region of Interest (ROI) beginnt die ca. 5- minütige Aktivitätsaufnahme mittels einer hochauflösenden Gammakamera, welche die von den injizierten Radionukliden ausgesandte Gammastrahlung aufzeichnet.

Diese planare Bildgebung zeitigt neben Auskünften über die Lage und Größe der Schilddrüse auch und bei entsprechender Fragestellung insbesondere Antworten über die funktionelle Aktivität durch Palpation und/oder Sonographie morphologisch nach- gewiesener Veränderungen, insbesondere Knotenstrukturen. Schilddrüsenknoten kön- nen kalt, warm oder heiß dargestellt werden (siehe hierzu auch 1.4.2.2 und 1.4.2.3 dieser Arbeit). Kalte Knoten, bei denen die Wahrscheinlichkeit einer malignen Entartung bei ca. 3 - 5 v. H. liegt, können regelmäßig - je nach Lage innerhalb der Thyroidea - ab einem Durchmesser von ca. 1 cm (0,39 Zoll) erkannt werden. Kleinere - auch sonographisch nachgewiesene - Parenchymveränderungen dagegen sind z. B. aufgrund einer Superposition von normalem Schilddrüsengewebe bei planarer Bildgebung szintigraphisch nicht zweifelsfrei nachweisbar. Wenn also eine pathologische Veränderung ventral oder dorsal durch funktionstüchtiges nuklidspeicherndes Gewebe überstrahlt wird, kann sich hinter einem warmen Knoten durchaus ein kalter Herdbefund verbergen.

Auch anatomische Besonderheiten der Thyroidea wie z. B. der bildgebend nur schwer darzustellende Lobus pyramidalis oder auch retrosternales Schilddrüsengewebe erschweren das Erkennen verdächtiger Herdbefunde.(7)(10)

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- 15 - 2 Ziel der Arbeit

Insbesondere durch den so genannten Überlagerungseffekt (siehe Ziffer 1.5.2) erfährt die planare Szintigraphie eine entscheidende Limitierung, denn es fehlt im Rahmen dieser Diagnostik an einer Tiefeninformation, mithin einer dritten räumlichen Dimension.

Diesem Manko kann dadurch begegnet werden, dass auf nuklearmedizinische tomographische Darstellungsweisen zurückgegriffen wird, da bei diesen Untersuchungsmög- lichkeiten die aus unterschiedlichen Winkeln und in verschiedenen Ebenen des Körpers erzeugten Schichtaufnahmen bzw. Schnittbilder zu einem dreidimensionalen Bild um- gerechnet werden (Emissionstomographie).(7)

Das sich auf das Prinzip der Szintigraphie gründende Verfahren der Einzelphotonen- Emissionscomputertomographie (SPECT) als weitere Variante der nuklearmedizinischen Diagnostik erfuhr Ende 2013 an der Klinik für Nuklearmedizin an der MHH eine neue Dimension durch die Inbetriebnahme des hochinnovativen Gammakamera- Systems „GE-Discovery NM 530c“. Die hochempfindliche und mit CZT - Cadmium-Zink- Tellurid - Halbleiterdetektoren ausgestattete Kamera ist das erste System seiner Art an einer deutschen Universitätsklinik und grundsätzlich für Myocardaufnahmen optimiert.

Als Ergebnis im Rahmen dieser Arbeit sollte eruiert werden, ob und inwieweit das tomographische Halbleiterkamerasystems „GE-Discovery NM 530c“ im Rahmen der Schilddrüsendiagnostik Möglichkeiten bietet, im direkten Vergleich zur konventionellen Schilddrüsenszintigraphie

1. tiefer gelegene Herde besser zu erkennen,

2. das Auflösungsvermögen zum Nachweis von Speicherdefekten zu verbessern und 3. eine exaktere intrakorporale topographische Zuordnung zu ermöglichen.

(20)

(21)

- 17 - 3 Material und Methoden

3.1 Allgemeines

In einem experimentellen Teil sollte zunächst mittels eines Messphantoms mit simu- lierten kalten Knoten in unterschiedlich definierten Tiefen und Dimensionen versucht werden, reproduzierbare bildgebende Ergebnisse zu erzielen.

Zusätzlich wurden Patientenuntersuchungen aus dem klinischen Routinebereich sys- tematisch unter Berücksichtigung der Phantomergebnisse analysiert.

