Archiv "Systemische Therapie des metastasierten Melanoms: Ergebnisse randomisierter Studien der letzten zehn Jahre" (18.04.2003)

(1)

D

ie Behandlung des systemisch metastasierten Melanoms ist nach wie vor schwierig und die Ergebnisse sind nicht zufriedenstellend. Bis Anfang der 90er-Jahre basierten Therapieemp- fehlungen weitgehend auf Daten aus Phase-2-Studien. In den letzten zehn Jahren wurden mehrere große randomisierte Phase-3-Studien durchgeführt, deren Ergebnisse jetzt verfügbar sind und einige der lange Zeit kontrovers disku- tierten Fragen klären. Im Folgenden wird eine aktuelle Bestandsaufnahme der Daten zur Therapie des metastasierten Melanoms gegeben. Zudem werden die Ergebnisse aller publizierten randomisierten Studien der letzten zehn Jahre diskutiert und Entscheidungshilfen für häufige klinische Situationen geboten.

Chemotherapie: Einzelsubstanzen oder Kombinationen?

Das Melanom ist generell durch ein schlechtes Ansprechen auf Zytostatika charakterisiert. Aktive Substanzen sind Dacarbazin (DTIC) beziehungsweise Temozolomid, Vindesin, Fotemustin, Cisplatin und bei höher dosierter Ga- be auch Melphalan und Carmustin (BCNU). Eine Zulassung für diese In- dikation haben in Deutschland DTIC, Cisplatin und Vindesin. Mit keiner Sub- stanz konnten bei Patienten mit metastasiertem Melanom reproduzierbare Ansprechraten von mehr als 20 Prozent erreicht werden. Keine der Substanzen erbrachte den Patienten einen eindeuti- gen Überlebensvorteil.

Monotherapie

Dacarbazin (DTIC) ist die am besten untersuchte Substanz zur Behandlung des metastasierten Melanoms. Nach in- travenöser Applikation wird DTIC in der Leber zu Mitozolomid, dem akti-

ven Metabolit transformiert. Die An- sprechrate von bis zu 20 Prozent führte zu Zulassungen für die Behandlung des metastasierten Melanoms in vielen Ländern. Patienten mit Haut-, subku- tanen und Lymphknoten-Metastasen sprechen häufiger an als Patienten mit viszeralen Metastasen (14). Die media- ne Remissionsdauer beträgt bei Patien- ten unter fortgesetzter Therapie circa sechs Monate. Komplette Remissionen sind selten und häufig auf subkutane Metastasen und Lymphknoten-Meta- stasen beschränkt. Die 5-Jahres-Über- lebensrate beträgt bei Behandlung mit DTIC lediglich circa 2 Prozent (4, 9, 42).

Temozolomid wird nach oraler Gabe zu 100 Prozent resorbiert und in vivo spontan zu Mitozolomid konvertiert, dem gleichen aktiven Metaboliten wie dem des DTIC. Die Konversion erfolgt allerdings nicht in der Leber, sondern in allen Körperflüssigkeiten inklusive dem Liquor. Temozolomid durchdringt die Blut-Hirn-Schranke, wodurch es ebenfalls bei Hirnmetastasen klinisch relevante Aktivität hat. In einer rando-

Systemische Therapie des metastasierten Melanoms

Ergebnisse randomisierter Studien der letzten zehn Jahre

Zusammenfassung

In den vergangenen zehn Jahren wurde eine Reihe randomisierter Studien zur systemi- schen Behandlung von Patienten mit metasta- siertem Melanom durchgeführt. Auf dieser Grundlage ist jetzt eine Bewertung der zur Verfügung stehenden Medikamente im Sinne evidenzbasierter Medizin möglich. In Deutsch- land sind Dacarbazin, Vindesin, Cisplatin und Interferon-alpha zugelassen, in anderen Indu- strienationen auch Fotemustin und das Zyto- kin Interleukin-2. Fazit der randomisierten Stu- dien ist, dass Kombinationsprotokolle mit mehreren Zytostatika beziehungsweise Zy- tostatika-Zytokin-Kombinationen entgegen den ursprünglichen Hoffnungen keinen Über- lebensvorteil bringen, sodass die Empfehlun- gen wieder dahin gehen, Einzelsubstanzen einzusetzen. Ausnahme ist die Behandlung von Patienten mit erheblicher tumorbedingter Symptomatik, die den Einsatz einer Polyche- motherapie mit palliativer Zielsetzung unter

Inkaufnahme erhöhter Toxizität rechtfertigt.

In klinischer Erprobung sind neue immunolo- gische Prinzipien wie spezifische Tumor- impfstoffe oder die Kombination aus Histamin und Interleukin-2. Neben der medikamentösen Therapie werden auch die Indikationen zur Metastasenchirurgie und zur Strahlentherapie diskutiert.

