A2104 Deutsches ÄrzteblattJg. 104Heft 3027. Juli 2007
M E D I Z I N R E P O R T
D
ie Ergebnisse der Forschung haben in den letzten Jahren die Erfolgsaussichten der Behand- lung von Krebspatienten deutlich verbessert. Ein Beispiel für Thera- piefortschritte sei das kolorektale Karzinom, heißt es beim 43. Jah- restreffen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chi- cago. Bis zu 50 Prozent von welt- weit einer Million Menschen, die je- des Jahr an diesem Tumor erkran- ken, entwickeln Lebermetastasen.Bis heute war es Standard (wenn
irgend möglich), die Metastasen chirurgisch zu entfernen, ohne eine weitere Therapie anzuschließen.
Aber Rezidive waren häufig, sodass nur 30 bis 35 Prozent dieser Patien- ten noch fünf Jahre nach Leber- resektion lebten.
Deshalb wurde geprüft (1), ob eine perioperative Chemotherapie dieses Resultat verbessern könne.
Zwischen September 2000 und Juli 2004 wurden 151 Patienten mit ko-
lorektalen Karzinomen und opera- blen Lebermetastasen vor der Re- sektion mit sechs Zyklen Folfox-4 (Oxaliplatin, Fluorouracil, Calci- umfolinat) behandelt. Postoperativ folgten sechs Zyklen Folfox (CT- Gruppe). Weitere 152 Patienten wurden direkt der Operation zuge- führt (Gruppe S).
Nach einem medianen Follow-up von 3,9 Jahren blieben 42,4 Prozent der Patienten aus der CT-Gruppe ohne Rückfall, aber nur 33,2 Prozent aus der Kontrollgruppe (p = 0,025).
Diese statistisch signifikanten Er- gebnisse könnten zu einem neuen Standard in der Behandlung von Pa- tienten mit resektablen Lebermeta- stasen führen. Auf jeden Fall aber belegen sie, dass diese Patienten von einem interdisziplinären Vorge- hen profitieren.
Anlässlich der ASCO-Tagung be- wertete die amerikanische Krebsge- sellschaft die Bedeutung der vorge- stellten Studien. Ganz oben auf die
Rangliste kam in diesem Jahr eine Untersuchung zur systemischen Behandlung des fortgeschrittenen Leberzellkarzinoms. Unter den to- desursächlichen Krebserkrankungen stehen Leberzellkarzinome (HCC) auf Platz drei. Die meisten Todesfäl- le treten bereits innerhalb des ersten Jahres nach Diagnosestellung auf.
Bisher gibt es keine Standardthera- pie bei fortgeschrittenem HCC.
In dieser Studie wurden 602 Pati- enten mit fortgeschrittenem HCC randomisiert. Sie erhielten entweder 2 ⫻400 mg Sorafenib täglich oder ein Placebo (2). Primäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und die Zeit bis zur symptomatischen Progression (TTSP). Die Zeit bis zur Progression (TTP) und die Ansprech- rate für mindestens zwei Zyklen wa- ren sekundäre Endpunkte. Eine Ana- lyse nach 321 Todesfällen (Sorafe- nib: 143; Placebo: 178) ergab eine Erhöhung der mittleren Überlebens- zeit für die Sorafenib-Gruppe auf 10,7 Monate (Placebo: 7,9 Monate).
Der hochsignifikante Unterschied führte zum Abbruch der Studie.
Auch beim Endpunkt „Zeit bis zur Progression“ schnitt die Verum- gruppe besser ab: Die TTP betrug unter Sorafenib 5,5 Monate gegen- über 2,8 Monaten im Kontrollarm und unterschied sich damit statis- tisch hochsignifikant. Die An- sprechrate lag bei 43 Prozent unter Sorafenib und bei 32 Prozent in der Kontrollgruppe.
Schwere unerwünschte Wirkun- gen waren in beiden Studienarmen vergleichbar häufig (52 versus 54 Prozent). Häufigste Nebenwir- kungen (Grad III/IV) unter Sorafe- nib waren Diarrhö, Hand-Fuß- Syndrom, Fatigue und Blutungen.
Die Studie erregte großes Aufse- hen, weil erstmals eine systemati- sche Behandlung bei fortgeschrit- tenem HCC eine nachweisbare Wirkung hat. Der Tyrosinkinase- Inhibitor dürfte sich als neuer Standard für die First-Line-Thera- pie etablieren.
Lange galt auch das Nierenzell- karzinom als sehr schwer zu behan- deln. Aber in den letzten 18 Mona- ten ist belegt worden, dass sich so- wohl durch eine Therapie mit Sora- fenib (Nexavar®) als auch mit Su-
ONKOLOGIE
Lebensverlängerung durch neue Therapien
Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology: Tyrosinkinase- Inhibitor Sorafenib bremst fortgeschrittenes Leberzellkarzinom, Bestrahlung beugt Hirnmetastasen bei Bronchialkarzinomen vor.