3.2 Experimentelle Versuchsreihe

3.2.1 Materialien

Im experimentellen Abschnitt kamen nachstehend beschriebene Versuchsmateria- lien zur Anwendung:

a) SPECT „GE-Discovery NM 530c“

Ein seit 2013 - als erstes seiner Art an einer deutschen Universitätsklinik an der MHH - in Be- trieb genommenes neuartiges CZT-Halbleiter-Kamerasystem, das grundsätzlich für die Myo- carddiagnostik optimiert ist, jedoch aufgrund seiner neuartigen Halbleiterdetektoren als flexibler Wegbereiter einer breiteren Anwendung in der Nuklearmedizin angesehen wird. Trotz deutlich reduzierter Radioaktivität werden hervorragende, insbesondere im Vergleich zu konventionellen Kameras kontrastreiche Abbildungsergebnisse am Herzen erzielt.(12)(13) Ein Einsatz des Systems zur Schilddrüsendiagnostik ist möglich, entspricht aber nicht dem dedizierten Anwendungsbereich des Systems.

Abbildung 1

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- 18 - b) Gammakamera MiE Orbiter Scintron“

Ein digitales Daten- und Bildverarbeitungssystem, das mit seinen modernsten Akquisitions-, Verarbeitungs- und Speichermöglichkeiten zeitgemäße planare nuklearmedizinische Diagno- semöglichkeiten bietet. Das Gammakamerasystem ist ausgelegt vom Organ- bis hin zum Ganzkörperscan und wird routinemäßig zur planaren Schilddrüsenszintigraphie eingesetzt.

Ein gewichtsausgeglichenes Kamerastativ mit Drehmöglichkeiten um vier Achsen ermöglicht Untersuchungsmöglichkeiten direkt am Krankenbett.(13a)

Abbildung 2

c) eigeninitiiertes Messphantom

Insgesamt 6 Kunststoffkugeln unterschiedlichen Umfanges sollen „kalte Knoten“ simulieren.

Zur Installation der Kugeln in einem speziell für die Untersuchung angefertigten Gefäß sind die nach zahnärztlicher Technik handgefertigten Kugeln in unterschiedlicher Höhe auf dün- nen, ebenfalls aus Kunststoff gefertigten Schäften aufgesetzt.

Abbildung 3

Um eine zentral in einem Becherglas positionierte

o Kugel 1 mit einem Durchmesser 0,62 Zoll in einer Tiefe von 0,59 Zoll (siehe Abb.4)

wurden in zirkulärer Konfiguration 5 weitere Kunststoffkugeln platziert.

Deren Verortung erfolgte nach folgenden Koordinaten:

(23)

- 19 -

Zur Positionierung des Objektes in den verschiedenen Versuchsanordnungen wurde eine so genannte „ΔMarkierung“ am Rand des Kunststoffglaszylinders angebracht.

Das für die experimentellen Versuche vorbereitete Messphantom stellte sich fotographisch wie folgt dar:

Abbildung 4

Δ^Markierung

Als zeichnerischer Aufriss präsentiert sich das Versuchsobjekt wie nachstehend:

Abbildung 5

d) 1--Messkolben (Standkolben) Abbildung 6

e) 1 Spritze

f) ^99mTc-Pertechnetat als Radionuklid

* 1 Liter Wasser (H₂O) Aktivität 37 Mbq

0

1

2 4 3

5

Δ

0

1 2

3

4 5

(24)

- 20 - 3.2.2 Versuch „GE-Discovery NM 530c“

Das durch einen Nuklidgenerator gewonnene Technetium ^99mTc-Pertechnetat wurde als Radionuklid mittels einer Spritze in das in einem 1--Messkolben (Standkol- ben) befindliche H2O transportiert und zusammen mit diesem mittels Hilfe eines Mag- netrührers für die Dauer von 3 Minuten zu einer homogenen Lösung vermengt, die so in das Messphantom eingefüllt wurde, dass alle sechs Kunststoffkugeln von der Flüssig- keit hinreichend bedeckt waren.

Details zur Flüssigkeit:

Die normal große Schilddrüse mit euthyreoter Stoffwechsellage hat einen Technetium-Uptake zwischen 0,7 und 2,5 % 20 Minuten nach Applikation des Technetiums. Der diagnostische Referenzwert für die Schilddrüsenszintigraphie beträgt entsprechend den Vorgaben des § 81 Absatz 2 Satz 3 der Ver- ordnung über den Schutz vor Schäden durch ionisierende Strahlen (Strahlenschutzverordnung - StrlSchV) für ^99mTc-Pertechnetat 70 MBq. Üblicherweise werden Aktivitäten von bis zu 50 MBq bei Erwachsenen verwendet. Somit finden sich bei einer Schilddrüsenszintigrapie 50 MBq (applizierte Aktivität) x 2%

(Uptake) = 1 MBq in der Thyroidea (konservative Annahmerechnung). Unter Annahme eines Schilddrü- senvolumens von 20 ml entspricht dieses einer Aktivitätskonzentration von 0,05 MBq pro ml. Das Phan- tom wurde mit einem Liter Wasser befüllt und beinhaltete demzufolge 50 MBq.