Schlüsselwörter: Hautkrebs, malignes Mela- nom, Metastasierung, Krebstherapie, Tumor- vakzine, Interleukin

Summary

Systemic Treatment of Metastatic Melanoma: Results of Randomized Trials in the Past Decade

During the past decade a number of randomized clinical trials has been performed to investigate treatment approaches for patients with meta- static melanoma. On this basis, evidence-based

assessment of available compounds is now possible. In Germany, the agents dacarbazine, vindesine, cisplatin and interferon-alpha are licensed, in other countries also fotemustine and the cytokine interleukin-2. The principle result of the randomized trials is, that despite of the initial enthusiasm combination treatment does not provide a survival benefit. The recom- mendations are therefore back to single agent treatment approaches. An exception is the treat- ment of patients with significant tumour-related symptoms that justify the use of the more toxic polychemotherapy in palliative intention.

Novel immunologic approaches, including tumour vaccines and the combination of histamin and interleukin-2 are under investigation. In addition to medical treatment, indications for resection of metastases and radiation treatment are dis- cussed in this review.

Key words: skin cancer, malignant melanoma, metastases, cancer therapy, tumour vaccines, interleukin

1Medizinische Klinik III (Direktor: Prof. Dr. med. Eckhard Thiel), Universitätsklinikum Benjamin Franklin, Freie Uni- versität, Berlin

2Hautklinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Wolf- gang Tilgen), Universitätskliniken des Saarlandes

3Klinik für Chirurgie (Direktor: Prof. Dr. med. Werner Ho- henberger), Universität Erlangen-Nürnberg

Ulrich Keilholz

¹

Wolfgang Tilgen

²

Werner Hohenberger

³

(2)

misierten Studie, in der DTIC und Te- mozolomid bei Patienten mit fortge- schrittenem Melanom verglichen wurden, ergab sich kein Überlebensunter- schied für eine der beiden Substanzen, allerdings ein Trend für eine etwas ge- ringere Frequenz zerebraler Metasta- sierung für die mit Temozolomid be- handelte Gruppe (34).

Auch Cisplatin (5, 33) und die Schwe- stersubstanz Carboplatin (11) sind aktive Substanzen, wobei Cisplatin mögli- cherweise aktiver ist als Carboplatin.

Vergleichsstudien liegen nicht vor. Die Toxizität von Cisplatin limitiert den Nutzen in Anbetracht der palliativen Situation.

Nitroseharnstoffe umfassen eine weitere Gruppe aktiver zytotoxischer Sub- stanzen beim Melanom. Die An- sprechraten variieren zwischen 10 und 20 Prozent. Der interessanteste Nitro- seharnstoff ist Fotemustin (28), da dieser die Blut-Hirn-Schranke durchdringt.

In einer kürzlich vorgestellten Studie zeigte sich Fotemustin wirksamer als DTIC mit einem Trend zu längeren Überlebenszeiten (1). Die endgültige

Analyse bleibt abzuwarten. Fotemustin ist allerdings in Deutschland nicht zugelassen, lediglich in Frankreich und der Schweiz. Die wichtigste Nebenwirkung aller Nitroseharnstoffe ist eine prolon- gierte und kumulative Hämatotoxizität.

Unter den neueren zytotoxischen Substanzen haben bisher nur Taxane eine geringe Aktivität beim Melanom in kleinen Phase-2-Studien gezeigt. Die Ansprechrate für beide Substanzen (Docetaxel und Paclitaxel) lag in der Monotherapie unter 20 Prozent. Mög- licherweise hat liposomal verkapseltes Doxorubicin ebenfalls eine geringe Ak- tivität als Einzelsubstanz.Auch Treosul- fan, eine nicht klassische alkylierende Substanz, die seit Jahrzehnten beim Ovarialkarzinom eingesetzt wird, hat eine geringe Aktivität beim Melanom.

Kombinationschemotherapie

Es gibt eine große Zahl von Phase-2- Studien, die zeigen, dass die Remissi- onsrate durch eine Kombinationsche- motherapie im Vergleich zur Monothe- rapie erhöht werden kann. Es ist jedoch

zu berücksichtigen, dass in all diesen Studien die komplette Remissionsrate sehr gering war und die Remissionsrate insgesamt, sofern nach WHO-Kriterien evaluiert, ebenfalls nur zwischen 10 und 30 Prozent lag. In keiner der größeren randomisierten Studien konnte durch eine Polychemotherapie die Überle- benszeit von Patienten mit metastasiertem Melanom im Vergleich zur Mono- chemotherapie verbessert werden (10, 12, 15, 23, 31, 48).

Die Chemotherapie der Patienten mit metastasiertem Melanom muss als rein palliativ angesehen werden. Die Rate objektiver Remissionen ist gering, und es gibt keinen Nachweis für eine Verlängerung der Überlebenszeit. Stan- dard ist wegen der geringen Toxizität die Monotherapie mit DTIC. Bei Patienten mit erheblicher, tumorbedingter Sym- ptomatik kann der palliative Versuch einer Polychemotherapie gerechtfertigt sein. Diese ist jedoch nur dann sinnvoll fortzuführen, wenn eine prompte Re- mission mit Besserung der Symptome erreicht wird und die Behandlung ausreichend gut vertragen wird.