Foto:mauritius images
Über das Ausse- hen und Verhalten von Krebszellen
wurde eine Fülle von Fakten zusam- mengetragen. Im- mer wichtiger wird dabei die Untersu- chung der geneti- schen Grundlagen und die Entschlüs- selung des kompli- zierten Netzwerks von Signalen, in das die Zellen einge- bunden sind.
Deutsches ÄrzteblattJg. 104Heft 3027. Juli 2007 A2105
M E D I Z I N R E P O R T
nitinib (Sutent®) die Überlebensrate der Patienten erhöhen lässt, und bei- de Substanzen sind daraufhin für diese Indikation zugelassen worden.
Nach den Tyrosinkinase-Inhibitoren erwies sich jetzt auch ein VEGF- Rezeptorenblocker als wirksam bei Nierenzellkarzinomen.
Erhalten Patienten zusätzlich zum ehemaligen Therapiestandard Interferon-alpha den VEGF-Inhi- bitor Bevacizumab (Avastin®), ver- längert sich die Zeit bis zur Progres- sion des fortgeschrittenen Nieren- zellkarzinoms um fast das Doppelte, wie eine große Studie belegt (3).
649 Patienten waren randomisiert worden und erhielten nach operati- ver Entfernung des Tumors entwe- der Bevacizumab oder ein Placebo jeweils in Kombination mit Inter- feron.
VEGF-Inhibitor verdoppelt das progressionsfreie Überleben
In der Kombination erhöhte sich das progressionsfreie Überleben von 5,4 auf 10,2 Monate. Die An- sprechraten betrugen unter Bevaci- zumab 30,6 und in der Placebogrup- pe 12,4 Prozent. Zwar ist ein Trend erkennbar, dass sich das Gesamt- überleben verlängert, sicher belegen lässt sich dies aber nur bei einer län- geren Nachbeobachtungszeit. Die häufigsten unerwünschten Wirkun- gen waren Fatigue, Schwäche und Proteinurie.In gewisser Weise hat sich diese Studie allerdings schon überlebt.
Denn seit der Zulassung von Suniti- nib und Sorafenib für diese Indika- tion, ist Interferon für die meisten Patienten mit Nierenzellkarzinom nicht mehr Mittel der ersten Wahl.
Es sollte nun geprüft werden, ob Be- vacizumab als Monosubstanz – im Vergleich zum Beispiel zu Sunitinib oder Sorafenib oder in Kombinatio- nen mit diesen Substanzen – Vortei- le in der Erstlinientherapie hat.
Um bei neueren Studien nicht wieder unnötig Zeit zu verlieren, sollten in diese Vergleichsstudien unbedingt die beiden mTOR-Inhibi- toren Temsirolimus und Everolimus einbezogen werden, denn von bei- den sind schon eine vielverspre- chende Wirkung beim Nierenzell- karzinom belegt.
Seit 1998 wird bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs der monoklonale Antikörper Trastuzu- mab (Herceptin®) mit Erfolg ange- wendet, nach überzeugenden Studi- endaten aus dem Jahr 2005 in der adjuvanten Therapie. Allerdings fiel in diesen Untersuchungen eine Kar- diotoxizität von Trastuzumab auf.
Diese war besonders hoch, wenn der Antikörper parallel zu Paclitaxel und unmittelbar nach dem ebenfalls kardiotoxischen Doxorubicin gege- ben wurde. In diesen Konstellatio- nen betrug die Inzidenz einer kon- gestiven Kardiomyopathie inner- halb der ersten drei Jahre 4,1 Pro- zent im Vergleich zu 0,8 Prozent bei den Patienten, die kein Trastuzumab erhalten hatten.
Beim ASCO-Treffen wurden die Daten einer fünfjährigen Nachbeob- achtungszeit vorgestellt (4). Die In- zidenz für Kardiomyopathie unter Trastuzumab war mit 3,8 Prozent kaum verändert im Vergleich zum Wert nach einer Beobachtungszeit von drei Jahren. Im Verlauf der ge- samten fünf Jahre beobachteten die Forscher sogar bei Frauen mit an- fangs schlechter Herzleistung eine Verbesserung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF). Eine Sub- gruppenanalyse ermöglichte auch, Risikofaktoren für eine Kardiotoxi- zität durch Trastuzumab auszuma- chen. Die sind:
c ein Alter von über 49 Jahren, c eine gleichzeitige antihyper-
tensive Medikation und c eine LVEF von weniger als
54 Prozent vor Therapiebeginn.
Bevor eine adjuvante Trastu- zumab-Behandlung nach Anthra- cyclin-/Cyclophosphamid-Therapie erwogen wird, sollten deshalb diese Risikofaktoren mit der Patientin be- sprochen werden.