Das so bereitete Phantom ist zunächst in der „GE-Discovery NM 530c“ so positi- oniert worden, dass die am Messphantom angebrachte „Δ Markierung“ in 12-Uhr- Position ausgerichtet war. Mittels Vermessung mit einem handelsüblichen Kreuzli- nienlaser ist zudem die waagerechte Ausrichtung sichergestellt worden. Anschließend erfolgte die Arrangierung auf der Patientenliege dergestalt, dass das so genannte „Field of view“ der Kamera optimal ausgenutzt war. Zur Sicherstellung erfolgten die detaillier- te Vermessung sowie die Photodokumentation.

Abbildung 7

Abbildung 8

(25)

- 21 -

An der „GE-Discovery NM 530c“ war nachfolgendes Aufnahme- respektive Ak- quisitionsprocedere Patienten bezogen einzustellen:

+%#$&,+,+#' ,+!,+#!#,+"!,+, +0/$#,+ $!!#,+&,+#,$"##!$

Nach einer Aufnahmezeit von 10 Minuten wurde der generierte Datensatz gesi- chert.

3.2.3 Versuch planare Szintigraphie „MiE Orbiter Scintron”

Das mit der Lösung (siehe Ziffer 3.2.2 Absatz 1) beschickte Phantom wurde im

„MiE Orbiter Scintron“ mit der Dreiecksmarkierung auf 12 Uhr zentral im „Field of View“ ausgerichtet.

Zur späteren Reproduzierbarkeit erfolgte eine Vermessung und Photodokumenta- tion der Versuchsanordnung.

Anschließend wurde analog zur menschlichen Schilddrüse nach einer Messzeit von 5 Minuten eine Aufnahme generiert und wahlweise mittels Regenbogenskala oder verschiedener Graustufen dargestellt.

Die so gewonnene szintigraphische Darstellung des Messphantoms ( siehe Ziffer 3.3.2 ) diente zukünftig als Referenz für vergleichende Darstellungen.

Abbildung 9

Abbildung 10

(26)

- 22 -

3.3 Einzelergebnisse der experimentellen Versuche

Nach Durchführung der experimentellen Versuche lagen folgende Einzelergebnisse vor:

Tabelle 2

Die einzelnen Ergebnisse stellten sich wie folgt dar:

3.3.1 SPECT mittels „GE-Discovery NM 530c”

Das dreidimensionale Bild des Phantoms lässt sich schichtweise rekonstruieren, so dass die Analyse einzelner transaxialer Schichten durch die Kugelebene möglich wird.

Abbildung 11a

Abbildung 11b

Bei visueller Beurteilung fällt zunächst ein etwas inhomogener Hintergrund auf, der wohl auf die heterogene Empfindlichkeit der Kamera (die auf Herzaufnahmen optimiert ist) zurückzuführen ist. Zudem sind bei der SPECT mittels GE-Discovery NM 530c gut vom Hintergrund abgrenzbar:

o die Kugel 1 im Durchmesser von 0,62 Zoll in einer Tiefe von 0,59 Zoll (Pfeil A) o die Kugel 6 im Durchmesser von 0,62 Zoll in einer Tiefe von 0,98 Zoll (Pfeil B) o die Kugel 5 im Durchmesser von 0,55 Zoll in einer Tiefe von 0,98 Zoll (Pfeil C)

Diagnoseverfahren aus Versuch

a) SPECT mittels “GE-Discovery NM 530c” 3.2.2

b) planare Szintigraphie mittels „MiE Orbiter Scintron“ 3.2.3

(27)

- 23 -

Die Darstellung des Datensatzes in einer Farbskala bestätigt die vorher dargestell- ten Ergebnisse in der Graustufenskala.

Abbildung 12a

Abbildung 12b

Die phantombasierte Testanordnung, die als Grundlage für die dreidimensionale CZT-SPECT mit der „GE-Discovery NM 530c“ diente, beinhaltete insgesamt 6 Kugeln verschiedener Größe angeordnet in unterschiedlichen Tiefen.

Abbildung 13a

2

3

0

4 5

1

(28)

- 24 -

In einer vergrößerten Darstellung eines CZT-SPECT-Schnittbildes durch die Ku- gelebene des digitalen Szintigramms zeigt sich noch einmal, dass das bezeichnete neuartige Halbleiterkamerasystem 3 Kugeln (1, 5, 6) als Minderanreicherungen detektierte.

Abbildung 13b¹

Abbildung 13b²

$0

$5

$4

(29)

- 25 -

Um die visuelle Analyse durch semiquantitative Analyse zu bestätigen, erfolgte eine softwaregestützte Region-of-Interest-Analyse (ROI-analysis).

Es wurden semiautomatisch definierte anatomische Bildregionen kreisförmig markiert, und zwar zunächst die detektierten Kugeln 1, 5, und 6.

Diesen drei Arealen gegenüber erfolgte die Platzierung einer weiteren Region-of- Interest (ROI), und zwar in einem visuell als homogen beurteilten Bereich, der mit

„Background“ bezeichnet wurde.