A

A1056 Deutsches ÄrzteblattJg. 100Heft 1618. April 2003

´ Tabelle 1 ^C^´

Randomisierte Studien beim metastasierten Melanom: Chemotherapie (n = 9)

Referenz Substanzen N PR + CR (%) CR (%) Zeit zur Progression Überlebenszeit

(Median, Monate) (Median, Monate)

Middleton, D 149 12,1 n.a. 1,5 5,7

2000 (34) Temozolomid 156 13,5 n.a. 1,9 7,9

p = 0,012 p = 0,006

Aamdal, D 117 7 n.a. 1,9 5,9

2002 (1) Fotemustin 112 15 n.a. 1,8 7,4

p = 0,053 p = 0,073

Wittes, D/Cyclophosphamid 29 24 7 n.a. 5,5

1978 (48) D/V 34 18 6 n.a. 5,0

D/Procarbazin 32 13 0 n.a. 3,0

Costanzi, BCNU/Hydroxycarbamid/D 95 31 9 n.a. 5,0

1982 (15) BCNU/Hydroxycarbamid/D/BCG 161 27 12 n.a. 6,9

D/BCG 130 18 7 n.a. 7,1

p(a:c) = 0,04 n.s.

p(b:c) = 0,05

Luikart, D 28 14 7 2,0 4,2

1984 (31) V/C/Bleomycin 41 10 0 2,0 3,6

Buzaid, D 45 11 0 n.a. n.a.

1993 (10) C/V/D 46 24 0 n.a. n.a.

Jungnelius, D/V 165 21 10 2,2 5,9

1998 (23) D/V/C 161 31 16 4,2 7,2

n.s. n.s. p = 0,0068 p = 0,22

Chapman, D 120 9,9 n.a. n.a. 6,3

1999 (12) D/C/T/BCNU 120 16,8 n.a. n.a. 7,7

D, Dacarbazin; C, Cisplatin;V,Vindesin oder Vinblastin;T,Tamoxifen; n.a., nicht angegeben; n.s., nicht signifikant; PR, partielle Remission; CR, komplette Remission

(3)

Tamoxifen beim fortgeschrittenen Melanom?

Eine große Phase-2-Studie der EORTC (40) zeigte, dass bei postmenopausalen Frauen mit einer Tamoxifen-Monothe- rapie eine Remissionsrate von 5 Prozent erreicht werden kann. In mehreren Pha- se-1- und -2-Studien wurden durch die Zugabe von Tamoxifen, insbesondere zu Cisplatin-basierter Chemotherapie relativ hohe Remissionsraten beobachtet.

In einer randomisierten Studie mit klei- ner Fallzahl ergab sich tatsächlich eine signifikant erhöhte Remissionsrate und Überlebenszeit durch Zugabe von Ta- moxifen zu DTIC (13). Dieser Effekt konnte jedoch in keiner der nachfolgenden, größeren randomisierten Studien nachvollzogen werden (3, 20, 41). Auf- grund dieser Datenlage mag bei postmenopausalen Frauen ein Therapiever- such mit Tamoxifen zu rechtfertigen sein, in Kombination mit Chemothera- pie hat diese Substanz keinen Platz.

Zytokintherapie:

Langzeitremissionen erreichbar

Interferon-αα

Es liegen zahlreiche Studien zur adjuvanten Behandlung des primären Mela- noms mit Interferon-α(IFNα) vor, aber nur wenige Studien mit IFNαals Einzel- substanz beim metastasierten Melanom.

Da einige objektive Remissionen im metastasierten Stadium mit IFNαbeob-

achtet wurden, wurde IFN anschließend mit Chemotherapie kombiniert.

In einer ersten, kleineren randomisierten Studie wurde eine deutliche Er- höhung der Remissionsrate und der Überlebenszeit durch Zugabe von IFN zu DTIC festgestellt (19). Dieser Effekt konnte jedoch durch keine der drei nachfolgenden, wesentlich größeren Studien bestätigt werden (8, 20, 46). In einer jüngsten Metaanalyse wird auch lediglich ein geringer additiver Effekt der Kombination auf die Remissionsra- te und nicht auf die Überlebenszeit der Patienten gezeigt, sodass die Zugabe von IFNαzu DTIC außerhalb von Stu- dien nicht empfohlen wird.

Interleukin-2

Interleukin-2 (IL-2) ist ein starker Im- munstimulator, der insbesondere zur Expansion und Steigerung der Zytoto- xizität von T-Lymphozyten und NK-Zel- len führt. Die Behandlung mit IL-2 als Einzelsubstanz kann bei hochdosierter intravenöser Gabe bei bis zu 25 Prozent der Patienten objektive Remissionen induzieren. Diese Remissionsrate liegt in einer ähnlichen Größenordnung wie die bei zytostatischen Substanzen. Im Ge- gensatz zur Chemotherapie ist jedoch ein Teil der IL-2-vermittelten Remissio- nen dauerhaft (6, 26, 45). Daher wurde IL-2 in einigen Ländern, unter anderem in den USA zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms zugelassen. In Europa erfolgte diese Zulassung nicht, da randomisierte Studien fehlten.