In weiteren Studien wurde ge- prüft, ob ein intensiveres kardia- les Monitoring notwendig ist, wenn Trastuzumab oder der Tyrosinin- kinase-Inhibitor Lapatinib gegeben werden. Auch von Lapatinib ist eine gewisse Kardiotoxizität be- kannt. Es gibt vier neue Studien zu dieser Fragestellung, wobei Trastuzumab und Lapatinib kom- biniert wurden, teilweise zusätz- lich mit Paclitaxel und auch nach
einer vorangegangenen Anthracy- clintherapie (5).
Nach den ersten Daten dieser Studien erhöht Lapatinib die Kar- diotoxizität gegenüber der Kombi- nation von Trastuzumab plus einem Taxan allein nicht wesentlich. Inso- fern sei bei dieser Kombination kein intensiveres Monitoring nötig als bei einer Monotherapie mit Anthra- cyclinen oder Trastuzumab, erklär- ten die Wissenschaftler.
Präventive Bestrahlung schützt vor Hirnmetastasen
Die Radiotherapie des Kopfs schützt Patienten mit fortgeschritte- nem Bronchialkarzinom vor dem Auftreten von Hirnmetastasen und kann das Gesamtüberleben verlän- gern. Das ist das Ergebnis einer nie- derländischen Studie (6). 15 Pro- zent aller Bronchialkarzinome sind kleinzellige Bronchialkarzinome (SCLC). Im fortgeschrittenen Stadi- um sind beide Lungenflügel oder bereits andere Gebiete der Brust befallen. Die SCLC-Patienten im fortgeschrittenen Stadium erhalten üblicherweise eine Chemotherapie, trotzdem entwickeln sich häufig Hirnmetastasen.In dieser Studie war die Hälfte von 286 Patienten mit fortgeschrit- tenem kleinzelligem Bronchialkar- zinom, die auf vier bis sechs Zyklen Chemotherapie in irgendeiner Form angesprochen hatten, einer präven- tiven Hirnbestrahlung (PCI) unter- zogen worden. Die Bestrahlungsdo- sen variierten zwischen 20 Gy, ver- teilt auf fünf Fraktionen, und 30 Gy, auf zwölf Fraktionen verteilt. Die Kontrollgruppe wurde nicht be- strahlt.
Ein Jahr nach Therapie hatten nur 15 Prozent der Patienten, die be- strahlt worden waren, Hirnmetasta- sen, in der Gruppe ohne präventive Bestrahlung waren es 40 Prozent.
Unterschiedlich war auch das Ge- samtüberleben: 27 Prozent der Pro- banden mit präventiver Hirnbe- strahlung lebten noch nach einem Jahr, aber nur 13 Prozent in der Gruppe ohne Radiotherapie. n Dr. rer. nat. Annette Junker
Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3007
@
A2 Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 104⏐⏐Heft 30⏐⏐27. Juli 2007
M E D I Z I N R E P O R T
LITERATUR
1. Nordlinger B, Sorbye H, Collete L et al:. First results of the EORTC Intergroup randomized phase III study 40983 [EPOC] evaluating the benefit of peri-operative FOLFOX-4 chemo- therapy for patients with potentially resecta- ble colorectal cancer liver metastases. Proc Am Cli Oncol 2007; 25: 2s, abstr LBA5.
2. Llovet J, Ricci S, Mazzaferro V et al.: Rando- mized phase III trial of sorafenib versus pla- cebo in patients with advanced hepatocellu- lar carcinoma (HCC). Proc Am Cli Oncol 2007; 25: 1s, abstr 1.
3. Escudier B, Koralewski P, Pluzanska A et al.:
A randomized, controlled, double-blind pha- se III study (AVOREN) of bevacizumab/inter- feron-a2a vs placebo/interferon- a2a as first-line therapy in metastatic renal cell carcinoma. Proc Am Cli Oncol 2007. 25: 2s, abstr. 3.
4. Rastogi P, Jeong J, Geyer CE et al.: Five year update of cardiac dysfunction on NSABP B-31, a randomized trial of sequen- tial doxorubicin/cyclophosphamide (AC) paclitaxel (T) vs. AC T with trastuzumab (H). Proc Am Cli Oncol 2007; 25: 6s, abstr LBA513.
5. Storniolo AM, Koehler M, Preston A et al.:
Cardiac safety in patients (pts) with meta- static breast cancer (MBC) treated with la- patinib (L) and trastuzumab (TRA). Proc Am Cli Oncol 2007; 25: 6s, abstr 514.
6. Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G et al.: A randomized trial of prophylactic cranial irra- diation (PCI) versus no PCI in extensive di- sease small cell lung cancer after a respon- se to chemotherapy (EORTC 08993–
22993). Proc Am Cli Oncol 2007; 25: 2s, abstr 4.
