Zur Fortbildung Aktuelle Medizin
Die Häufigkeit von Gallensteiner- krankungen steigt mit dem Lebens- alter an. In Europa leiden rund 20 Prozent der Bevölkerung jenseits des 50. Lebensjahres an Gallen- steinen, die zu über 90 Prozent Cho- lesterol') als quantitativ wichtigste Substanz enthalten. Pigmentsteine aus Kalziumbilirubinat sind in Eu- ropa nur in drei bis fünf Prozent unter Gallensteinen zu finden. Bis heute besteht die Therapie der Wahl in der Cholezystektomie, die zur zweithäufigsten Bauchopera- tion geworden ist. Neue Erkennt- nisse in der Entstehung der Chole- sterolgallenstei ne zeigten jedoch die Möglichkeit auf, Gallensteine durch die Gabe von Gallensäuren medikamentös aufülösen.
Zur Pathogenese der Gallensteine In den letzten fünf Jahren konnte mit Hilfe radiomarkierter Substan- zen die Pathogenese der Choleste- rolgallensteine zum Teil aufgeklärt werden. Normalerweise sezerniert
die Leber eine Galle, die neben zahlreichen Abbauprodukten des Hormonstoffwechsels im wesentli- chen Wasser, Elektrolyte, Bilirubin- diglukuronid, Gallensäuren, Phos- pholipid und Cholesterol enthält.
Das wasserunlösliche Cholesterol wird durch Gallensäuremoleküle, die sich mit dem Phospholipid zu- sammenlagern zu Mizellen, in Lö- sung gebracht. Während Choleste- rol und Phospholipid teilweise im Jejunum resorbiert werden und in Form von Chylomikronen via Duc- tus thoracicus in den allgemeinen Kreislauf gelangen, werden die Gallensäuren zu über 90 Prozent im Ileum rückresorbiert. Sie gelan- gen über die Vena portae zurück zur Leber, die den verlorenen An- teil an Gallensäuren durch Synthe- se ergänzt. Damit schließt sich der enterohepatische Kreislauf der Gallensäuren, der gleich dem en- terolympathischen Kreislauf des
1) Da die Strukturanalyse von Cholesterin einen Alkohol ergab, ist die logische Umänderung des Namens Cholesterin in Cholesterol notwendig und wird in der folgenden Diskussion beibehalten.
Mundhöhlen-Inspektion
Zungenveränderungen
Von den Zungenveränderungen sollen nur die schwarze Haarzunge und die „Landkartenzunge" er- wähnt werden. Die sogenannte schwarze Haarzunge ist eine an sich harmlose Hyperplasie der Pa- pillen mit schwärzlicher oder brau- ner Verfärbung. Ihre Ursache ist polyätiologisch und weist auf eine Veränderung der Mundhöhlenflora hin, wie sie bei dafür disponierten Personen nach antibiotischer The- rapie auftreten kann. Vielfach wird mit Erfolg versucht, eine gleichzei- tig bestehende B-Hypovitaminose durch Gaben von Nikotinsäureamid zu beseitigen. Eine völlig normale Konstitutionsvariante stellt die auch bei Kindern nicht seltene Lin- gua geographica dar. Eine Be- handlung erübrigt sich.
Makrulie
Unter den medikamentös beding- ten Veränderungen der Schleim- haut der Mundhöhle ist die Gingi- vahyperplasie (Makrulie) am' be- kanntesten. Sie tritt vorwiegend nach Hydantoinbehandlung auf.
Diese diffuse Verdickung der Weichteilbedeckung der Alveolar- fortsätze ist zwar eine unerwünsch- te Nebenwirkung, aber keine Indi- kation zum Absetzen der antikon- vulsiven Medikation. Vielmehr wird man in diesen Fällen auf an- dere Antikonvulsiva, wie Mylepsin, ausweichen. Eine Gingivitis hyper- plastica kommt auch bei „blue-ba- bies" mit schweren konnatalen Herzfehlern sowie aus unbekann- ter Ursache vor.
Die oben beschriebenen Verände- rungen der Mundschleimhaut stellen eine subjektive Auswahl dar. Unbe- rücksichtigt blieben die erblichen Krankheiten der Mundschleimhaut sowie die vorwiegend bei Erwach- senen vorkommenden Veränderun- gen Pemphigus, Pemphigoid sowie die paraneoplastischen Syndrome.