Kombinations-Immuntherapie

Die Kombination von IL-2 und IFN basiert auf ihrem synergistischen Ef- fekt, der in vitro und tierexperimentell gezeigt werden konnte. In größeren Phase-2-Studien wurden durch die Kombination von IL-2 und IFNα objektive Remissionsraten zwischen 15 und 44 Prozent erreicht. Die einzige randomisierte Studie, in welcher die Zugabe von IFNαzu IL-2 untersucht werden sollte, wurde jedoch wegen niedriger Remissionsraten in beiden Behandlungsarmen vorzeitig geschlos- sen (45). In dieser Studie wurde eine relativ niedrige Dosierung von IL-2 gegeben.

Chemotherapie-Zytokin-

Kombinationen: Chemoimmuntherapie In mehreren Phase-2-Studien wurden durch die Kombination von Zytostatika und IL-2 mit oder ohne IFNαRemissi- onsraten von mehr als 50 Prozent beobachtet. Dies wurde vor allem mit Regi- men, welche die drei Substanzen Cis- platin, IFNα und IL-2 enthielten, erreicht. Auf dieser Grundlage wurden mehrere Phase-3-Studien initiiert, um in randomisierten Studien den Effekt unterschiedlicher Chemoimmunthera- pie-Komponenten zu überprüfen. In der ersten innerhalb der EORTC durchgeführten Studie erhielten Pati- enten entweder IL-2 und IFNαalleine oder in Kombination mit Cisplatin (25).

Die Zugabe von Cisplatin zu der Zyto-

´ Tabelle 2 ^C^´

Randomisierte Studien beim metastasierten Melanom: Tamoxifen (n = 4)

Cocconi, D 52 12 6 n.a. 6

1992 (13) D/T 60 28 7 n.a. 11

p = 0,03 n.s. p = 0,02

Rusthoven, Carmustin/D/C 100 21 6 3 6

1996 (41) Carmustin/D/C/T 104 30 3 3 6

Falkson, D 66 15 2 2,3 10,0

1998 (20) D/IFNα 60 21 6 3,0 9,3

D/T 62 18 2 1,9 8,0

D/IFNα/T 62 19 3 2,6 9,5

Agarwala, C/D 28 11 4 n.a. 7,0

1999 (3) C/D/T 28 14 4 n.a. 4,6

n.s.

D, Dacarbazin; C, Cisplatin;T,Tamoxifen; n.a., nicht angegeben; n.s., nicht signifikant; PR, partielle Remission; CR, komplette Remission

(4)

kinkombination führte zu einer Er- höhung der Remissionsrate von 18 auf 33 Prozent (p = 0,04) und zu einer Ver- längerung der Zeit bis zur Progression von 1,7 auf 3,0 Monate (p = 0,02). Die Gesamtüberlebenszeit betrug jedoch in beiden Armen identisch 9,2 Monate.

Kürzlich wurde diese Studie mit einer nunmehr langen Nachbeobachtungszeit von mehr als sechs Jahren re-analysiert (27). Es zeigte sich weiterhin kein Effekt von Cisplatin auf die Gesamtüberle- benszeit der Patienten, jedoch lieferte die Re-Analyse einige interessante Er- gebnisse: Nach fünf Jahren lebten noch acht Prozent der Patienten, zumeist tu- morfrei. Die Mehrzahl dieser Patienten hatte durch die initiale Behandlung entweder eine komplette Remission erreicht, oder eine gute partielle Remissi- on, die durch nachfolgende Operation in eine komplette Remission überführt werden konnte. Insofern bestätigte sich hier die Beobachtung aus Phase-2-Stu- dien, dass durch Zytokinbehandlungen im Gegensatz zur Chemotherapie lang- anhaltende Remissionen, auch bei Pati- enten mit viszeralen Metastasen, erzielt werden können. Günstige prognostische Faktoren waren normale Serum-LDH und guter Allgemeinzustand zum Zeit- punkt des Therapiebeginns.

In acht randomisierten Studien wurde untersucht, ob die Zugabe von IL-2 in unterschiedlichsten Dosierungspro- tokollen zur Monochemotherapie mit DTIC oder zur Kombinationschemo- therapie die Überlebenszeit der Me- lanompatienten verlängert (persönliche Mitteilung von Michael B. Atkins 2002;

7, 18, 21, 22, 24, 37, 38). Keine dieser Studien zeigte bislang eine Verbesserung der medianen Überlebenszeit durch IL-2, wobei zu berücksichtigen ist, dass die Nachbeobachtungszeit der Studien noch relativ kurz ist. Eine abschließende Beurteilung ist daher erst in ein bis zwei Jahren möglich. Es ist aber jetzt schon klar, dass die ursprünglich in die Che- moimmuntherapie gesetzten Hoffnun- gen nicht bestätigt werden können und diese Therapieform außerhalb von Stu- dien nicht empfohlen werden kann.

Histamin

Im Tumorgewebe werden durch Mono- zyten und Makrophagen Sauerstoffra- dikale gebildet, die immunologische Ef- fektorzellen in ihrer Wirksamkeit blockieren können. Histamin ist eine neue interessante Substanz in Kombi- nation mit IL-2, da es die Freisetzung von Sauerstoffradikalen hemmen kann.