Abbildung 13c¹

Abbildung 13c²

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(30)

- 26 -

Abbildung 13d¹

Abbildung 13d²

Die ROI-Analysedaten lauten im Detail:

für „Kugel 1“:

Avg count 279811,192 Max count 299405,599 Min count 262668,284 Total count 3357734,301 Area (pxls) 12,0 Area (mm2) 151,63 Location T 204,60 C -34,65 S 50,68

für „Kugel 5“:

für „Kugel 6:

für „Backgound“:

Die Vergleiche der einzelnen Messdaten der Kugeln 1, 5 und 6 mit denen des Areals „Background“ offenbaren jeweils signifikant niedrigere Counts. Dieses Analy- seergebnis bestätigt die visuelle Analyse und ermöglicht einen Vergleich mit den weiteren Aufnahmetechniken.

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(31)

- 27 -

3.3.2 Planare Szintigraphie mittels „MiE Orbiter Scintron“

Die planare Szintigraphie lässt visuell ebenfalls die drei größten Kugeln als „kalte Areale“ erkennen:

o mittige Zentralkugel 1 mit Durchmesser 0,62 Zoll in einer Tiefe von 0,59 Zoll (Pfeil A) o die mit 0,62 Zoll gleich große, jedoch mit 0,98 Zoll tiefer angeordnete Kugel 6 (Pfeil B) o die Kugel 5 im Durchmesser von 0,55 Zoll in einer Tiefe von 0,98 Zoll (Pfeil C).

Abbildung 14a Abbildung 14b

Nicht erkennbar sind dagegen erneut die Kugeln

o D (Durchmesser 0,39 Zoll in einer Tiefe von 0,98 Zoll) o E (Durchmesser 0,31 Zoll in einer Tiefe von 0,98 Zoll) o F (Durchmesser 0,15 Zoll in einer Tiefe von 0,98 Zoll)

Dieses wird durch eine Überlagerung der Kugeln im Messphantom (siehe Abbildung 4)

und der planaren Szintigraphie verdeutlicht:

Abbildung 15a Abbildung 15b

(32)

- 28 -

Entsprechend der Verfahrensweise bei der CZT-SPECT (Ziffer 3.3.1) wurden auch in diesem experimentellen Versuch mit der Planarszintigraphie die optischen Er- kenntnisse durch eine software-immanente Region-of-Interest-Analyse (ROI) verifi- ziert. Dazu ist den identifizierten und semiautomatisch kreisförmig definierten Kugeln A(1), B(5) und C(6) eine weitere Platzierung einer Region-of-Interest in einem sich als homogen zeigenden Bereich gegenübergestellt und als „Background“ benannt worden.

Abbildung 16a

Abbildung 16b

Die ROI-Analysedaten lauten im Detail:

für „Kugel 1 = A“:

Avg count 417556 Max count 442 Min count 387 Total count 3758

für „Kugel 5 = B“:

für „Kugel 6 = C”:

für „Backgound“:

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(33)

- 29 -

Der direkte Vergleich der entsprechenden Messergebnisse der Kugeln A(1), B(5) und C(6) mit denen des Bereiches „Background“ zeigt auch hier deutlich niedrigere Counts. Dadurch wird die optische Diagnostik bestätigt und objektivierbar sowie eine unmittelbare vergleichsweise Beurteilung mit anderen Aufnahmetechniken ermöglicht.

3.4 Fazit aus den Einzelergebnissen der experimentellen Versuchsreihe

Als Fazit dieses Versuches bleibt zu konstatieren, dass sowohl in der planaren Szinti- graphie als auch in der CZT-SPECT „kalte Areale“ mit einem Durchmesser von 0,39 Zoll und kleiner bei einer Tiefe von 0,98 Zoll nicht mehr dargestellt und somit auf den homogen erscheinenden Bildwiedergaben übersehen werden.

In der planaren Szintigraphie kann die mangelnde Erkennbarkeit in den Durchmes- sern und Tiefen, wie sie hier als Simulationsobjekte eingesetzt wurden, durch den so genannten Maskierungseffekt erklärt werden. Die mit gesundem Schilddrüsenpa- renchym konvergierende Lösung im Messphantom umschwemmt die - solitäre Areale simulierenden - Kugeln derart, dass es bei diesen sowohl ventral als auch dorsal zu einer Überlagerung kommen kann.

Dieser Effekt kann durch tomographische Aufnahmen mit der CZT-SPECT zwar the- oretisch umgangen werden, da überlagerungsfreie Schnittbilder durch die Kugelebene erzeugt werden können. Die Auflösung und Homogenität des Systems, das auf die Herzbildgebung optimiert ist, lässt aber zumindest am Phantom keine verbesserte Emp- findlichkeit zum Nachweis zusätzlicher - kleinerer - Kugeln zu.