Literatur beim Verfasser Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. med. J. Oehme 33 Braunschweig, Holwedestr. 16
AUS DER PRAXIS — FÜR DIE PRAXIS
Medikamentöse Auflösung von Gallensteinen
Hans J. Weis
Aus der I. Medizinischen Klinik und Poliklinik
(Direktor: Professor Dr. med. Hans Peter Wolff) der Universität Mainz
Die Erforschung der Pathogenese der Gallensteine hat gleichzeitig die Möglichkeit einer medikamentösen Behandlung erbracht. Mit Hilfe von Chenodeoxycholsäure gelang es in ersten Versuchen, Gallensteine in 30 bis 60 Prozent aufzulösen. Bevor jedoch eine all- gemeine Anwendung möglich ist, müssen noch zahlreiche Fakto- ren, die bei der Steinauflösung eine Rolle spielen, erforscht werden.
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Zur Fortbildung Aktuelle Medizin Gallenstein-Auflösung
Cholesterols ein Prinzip der Syn- thesesteuerung durch Rückkoppe- lung darstellt.
Es ist der Nachweis erbracht wor- den, daß Patienten mit Cholesterol- gallensteinen eine verminderte Ge- samtmenge an Gallensäuren besit- zen. Ferner können mikroskopisch in der Galle von Gallensteinträgern Cholesterolkristalle beobachtet werden. Diese Befunde legen nahe, daß bei Gallensteinträgern die Lö- sungskapazität der Gallensäuren für Cholesterol überschritten wird und es daher ausfällt. Durch Ag- gregation von Cholesterolkristallen entstehen dann Cholesterolgallen- steine. Diese Darstellung der Pa- thogenese der Gallensteine ist al- lerdings in vielen Punkten noch hy- pothetisch; sie wurde nur zum Ver- ständnis der in der Folge diskutier- ten Therapie kurz umrissen.
Auflösung der Gallensteine mit Gallensäuren
In der menschlichen Galle kommen hauptsächlich vier Gallensäuren vor, die entweder an Glycin oder Taurin gebunden sind. Cholsäure und Chenodeoxycholsäure werden primär in der Leber synthetisiert (sogenannte primäre Gallensäu- ren), während Deoxycholsäure und Lithocholsäure (sogenannte sekun- däre Gallensäuren) durch Einwir- kung bakterieller Enzyme auf die primären Gallensäuren im Darmlu- men entstehen.
Wenn Patienten mit Cholesterolgal- lensteinen eine verminderte Ge- samtmenge an Gallensäuren besit- zen, liegt die Schlußfolgerung nahe, durch Gabe von Gallensäu- ren den Mangel zu beheben. Da- durch wird die Zahl der Mizellen in der Galle erhöht und die Lösungs- kapazität für Cholesterol gestei- gert. Legt man einen Gallenstein in eine solche, an Cholesterol unter- sättigte Galle, wird er im Laufe von Wochen langsam kleiner; er löst sich allmählich auf. Lithocholsäure wird infolge ihrer geringen Wasser- löslichkeit wenig resorbiert und
kommt daher therapeutisch nicht in Betracht. Versuche mit den übri- gen drei Gallensäuren ergaben, daß nur unter Einnahme von Che- nodeoxycholsäure eine Steinauflö- sung erfolgt.
Die ersten klinischen Ergebnisse aus Amerika lagen Anfang 1972 vor, inzwischen haben die gleichen Autoren mit einer Doppelblindstu- die die Wirksamkeit von Cheno- deoxycholsäure gesichert; sie er- zielten bei 25 asymptomatischen Gallensteinträgern in 68 Prozent eine Auflösung beziehungsweise eine Verkleinerung der Steine. Die- se hohe Erfolgsrate konnte von an- deren Untersuchern in den USA, England und der Bundesrepublik Deutschland aus bisher unbekann- ten Gründen nicht erreicht werden.
Eine Umfrage an 16 Kliniken der Bundesrepublik hat ergeben, daß von insgesamt 83 mit Chenodeoxy- cholsäure behandelten Patienten ein Jahr nach Therapiebeginn nur bei insgesamt 25 Patienten (= 30 Prozent) eine Verkleinerung bezie- hungsweise Auflösung der Steine zu beobachten war. Die Ursachen für diese Diskrepanz der Erfolgs- quoten liegen wahrscheinlich in den vielen, noch unbekannten Fak- toren, von denen die Auflösung der Gallensteine beeinflußt werden.