Eine randomisierte Studie, die die Zu- gabe von Histamin zu einer niedrigen Dosis von IL-2 prüfte, zeigte einen Trend für eine Verlängerung der Über- lebenszeit in der mit Histamin behan- delten Patientengruppe (2). Dieser Ef- fekt war in der Subgruppe der Patien- ten mit Lebermetastasen statistisch signifikant. Eine zweite große internatio- nale randomisierte Studie wurde daher initiiert, um die Bedeutung von Hista- min bei der IL-2-Therapie von Patien- ten mit Lebermetastasen zu klären.

Tumornekrosefaktor

Tumornekrosefaktor (TNF) kann im Tiermodell hämorrhagische Nekrosen von Tumoren induzieren. Dieser Effekt ist kein direkt toxischer Effekt auf die Tumorzellen, wie der Name impliziert, sondern beruht auf einer Zerstörung der Tumorgefäße. Aufgrund der beim Menschen erheblich höheren Toxizität kann die für diesen Effekt erforderliche Dosis nicht systemisch gegeben werden. Einen Ausweg bietet hier die isolierte Extremitätenperfusion mit TNF in Kombination mit Melphalan, IFNγ, durch die bei fast 100 Prozent der Pa- tienten eine komplette Remission loka- ler Metastasen erzielt werden kann

A

´ Tabelle 3 ^C^´

Kombinationstherapie mit IFNα, randomisierte Studien

Falkson, D 32 20 6 2,53 9,6

1991 (19) D/IFNα 32 53 35 8,96 17,6

p = 0,007 p < 0,01 p < 0,01

Thompso, D 83 17 2 n.a. 8,8

1993 (46) D/IFNα 87 21 7 n.a. 7,5

Bajetta, a) D 82 20 5 3 11

1994 (8) b) D/IFNα: 9 MIU, 3x/wk 76 28 8 7,6 13

c) D/IFNα: 3 MIU, 3x/wk 84 23 7 5,5 11

p(a:b) = 0,02 p(a:c) = 0,09

Falkson, D 66 15 2 2,3 10,0

1998 (20) D/IFNα 60 21 6 3,0 9,3

D/T 62 18 2 1,9 8,0

D/IFNα/T 62 19 3 2,6 9,5

Sparano, IL-2 44 5 0 n.a. 10,2

1993 (45) IL-2/IFNα 41 10 0 n.a. 9,7

Dorval C/IL-2 57 16 6 n.a. 10,4

1999 (17) C/IL-2/IFNα 60 25 3 n.a. 10,6

n.s. n.s.

D, Dacarbazin; C, Cisplatin;T,Tamoxifen; n.a., nicht angegeben; n.s., nicht signifikant; PR, partielle Remission; CR, komplette Remission

(5)

(30). Erfahrungen anderer Arbeits- gruppen bestätigten die gute Wirksam- keit dieses Verfahrens, wenngleich mit geringerer Ansprechrate.

Die isolierte Extremitätenperfusion erfordert die Etablierung eines geson- derten Kreislaufs für die Extremität mithilfe einer Herz-Lungen-Maschine und ist daher nur an spezialisierten Zentren verfügbar.Vor allem durch den raschen Wirkungseintritt selbst bei großen Metastasen (in der Regel innerhalb weniger Tage) sind die Behand- lungsergebnisse sehr eindrucksvoll.

Tumorimpfstoffe

Das Konzept der Tumorvakzinierung in Analogie zur Vakzinierung gegen In- fektionserreger wird bereits seit vielen Jahrzehnten verfolgt. Erst die Charak- terisierung von Tumorantigenen seit

Anfang der 90er-Jahre ermöglichte jedoch die Entwicklung definierter Vakzi- ne und deren systematische klinische Prüfung. In den meisten klinischen Pha- se-1- und -2-Studien wurden bislang synthetisch hergestellte HLA-Klasse-I- bindende Peptidsequenzen aus Tumor- antigenen eingesetzt. Für die Immuni- sierung mit Peptiden werden grundsätz- lich zwei Wege beschritten: Peptide werden entweder direkt in die Haut injiziert – meist in Kombination mit im- munologischen Adjuvanzien, oder vor der Injektion auf dendritische Zellen geladen, die zuvor in vitro generiert werden müssen.

Die Ergebnisse erster Phase-1/2-Stu- dien zur Immunisierung mit Tumor- peptiden bei Patienten mit metastasiertem Melanom zeigten, dass es möglich ist, eine tumorspezifische zelluläre Im- munantwort zu induzieren. Bei einzel- nen Patienten wurden Remissionen be-

obachtet, ohne dass wesentliche Neben- wirkungen auftraten (32, 36, 39). Die Bedeutung von Adjuvanzien für die Im- munisierung mit Peptiden wurde bislang systematisch kaum untersucht. Er- ste klinische Studien sprechen dafür, dass die Immunogenität von MHC- Klasse-I-bindenden Peptiden durch IL- 2, IL-12 und GM-CSF in Kombination mit T-Helferproteinen gesteigert werden kann.