(34)

(35)

- 31 - 4 Patientenbasierte Überprüfungen

4.1 Allgemeines

Auch wenn die Phantomstudie keinen eindeutigen Vorteil zum Nachweis sehr kleiner kalten Herde ergab, so kann die CZT-SPECT dennoch aufgrund der Möglichkeit zur schnellen, überlagerungsfreien tomographischen Aufnahme von klinischem Wert sein.

Das tomographische Halbleiterkamerasystem „GE-Discovery NM 530c“ ist im Rahmen von klinischen Routineuntersuchungen der Schilddrüse - ergänzend zur planaren Szinti- graphie - in der Klinik für Nuklearmedizin eingesetzt worden. Diese klinischen Unter- suchungen wurden im Rahmen der vorliegenden Promotionsarbeit genauer analysiert, um im direkten Vergleich mit der konventionellen Schilddrüsenszintigraphie zu eruie- ren, ob

tiefergelegene Herde besser erkennbar sind,

das Auflösungsvermögen zum Nachweis von Speicherdefekten verbessert wird und

eine exaktere intrakorporale topographische Zuordnung möglich ist.

4.2 Materialien

Wie auch im experimentellen Abschnitt der Untersuchungsreihe kamen

das CZT-Halbleiter-Kamerasystem „GE-Discovery NM 530c“ und

das Gamma-Kamerasystem „MiE Orbiter Scintron“

klinisch zum Einsatz. Einzelheiten zu den Systemen sind zu Ziffer 3.2.1 dargestellt.

4.3 Patientenauswahl und Vordiagnostik

In die Analyse wurden 34 konsekutive Patienten eingeschlossen, bei denen im Rah- men der klinischen Routinediagnostik nach einer vorangegangenen Schilddrüsensono- graphie mit Auffälligkeiten eine planare Szintigraphie als bildgebende Zusatzdiagnostik (Gammakamerasystem „MiE Orbiter Scintron“) entsprechend den Vorgaben der von der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin e.V. (DGN) herausgegebenen Leitlinie zur Schilddrüsendiagnostik und der Verfahrensanweisung für die Schilddrüsenszinti- graphie indiziert war - siehe hierzu auch Ziffer 1.5.1 dieser Arbeit -. In Ergänzung zur planaren Szintigraphie wurde aus klinischer Intention eine zusätzliche Aufnahme mit-

(36)

- 32 -

tels des Kamerasystems „GE-Discovery NM 530c“ zur möglichen Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit durchgeführt.

Von den 34 Patienten waren 14 Personen männlichen Geschlechts (= 41,18%) und dementsprechend 20 Personen weiblichen Geschlecht (= 58,82%).

Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 58,6 vollendeten Lebensjahren, wobei sich das Altersspektrum vom 22. (1 x feminin) bis hin zum vollendeten 80. Lebensjahr (1x feminin, 1 x maskulin) erstreckte.

Die Patientenklientel war mit folgenden Diagnosen vertreten:

Diagnose

- bei bereits erkannten beziehungsweise vermuteten nodösen Veränderungen -

Anzahl

Struma

diffusa, nodosa, uninodosa, multinodosa, (alle Größen von 0 - III) Zustand nach Strumektomie

Ausschlussdiagnostik bei Knoten multinodöse Schilddrüse

unklare Knoten Thyroidea uninodosa

Raumforderung Speicheldrüse Nebenschilddrüsenadenom Morbus Basedow

Follikuläres Schilddrüsencarzinom

25 1 2 1 1 1 1 1 1 Tabelle 3

Bei den 34 Patienten fanden sich insgesamt 76 im Rahmen einer vorangegangenen Sonographie erkannte noduläre Veränderungen, die sowohl solitär als auch multipel auftraten.

Die Klassifikation der räumlichen Ausdehnung der 76 sonographisch demaskierten nodulären Veränderungen ergab folgende Ergebnisse:

räumliche Ausdehnung der nodulären Veränderung Anzahl

≤ 1 cm 35

> 1 bis ≤ 2 cm 26

> 2 bis ≤ 4 cm 13

> 4 cm 2

Tabelle 4 76

(37)

- 33 -

Auffällig an dieser Verteilung ist, dass sich die sonographisch erkannten Knoten nahezu zur Hälfte morphologisch als ≤ 1 cm (0,39 Zoll) darstellen und sie somit dem besonderen Fokus dieser Arbeit unterfallen (Ziele unter Ziffer 2.2).

Den morphologischen Befunden folgte in allen Fällen jeweils zuerst die planare Szin- tigraphie mittels des Gamma-Kamerasystems „MiE Orbiter Scintron“, um den funktionellen Status der erkannten Läsionen abzuklären und den Technetium-Uptake der Schilddrüse gemäß Standardprotokoll zu bestimmen.