Viele Cholesterolgallensteine, die sich im Röntgenbild als nicht spon- tan schattengebende Steine darstel- len, enthalten geringe Mengen von Kalziumkarbonat und Kalziumbiliru- binat. Diese Substanzen hemmen jedoch mit steigender Konzentration im Stein die Auflösung durch Che- nodeoxycholsäure.
In eigenen Versuchen konnte ge- zeigt werden, daß Kalziumkarbonat als Kern beziehungsweise Schale im Röntgenbild schon bei zehn be- ziehungsweise 20 Milligramm einen Spontanschatten gibt, während Mischungen von Kalziumkarbonat mit Cholesterol selbst bei 13 Pro- zent Kalziumgehalt auf Röntgen- leeraufnahmen nicht definitiv zu er- kennen sind. Weitere Faktoren, die
Tabelle 1: Kontraindikationen der Chenodeoxycholsäure- Therapie
O Negatives intravenöses Cholezystogramm
O Spontan schattengebende Gallensteine
O Leber- und Gallenwegser- krankungen
Ausnahme: leichte Fettleber oder Stauungsleber
O Malabsorptionssyndrom
• Nulldiät O Ulcus pepticum
O Drogenabusus und Gei- steskrankheiten
• Schwere Systemerkran- kungen (zum Beispiel Leuk- ämie)
die Gallensteinauflösung beeinflus- sen, werden noch untersucht.
Indikationen, Kontraindikationen und Dosierung
Da noch nicht alle Stoffwechselwir- kungen von Chenodeoxycholsäure bis in letzte Einzelheiten bekannt sind, stehen auch die Indikationen der medikamentösen Auflösung noch zur Diskussion. Während in die ersten Studien in den USA nur asymptomatische Gallensteinpa- tienten ohne zusätzliche Krankhei- ten aufgenommen wurden, neigen heute manche Forscher dazu, nur Risikopatienten zu behandeln, die nicht operiert werden können. Da die Einwirkungen von Chenodeoxy- cholsäure auf den Embryo noch nicht geklärt sind, sollten zunächst nur Frauen jenseits des gebärfähi- gen Alters behandelt werden.
Im wesentlichen können nur Chole- sterolgallensteine — das sind die meisten der spontan nicht schat- tengebenden Steine. — in einer DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 36 vom 4. September 1975 2465
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Gallenstein-Auflösung
funktionstüchtigen Gallenblase auf- gelöstwerden. Chenodeoxycholsäu- re 2) wird in Form von Kapseln oder Tabletten zu je 250 Milligramm oral nach den Mahlzeiten verordnet, wobei die wirksame Dosis zwi- schen 500 bis 1000 Milligramm pro Tag liegt; eine tägliche Dosis von 20 Milligramm pro Kilogramm Kör- pergewicht sollte aber nicht über- schritten werden. Je höher dosiert wird, um so größer ist zwar die Wahrscheinlichkeit eines Erfolges, gleichzeitig treten aber auch desto mehr Nebenwirkungen auf. Die Pa- tienten sollten nur nach sorgfälti- ger klinischer und laborchemischer Untersuchung mit Chenodeoxy- cholsäure behandelt werden. Die Leberfunktionsproben sind wenig- stens alle drei Monate zu überprü- fen. Die Größe der Gallensteine sollte jeweils in Abständen von sechs Monaten kontrolliert wer- den.
Zeigt das Röntgenbild auch nach zwölfmonatiger Therapie keine Verkleinerung der Steine, kann der Versuch als mißlungen angesehen werden.
Wenn sich nach Auflösung der Gallensteine die Zusammenset- zung der Galle wieder verschlech- tert, muß eventuell eine Dauerthe- rapie mit einer Tablette (250 Milli- gramm) täglich durchgeführt wer- den.
Die Kontraindikationen der Be- handlung mit Chenodeoxycholsäu- re sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Stellt sich im intravenösen Chole- zystogramm die Gallenblase nicht mehr dar, so gelangt wahrschein- lich Chenodeoxycholsäure nicht in ausreichendem Maße in die Gallen- blase, so daß eine Auflösung nicht zu erwarten ist. Bei einem Malab- sorptions-Syndrom (wie Sprue, Morbus Crohn), ist auch die Re- sorption von Chenodeoxycholsäure nicht gesichert; in diesen Fällen sollte keine Behandlung vorgenom- men werden. Da Gallensäuren als pathogenetischer Faktor des Ulcus pepticum diskutiert werden, geben
2) Im Handel als Chenosäure
wir bei floridem Ulkus keine Che- nodeoxycholsäure, wohl aber nach dessen Abheilung.