Die klinische Wirksamkeit einer Im- munisierung mit Peptiden ist bei Pati- enten mit metastasierten Tumoren und größerer Tumormasse limitiert. Erste publizierte adjuvante Studien zur Im- munisierung mit Peptiden bei Hochrisi- kopatienten weisen auf einen längeren krankheitsfreien Verlauf nach Peptid- vakzination hin (29, 43). Allerdings müssen diese Beobachtungen mit Vor- sicht interpretiert werden, da solche Ergebnisse durch Patientenauswahl be-

´ Tabelle 4 ^C^´

Immuntherapie mit Chemoimmuntherapie mit IL-2, randomisierte Studien

Keilholz, IFNα/IL-2 66 18 1,7 9,2

1997 (26) IFNα/IL-2/C 60 33 3,0 9,2

p = 0,04 0,02 n.s.

Johnston, BCNU/D/C/T 30 27 0 3 5,5

1998 (22) BCNU/D/C/T/IFNα/IL-2 35 22 2 2 5,0

Rosenberg, C/D/T 52 27 8 n.a. 15,8

1999 (38) C/D/T/IFNα/IL-2 50 44 6 n.a. 10,7

p = 0,071 p = 0,052

Keilholz, D/C/IFNα 179 24 5 n.a. 8,2

2000 (24) D/C/IFNα/IL-2 183 22 3 n.a. 8,2

Hauschild, D/IFNα 144 18 8 n.a. 11

2001 (21) D/IFNα/IL-2 137 22 7 n.a. 11

Ridolfi, D/C/BCNU 89 20 3 n.a. 9,5

2002 (37) D/C/BCNU/IFNα/IL-2 87 25 3 n.a. 11,0

Atzpodien, D/C/BCNU/T 60 30 14 4 13

2002 (7) D/C/BCNU/T/IFNα/IL-2 64 34 12 0 12

Eton, C/V/D 91 26 2,4 9,2

2002 (18) C/V/D/IFNα/IL-2 92 48 4,9 11,9

p = 0,008 p = 0,06

Atkins, C/V/D 192 n.a. n.a. n.a. 8,7

2002* C/V/D/IFNα/IL-2 196 8,1

Agarwala, IL-2 153 1 n.a. 8,2

2002 (2) IL-2/Histamin 152 1 n.a. 9,1

Nur Patienten mit Leber- p = 0,125

metastasen 74 0 n.a. 5,1

IL-2 55 0 n.a. 9,4

IL-2/Histamin p = 0,008

* persönliche Mitteilung; D, Dacarbazin; C, Cisplatin;V,Vindesin oder Vinblastin,T,Tamoxifen; n.a., nicht angegeben; n.s., nicht signifikant; PR, partielle Remission; CR, komplette Remission

(6)

einflusst werden. Vor einer breiten An- wendung müssen randomisierte Studi- en den Wert der adjuvanten Vakzinie- rung bestätigen.

Bei der Induktion einer spezifischen zellulären Immunantwort gegen Tumor- zellen spielt die Antigenpräsentation durch dendritische Zellen eine zentrale Rolle. Daher wurden in einer Reihe von Phase-1- und -2-Studien zur Immuni- sierung ex vivo generierte tumorpeptid- beladene dendritische Zellen eingesetzt (35, 44). Vor allem bei Patienten mit ex- traviszeralen Metastasen wurden in sehr kleinen Studien mit ausgewählten Patienten bis zu 25 Prozent partielle oder komplette Remissionen erreicht.

Der Stellenwert der Immunisierung mit tumorpeptidbeladenen dendritischen Zellen in der Therapie des metastasierten Melanoms wird zurzeit in einer großen randomisierten Phase-3-Studie der Arbeitsgemeinschaft Dermatologi- sche Onkologie geprüft.

Entscheidungshilfen

Die therapeutischen Optionen bei Pa- tienten mit metastasiertem Melanom werden durch die Krankheitskinetik, die Lokalisation der Metastasen, den Allgemeinzustand und zusätzlich durch die Serum-LDH bestimmt. In der Regel besteht bereits nur noch eine palliative Zielsetzung.

Indikationsstellung zur Metastasenresektion

Wenn einzelne oder regional begrenzte Metastasen mit geringer Morbidität re- sektabel sind, sollte eine Operation durchgeführt werden. Es gibt hierzu keine randomisierten Daten, lediglich Ergebnisse aus kleinen Patientense- rien. Diese Beobachtungen belegen bei einem Teil der Patienten anhaltende Remissionen.

Möglichkeiten der Strahlentherapie Auch eine palliative Strahlentherapie kann zur lokalen Tumorkontrolle indiziert sein. Melanomzellen sind zwar nur mäßig strahlensensibel, wenn die Loka- lisation jedoch eine ausreichend hohe Strahlendosis erlaubt, kann dies vor al-

lem bei isolierten Skelettmetastasen, umschriebener flächenhafter Intransit- Metastasierung oder inoperablen rezi- divierenden regionären Lymphknoten- metastasen sinnvoll sein.

Metastasen im Zentralen Nervensystem Ein großes Problem stellen Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS) dar.