Das Vorliegen multinodöser Knotenstrukturen kann nach der Stellungnahme der Sek- tion Schilddrüse der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie wegen ihrer unterschiedlichen Differenzierung, Morphologie und Funktionalität eine umfassende Abklä- rung der in dieser Form auftretenden Knoten deutlich erschweren.(22)

Aus diesem Grunde wurde zusätzlich die intrathyreoidale Verbreitung der knotigen Geschehen innerhalb der Schilddrüse eruiert, die sich wie folgt darstellt:

Größe der Knoten

Anzahl davon im Rahmen eines multinodulären Geschehnisses

davon im Rahmen eines uninodulären Geschehnisses

≤ 1 cm 35 32 3

> 1 bis ≤ 2 cm 26 22 4

> 2 bis ≤ 4 cm 13 11 2

> 4 cm 2 0 2

- 65 = 85,5 % 11 = 14,5 %

76 76 = 100,0 %

Tabelle 5

Bemerkenswert ist in diesem Zusammenhang, dass 85,5 v. H. aller nodösen Läsionen multipel auftreten. Das entspricht - jedenfalls in der Tendenz - der Stellungnahme der Sektion Schilddrüse der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie, nach der multiple Knoten in einer geschätzten Relevanz von > 4:1 versus uninodöser Knoten auftreten.(22)

Das tomographische CZT-Halbleiterkamerasystem „GE-Discovery NM 530c“ wurde in Ergänzung nach der planaren Szintigraphie eingesetzt, um weitere Informationen über den Funktionsstatus der bekannten Knoten zu erhalten.

(38)

- 34 -

4.4 Ergebnisse der patientenbasierten Auswertung

Zwei langjährig erfahrene Nuklearmediziner interpretierten die planaren Aufnahmen und CZT-SPECT-Datensätze jeweils unabhängig voneinander unter Kenntnis des sono- graphischen Befundes. Knoten wurden bezüglich ihrer relativen Aktivität im Vergleich zum übrigen Schilddrüsengewebe auf einer 5-Punkte-Skala („kalt“, „kühl“, „indifferent“, „warm“, „heiß“) eingestuft.

Die individuellen Ergebnisse sind in einer dreiteiligen tabellarischen Ergebnisüber- sicht im Anhang dargestellt.

siehe Anhang 1

Die tabellarische Ergebnisübersicht zeigt in einigen Details voneinander abweichende Diagnosen der zwei nuklearmedizinischen Begutachter.

Bei ausschließlicher Betrachtung der Prozentwerte der festgestellten jeweiligen diagnostischen Abweichungen zwischen Planarszintigraphie und CZT-SPECT ist jedoch grundsätzlich keine signifikante Ungleichheit erkennbar, denn

1) während von den insgesamt 76 planarszintigraphisch befundeten nodösen Auffälligkeiten der „first reader“ 30,3 v. H. dieser Fälle mittels CZT- SPECT abweichend diagnostiziert, sind es beim „second reader“ 27,6 % und

2) bei der Beurteilung der in der Planarszintigraphie als „indifferent“ gesehenen knotigen Geschehnisse ist eine ähnlich konvergente Deutung zu be- obachten, weil der „first reader“ Modifikationen in 65,2 % und der „second reader“ in 61,9 v. H. dieser Fälle erkennt.

Allerdings zeigt sich bei vorstehender Ziffer 2), dass eine Übereinstimmung nur hinsichtlich der totalen Wertaussage gegeben ist. Die vom „first reader“ zunächst planarszintigraphisch als „indifferent“ gesehenen 15 Knoten aller 23 Abweichungen stellten sich in der CZT-SPECT sämtlich als „kühl“ dar.

Anders verhält es sich beim „second reader“. Die dort anfänglich in der Planarszinti- graphie als „indifferent“ erkannten 13 Knotenstrukturen aller 21 Abweichungen wurden mittels der CZT-SPECT-Bildgebung in 7 Fällen als „kühl“ und 6-mal als „warm“ ge- deutet.

(39)

- 35 -

Diskrepanzen zwischen den Auswertern können durch Unsicherheit bei fehlenden In- terpretations-Standards für die Auswertung von Schilddrüsenbildern mit einer dedizierten Herzkamera erklärt werden.

Gerade solche Standards sind jedoch für eine exakte Diagnostik von großer Bedeu- tung, vor allem, wenn - wie auch im Rahmen dieser Arbeit - mehrere Beurteiler beteiligt sind.