Patienten mit Cholelithiasis, die wegen eines Übergewichts von 50 Kilogramm eine Null-Diät einhiel- ten, reagierten auf die Einnahme von Chenodeoxycholsäure mit Übel- keit, Bauchschmerzen und Erbre- chen.
Bei Geisteskranken und Drogen- süchtigen ist die strikte Einhaltung der verordneten Dosis nicht ge- währleistet. Bei Patienten mit aku- ter oder chronischer Leberentzün- dung oder Leberzirrhose ist die Gabe von Chenodeoxycholsäure kontraindiziert, da die Konzentra- tion von Lithocholsäure leicht an- steigt und möglicherweise hepato- toxisch wirkt. Unter 40 Patienten mit kalziumhaltigen Gallensteinen, die Chenodeoxycholsäure zur Auf- lösung erhielten, wurde nur zwei- mal ein Erfolg erzielt.
Nebenwirkungen
Als häufigste Nebenwirkung tritt Durchfall auf, an dem über die Hälfte der 16 Patienten litten, die eine Tagesdosis von 1000 Milli- gramm erhielten. Nach Reduktion der Dosis auf 750 Milligramm Che- nodeoxycholsäure pro Tag, klagten nur noch 20 Prozent unserer Pa- tienten über Diarrhoe; sie tritt übri- gens nicht während der gesamten Behandlungszeit, sondern in Ab- ständen von ein bis zwei Wochen an etwa zwei Tagen in Form von zwei bis vier breiförmig bis wäßri- gen Stühlen auf. Der Stuhl der fie- berfreien Patienten enthält weder Blut noch Schleim oder unverdaute Speisen. Selten bestand gleichzei- tig ein „Ziehen" im Abdomen, das aber nie zur Arbeitsunfähigkeit führte. Die Diarrhoe wird wahr- scheinlich durch das Überangebot an Chenodeoxycholsäure ausge- löst, die zum Teil nicht rückresor- biert und von den Bakterien nicht abgebaut wird. Erhöhte Konzentra- tionen von Gallensäuren führten im Kolon zum Einstrom von Wasser und Salzen, so daß eine sogenann-
te chologene Diarrhoe resultiert.
Nach der Literatur soll es bei Do- sierungen von 1250 bis 4500 Milli- gramm/die Chenodeoxycholsäure in etwa 30 Prozent der Fälle zu ei- nem vorübergehenden Anstieg der Serumtransaminasen kommen; bei 35 Patienten, die über drei Monate 750 Milligramm pro Tag einnah- men, konnten wir nur zweimal ge- ring erhöhte Serumtransaminasen feststellen. Leberbiopsien bei 55 Patienten, deren Serumtransamina- sen unter der Therapie teilweise angestiegen war, ergaben nur in zwei Fällen eine geringe periporta- le Fibrose und einmal eine fettige Degeneration. Die Kontrollbiopsien nach Absetzen der Therapie zeig- ten völlige Rückbildung der Verän- derungen. In Studien an Rhesusaf- fen, die 40 Milligramm oder mehr Chenodeoxycholsäure pro Kilo- gramm und Tag erhalten hatten, wurden in einem hohen Prozentsatz Leberschäden beobachtet. Frühere Befürchtungen, wie etwa Erhöhun- gen der Blutlipide, haben sich bis heute nicht bestätigt.
Ausblick
Für 1975 haben die USA sieben Millionen Dollar für eine Gallen- steinstudie an 900 Patienten zur Verfügung gestellt. Wenn auch bis- her über 200 Patienten ohne er- kennbare schädliche Folgen be- handelt werden konnten, sollten die Versuche der medikamentösen Auflösung von Gallensteinen zu-
nächst noch in den Händen von er- fahrenen Ärzten bleiben, die auch entsprechende Forschung betrei- ben, um die Stoffwechselverände- rungen aufzuklären. Damit kann es in Zukunft möglich werden, die An- lage zur Steinbildung frühzeitig zu erkennen und eine Prophylaxe ein- zuleiten.
Literatur beim Verfasser
Anschrift des Verfassers:
Professor
Dr. med. Hans J. Weis 65 Mainz
Langenbeckstraße 1 2466 Heft 36 vom 4. September 1975 DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