Singuläre ZNS-Metastasen sollten rese- ziert werden.Wesentlich häufiger treten jedoch multiple zerebrale Metastasen auf. Als Therapieoptionen ergeben sich dann entweder eine fraktionierte Ganz- hirnbestrahlung, eine Einzeit-Konver-

genzbestrahlung oder eine systemische Chemotherapie mit ZNS-gängigen Substanzen (Temozolomid oder Fotem- ustin). Die Entscheidung zwischen Ganzhirnbestrahlung oder stereotakti- scher Einzeit-Konvergenzbestrahlung hängt von der Anzahl (maximal drei bis fünf) und Größe der Metastasen ab.

Eine systemische Chemotherapie mit ZNS-wirksamen Zytostatika ist bei Pa- tienten mit gleichzeitig bestehenden ex- trazerebralen Manifestationen vorzu- ziehen, eventuell in sequenzieller Folge kombiniert mit einer zerebralen Strah- lentherapie. Die simultane Radioche- motherapie wird aufgrund erhöhter Hämatotoxizität außerhalb von Studien nicht empfohlen.

Auswahl der systemischen Therapie Die meisten Patienten mit fernmetasta- siertem Melanom befinden sich initial in einem guten Allgemeinzustand. Die Prognose wird durch die Metastasenlo- kalisation und die Serum-LDH (LDH,

Lactatdehydrogenase) bestimmt. Die Standardtherapie, unabhängig von Me- tastasenlokalisation und LDH, ist eine Chemotherapie mit DTIC als Mono- substanz; bei erhöhter Serum-LDH und viszeraler Metastasierung (Ausnahme Lunge) ist diese allerdings selten erfolg- reich. Wenn initial keine viszeralen Me- tastasen vorliegen und die LDH nicht erhöht ist, kann eine langsamere Wachstumskinetik erwartet werden.

Dann sind experimentelle immunologische Ansätze (zum Beispiel Tumorvak- zine) vor dem Versuch einer Chemothe- rapie gerechtfertigt. Eine weitere experimentelle Alternative, vor allem für

jüngere Patienten, ist die initiale Be- handlung mit hochdosiertem IL-2, eventuell kombiniert mit IFNα, da hier- mit bei ausgewählten Patienten (guter Allgemeinzustand, normale LDH) eine 15- bis 20-prozentige Rate von Lang- zeitremissionen erreicht wurde.

Bei Patienten mit bereits initial tumorbedingter Allgemeinsymptomatik ist die Lebenserwartung in der Regel relativ kurz und eine Verlängerung der Lebenserwartung durch Chemothera- pie nicht belegt. Insofern muss indi- viduell abgewogen werden, ob eine Chemotherapie sinnvoll ist, oder ob nur symptomatische Behandlungsmaß- nahmen durchgeführt werden sollten.

Wenn eine Chemotherapie indiziert erscheint, sollte diese rasch eingeleitet und die Fortführung der Behandlung von der Balance zwischen palliativer Wirksamkeit und individueller Toxi- zität bestimmt werden. Ein rascherer Wirkungseintritt ist von einer Polyche- motherapie zu erwarten, allerdings für den Preis einer höheren Toxizität.

A

´ Tabelle 5 ^C^´

Medianes Überleben (Monate) von Melanompatienten nach kompletter Resektion von Fernmetastasen

Lokalisation M. D. Anderson Memorial Sloan Univ. of. Roswell Park

Cancer Center Kettering Hospital Alabama Institut

Haut, subkutan 23 (n = 64) 25 (n = 12) 17 (n = 13) 31 (n = 25)

Lunge 16 (n = 26) 19 (n = 17) 9 (n = 17) 9 (n = 13)

Gehirn 15 (n = 16) 7,5 (n = 5) 8 (n = 17) 5 (n = 14)

Gastrointestinal 18 (n = 9) 15 (n = 12) 8 (n = 5) 8 (n = 3) (ohne Leber)

Modifiziert nach: Balch CM, Houghton AN, Sober AJ, Soong SJ: Cutaneous Melanoma. 3.Ausgabe. St. Louis: Quality Medical Publishing, Inc. 1998

(7)

Bei Versagen der systemischen Erst- behandlung sollten Folgetherapien nach Möglichkeit im Rahmen kontrollierter klinischer Studien durchgeführt werden.

Bei ausgedehntem Befall einer Ex- tremität sollte die Option der isolierten Extremitätenperfusion geprüft werden.

Weitere Entscheidungshilfen kön- nen in Zukunft eventuell durch Gen- expressionsanalysen gegeben werden.

So zeigte sich zum Beispiel in einer Studie, dass präferenziell Patienten mit erhöhter IL-10-Expression im Tumor- gewebe auf hochdosiertes IL-2 ansprechen (47). Mithilfe neuerer In-vitro- Assaysysteme (ATP-Assay, 16) wird im Rahmen kontrollierter Studien er- neut geprüft, ob die Sensitivität der Tu- morzellen gegen bestimmten Zytosta- tika vorhersagbar ist.

Derzeit werden eine Reihe kontrollierter randomisierter Studien durch- geführt, in denen die oben angespro- chenen Fragen geklärt werden sollen.