Anhand der Ergebnisse kann die Interrater-Reliabilität, d. h. die Höhe der Überein- stimmung der Ergebnisse von unterschiedlichen Beobachtern und Beurteilern (= rater) auch quantitativ identifiziert und bestimmt werden. Die Untersuchung der Konkordanz gibt Aufschluss über die Stabilität und Zuverlässigkeit z. B. von Diagnosen.(23)

Die Übereinstimmungsbewertung u. a. von Beurteilungsergebnissen unterschiedlicher - mindestens zwei - Begutachter bzw. Befunder (= interrater/interobserver-agreement) wird regelmäßig mit dem durch den amerikanischen Psychologen Jacob Cohen entwi- ckelten und eingeführten Cohens Kappa-Koeffizienten bezeichnet.(23)

Nach der Cohens Kappa-Formel ist auch im Rahmen dieser Arbeit der Übereinstim- mungskoeffizient anhand der in der Tabelle der Anlage 1 niedergelegten Diagnosen berechnet und bestimmt worden.

Verglichen wurden zunächst die mittels des Halbleiterkamerasystems der „GE- Discovery NM 530c“ gestellten einzelnen Diagnosen von „first reader“ und „second reader“

bezüglich der Einstufung in die Kategorien Cohens Kappa-Koeffizient

„funktionell indifferent“ versus „funktionell kühl/kalt“ 0,21

„funktionell indifferent“ versus „funktionell warm/heiß“ 0,02

Tabelle 6

Vergleichend betrachtet wurden ebenfalls die im Rahmen der planaren Szintigra- phie von „first reader“ und „second reader“ gesehenen Befunde.

bezüglich der Einstufung in die Kategorien Cohens Kappa-Koeffizient

„funktionell indifferent“ versus „funktionell kühl/kalt“ 0,70

„funktionell indifferent“ versus „funktionell warm/heiß“ 0,20

Tabelle 7

(40)

- 36 -

Zur Interpretation der ermittelten Koeffizienzwerte wird auf in der Literatur entwi- ckelte Richtwerte zurückgegriffen.(23)(24)

Sie stellen sich wie folgt dar:

Cohens Kappa-Koeffizient Interpretation

≤ 0,20 schwache Übereinstimmung

0,21 - 0,40 leichte Übereinstimmung

0,41 - 0,60 mittelmäßig/deutliche Übereinstimmung

0,61 - 0,80 gute/starke Übereinstimmung

0,81 - 1,00 sehr gute/fast vollständige Übereinstimmung

Tabelle 8

Die ermittelten Cohens Kappa-Koeffizienten im Rahmen der neuartigen CZT- SPECT-Diagnostik mittels der „GE-Discovery NM 530c“ sind somit in den Bereichen schwach bis - grenzwertig - leicht anzusiedeln.

Für die etablierte Planarszintigraphie zeigt sich ein zuverlässigeres Bild.

Nach Reduzierung der tabellarischen Ergebnisübersicht (Anhang 1) in Form einer Zusammenführung der Diagnosen beider Befunder und der Einordnung derselben in die Kategorien „heiß“, „kalt“ und „indifferent“ fällt bei der Gegenüberstellung der jeweiligen Diagnosen aus der planaren Szintigraphie versus CZT-SPECT mit der „GE- Discovery NM 530c“ auf:

a) Insgesamt wurde bei 12 der 76 Knoten eine Diskrepanz von planarer Beurteilung zur CZT-SPECT gefunden. Alle lagen im Bereich einer exakteren CZT-SPECT- Beurteilung zuvor planarszintigraphisch als „indifferent“ erkannter Knoten.

b) Bei den 12 von 53 indifferenten Knoten in der planaren Szintigraphie wurde in der SPECT jeweils ein kaltes Areal identifiziert, während heiße Areale nicht de- tektiert wurden.

c) Umgekehrt wurden in der CZT-SPECT als indifferent befundete Knoten in keinem Fall in der planaren Szintigraphie als auffällig beurteilt.

d) Die definitive Beurteilung als „heiß“ oder „kalt“ kam in der CZT-SPECT 35 mal und in der planaren Szintigraphie 23 mal vor.

(41)

- 37 -

Tabellarisch stellt sich dieses Ergebnis wie folgt dar:

Planare Szintigraphie

Anzahl Knoten beurteilt als

heiß indifferent kalt insgesamt

5 53 18 76

./. 12 + 12 CZT-SPECT

Anzahl Knoten beurteilt als

heiß indifferent kalt insgesamt

5 41 30 76

Tabelle 9

Die Erkenntnisse zu

a) zeigen, dass die Begutachter in der Lage waren, mittels der CZT-SPECT-Bildgebung mit der „GE-Discovery NM 530c“ in 15,8 v. H. aller diagnostizierten Fälle eine genaue- re funktionelle Einstufung vorzunehmen.

Im Umkehrschluss ist entsprechend zu folgern, dass bei 84,2 v. H. der betrachteten Fälle keine Abweichung festgestellt wurde.