Ansprechpartner sind die Sekretariate der Arbeitsgemeinschaft Dermatologi- sche Onkologie (www.dkfz-heidel- berg.de/ado/) und die EORTC Melan- omgruppe (www.eortc.be).

Die Autoren danken Herrn Prof. Dr. med. Dieter Kurt Hoss- feld für die kritische Überarbeitung des Manuskripts und konstruktive Korrekturvorschläge.

Manuskript eingereicht: 10. 9. 2002, revidierte Fassung angenommen: 28. 1. 2003

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2003; 100: A 1054–1064 [Heft 16]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit1603 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Ulrich Keilholz Medizinische Klinik III

Universitätsklinikum Benjamin Franklin Freie Universität Berlin

Hindenburgdamm 30 12200 Berlin

E-Mail keilholz@ukbf.fu-berlin.de

Eine Kombinationstherapie von ACE- Hemmern (ACE, Angiotensin Conver- ting Enzyme) mit einem Angiotensin-II- Rezeptorblocker verzögert die Progres- sion einer nichtdiabetischen Nieren- erkrankung effektiver als eine Mono- therapie.

An einer dreiarmigen Studie nahmen 263 Patienten teil, die nach der Randomisierung entweder den An- giotensin-II-Rezeptorblocker Losar- tan (100 mg täglich), den ACE-Hem- mer Trandolapril (3 mg pro Tag) oder beide Medikamente gleichzeitig erhielten. Die Patienten waren durch- schnittlich etwa 45 Jahre alt, nicht an Diabetes erkrankt und wiesen eine moderate Einschränkung der Nieren- funktion und der Proteinausscheidung im Urin auf.

Die häufigste Diagnose war eine Glomerulonephritis. Als primäre End- punkte wurden eine Verdoppelung der Kreatininkonzentration im Blut oder eine Nierenerkrankung im Endstadium definiert. Nach 36 Monaten hatte sich bei 10 von 85 Patienten (11 Prozent), die mit beiden Medikamenten behan- delt wurden, die Erkrankung soweit verschlechtert, dass die Endpunkte erreicht wurden. In den beiden Gruppen, die eine Monotherapie erhalten hatten,

war dies jeweils bei 23 Prozent der Pro- banden der Fall. Bei der Kombinations- behandlung traten nicht mehr uner- wünschte Wirkungen auf als in den Mo- notherapiegruppen. Die Kombinati- onsbehandlung wurde auch von den Patienten gut toleriert, die an einer fortgeschrittenen renalen Insuffizienz litten.

Aufgrund dieser Beobachtung sind die Autoren der Meinung, dass es nicht gerechtfertigt ist, die eingesetzten Me- dikamente den Patienten vorzuenthal- ten. Ferner deuten die Ergebnisse dar- auf hin, dass das Renin-Angiotensin- Aldosteron-System bei der Progressi- on von Nierenerkrankungen eine Rol- le spielt. Da trotz der maximalen Inhi- bition des Renin-Angiotensin-Aldo- steron-Systems bei einigen Patienten die Krankheit fortschritt, vermuten die Autoren, das noch weitere patho- genetische Faktoren eine Rolle spie-

len. me

Nakao N, Yoshimura A, Morita H et al.: Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATIVE): a randomised controlled trial.

Lancet 2003; 361: 117–124.

Naoyuki Nakao, Division of Nephrology, Showa Universi- ty, Fujigaoka Hospital, 1–30 Fujigaoka, Aoba-Ku, Yoko- hama 227-8501 Japan, E-Mail: nakao@ce.catv.ne.jp

Kombinationsbehandlung bei Nierenerkrankung

Referiert

20 Millionen Amerikaner leiden an Gallensteinen; jährlich werden circa 800 000 Cholezystektomien durchge- führt. 50 Prozent der Amerikaner trin- ken Kaffee, im Schnitt 1,7 Tassen pro Tag.

Das amerikanische Autorenteam untersuchte bei 7 811 Frauen, bei denen eine Cholezystektomie durchge- führt worden war, ob eine Beziehung zwischen dem Kaffeekonsum und einer Cholezystektomie als Hinweis auf ein symptomatisches Gallensteinlei- den besteht. Die Ergebnisse dieser Untersuchung wurden mit den Daten einer Kohorte von 80 898 Frauen im

Alter von 34 bis 59 Jahren verglichen, die keine Gallenanamnese boten. Die Autoren konnten zeigen, dass der Konsum von zwei bis vier Tassen Kaf- fee das Risiko, wegen eines Gallen- steinleidens operiert werden zu müs- sen, um 22 beziehungsweise 28 Pro- zent zu senken vermochte. w Leitzmann MF, Stampfer MJ, Willet WC et al.: Coffee in- take is associated with lower risk of symptomatic gall- stone disease in women. Gastroenterology 2002; 123:

1823–1830.

Dr. M. F. Leitzmann, National Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, 6120 Executive Boulevard, Executive Plan South, Room 3028, Rockville, Maryland 20852, USA.

Kaffeekonsum senkt das Gallensteinrisiko bei Frauen

Referiert