Tabelle 10

Legende:

Säule 1 76 insgesamt beurteilte knotige Veränderungen

Säule 2 64 Übereinstimmungen zwischen Planarszintigraphie und CZT-SPECT Säule 3 12 festgestellte Diskrepanzen zwischen Planarszintigraphie und CZT-SPECT

/ 1/

3/

5/

6/

0 1 2

(42)

- 38 -

b) legen offen, dass in der planaren Szintigraphie 53 der insgesamt 76 Knotenstrukturen als „indifferent“ eingestuft worden sind.

Bei der CZT-SPECT-Diagnostik wurden dagegen nur noch 41 Knoten als „indifferent“ gesehen, weil hier in 12 Fällen eine Einordnung in die Kategorie „kalt“ erfolgte.

Tabelle 11

Legende:

Säule 2 53 in der Planarszintigraphie als „indifferent“ beurteilte Knotenstrukturen Säule 3 41 in der CZT-SPECT als „infifferent“ gesehene knotige Auffälligkeiten Säule 4 12 festgestellte Abweichungen zwischen planarer Szintigraphie und CZT-SPECT

c) machen deutlich, dass bei der CZT-SPECT als „indifferent“ detektierte Knoten auch in der planaren Szintigraphie in keinem Fall atypisch eingeordnet worden sind.

d) decken auf, dass hinsichtlich der Einordnung in die Kategorien „heiß“ und „kalt“

innerhalb der szintigraphischen Farbskala Abweichungen zwischen der Planarszintigra- phie und der CZT-SPECT gegeben sind.

Während von 76 insgesamt beurteilten Knotenstrukturen planarszintigraphisch letztendlich bei 23 Knoten eine Einstufung in die Kategorien „“heiß“ bzw. „kalt“ erfolgte, war dieses bei der CZT-SPECT 35 mal der Fall.

Tabelle 12

Legende:

Säule 2 23 in der Planarszintigraphie als „heiß“ bzw. „kalt“ beurteilte Knotenstrukturen Säule 3 35 in der CZT-SPECT als „heiß“ bzw.“kalt“ gesehene knotige Auffälligkeiten

/ 1/

3/

5/

6/

0 1 2 3

/ 1/

3/

5/

6/

0 1 2

(43)

- 39 - 4.5 Ausgewählte Kasuistiken

In den Anhängen 2 - 4 werden ausgewählte repräsentative Einzelfälle dargestellt.

4.6 Zusammenfassung der Ergebnisse

Resümierend ist festzustellen, dass sich anhand der Auswertungen mittels der reduzierten Ergebnisübersicht mit den Kategorien „heiß“, „kalt“, „indifferent“ bei 12 von insgesamt 76 knotigen Strukturen Ungleichheiten zwischen Planarszintigraphie und CZT-SPECT gezeigt haben.

Das bedeutet zunächst, dass in 15,8 v. H. bzw. etwas mehr als einem Sechstel der beurteilten Fälle eine präzisere Zuordnung innerhalb der szintigraphischen Farbskala und damit eine sicherere Diagnose möglich war.

Im Umkehrschluss muss allerdings auch gesehen werden, dass dagegen 84,2 v. H.

resp. knapp etwas mehr als fünf Sechstel aller Fälle planarszintigraphisch zutreffend beurteilt waren.

Alle 12 Diskrepanzen zwischen Planarszintigraphie und CZT-SPECT waren in der Kategorie planarszintigraphisch „indifferent“ angesiedelt. Von ursprünglich hier verorteten 53 Knoten wurden diese 12 Strukturen nach der Beurteilung mit der CZT-SPECT innerhalb der szintigraphischen Farbskala als „kalt“ gesehen. Das entspricht einem pro- zentuellen Anteil von 22,6 v. H. bzw. etwas mehr als einem Fünftel aller Fälle.

Aber auch hier muss demgegenüber gesehen werden, dass 77,4 v. H. resp. knapp vier Fünftel aller betroffenen Knoten planarszintigraphisch vorher exakt bestimmt wurden.

Letztendlich fanden sich die Beurteilungen „heiß“ oder „kalt“ in der Planarszintigra- phie 23-mal und in der CZT-SPECT 35-mal. Diese finale Verteilung weist aus, dass durch die CZT-SPECT bei 52,2 v. H. bzw. etwas mehr als der Hälfte der zuvor als „indifferent“ gesehenen Fälle eine definitivere Beurteilung möglich war.

Diese Bewertung der festgestellten Abweichungen legt auf den ersten Blick den Schluss nahe, dass dem CZT-Halbleiterkamerasystem der „GE-Discovery NM 530c“

Optimierungsmöglichkeiten hinsichtlich der Beurteilung thyreoidaler Funktionalitäten immanent sein könnten.

Diese lediglich prozentuale Bewertung relativiert sich jedoch signifikant, wenn die Abweichungen in den einzelnen Diagnosen der Befunder anhand der originären detail- lierten szintigraphischen Farbskala („heiß“, „warm“, „indifferent“, „kühl“, „heiß“) betrachtet werden (siehe Anhang 1).