Archiv "Immuntherapie des Metastasierten Melanoms: Hohe Antitumorwirkung belegt" (18.08.2014)

A 1432 Deutsches Ärzteblatt

|

^{Jg. 111}

|

Heft 33–34

|

18. August 2014

IMMUNTHERAPIE DES METASTASIERTEN MELANOMS

Hohe Antitumorwirkung belegt

Pembrolizumab ist ein neuer Anti-PD-1-Antikörper. Er wirkt einem Mechanismus von Krebszellen entgegen, der Immunabwehr zu entkommen. Den Daten einer großen Phase-1b-Studie zufolge sind Raten und Dauer des Ansprechens gut.

F

ür die systemische Therapie von Patienten mit metastasier- tem malignen Melanom hat es bis vor wenigen Jahren kaum neue Me- dikamente gegeben, die das mediane Gesamtüberleben signifikant verlän- gern. Es beträgt bei Fernmetastasie- rung sechs bis neun Monate, statis- tisch nur jeder vierte Patient überlebt ein Jahr. Zwei neuere Entwicklun- gen bringen wesentliche Fortschrit- te: Die Entdeckung von prognose - relevanten sogenannten Treibermu- tationen haben die Entwicklung von Kinase-Inhibitoren ermöglicht, die überaktivierte Signalwege hemmen und das Krebswachstum bremsen.

So lassen sich zum Beispiel mit oraler BRAF-Inhibition bei Patien- ten mit metastasiertem Melanom, das BRAF-Mutationen aufweist, Re- missionsraten von 48 Prozent erzie- len im Vergleich zu fünf Prozent un- ter dem Chemotherapiestandard Da- carbazin.

Die zweite Entwicklung sind neuartige Immuntherapien. Auf ih- nen und ihren Kombinationsmög- lichkeiten, auch mit Kinase-Inhibi - toren, lag bei der Jahrestagung der amerikanischen Gesellschaft für kli- nische Onkologie (ASCO) Anfang Juni in Chicago ein Schwerpunkt für die Entität des Melanoms. Wich- tige Daten vom Kongress resümier- te der Melanomexperte Prof. San- jiv S. Agarwala von der Temple Uni- versity School of Medicine in Beth- lehem, Pennsylvania, bei einem von MSD Merck Sharp & Dohme unter- stützten Symposium in München.

PD-1-Antikörper löst eine Bremse des Immunsystems

Vom Melanom ist bekannt, dass es tumorantigenspezifische Immunre- aktionen auslöst, zugleich aber Ge- genregulationsmechanismen akti- viert werden, die die spezifischen T-Zellantworten effizient unterdrü-

cken, so dass Spontanremissionen sehr selten sind. Dieser T-Zellhem- mung entgegenzuwirken, ist das Ziel neuer Immuntherapien. Ein Zielmolekül, um solche physiologi- schen Bremsen des Immunsystems zu lösen, ist CTL4. Daran bindet der Antikörper Ipilimumab, für Erst- und Zweitlinientherapien des metastasierten Melanoms zugelas- sen. Ein weiteres Zielprotein ist PD (programmed cell death)-1 auf akti- vierten T-Zellen. Interaktionen von PD-1 mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 auf anderen Zelltypen ver- ringern Aktivität und Beweglich- keit der T-Zellen. Krebszellen kön- nen ebenfalls PD-L1 und PD-L2 exprimieren und so T-Zellvermittel- te Immunreaktionen hemmen.

Pembrolizumab ist ein monoklo- naler, humanisierter IgG4-Antikör- per gegen PD-1. Agarwala berichte- te in München über Daten einer gro- ßen, laufenden Phase-1b-Studie zur Monotherapie mit Pembrolizumab beim malignen Melanom, die Prof.

PhD Antoni Ribas von der Universi- ty of California in Los Angeles beim ASCO-Kongress vorgestellt hatte.

An der KEYNOTE-001-Studie neh- men unter anderem 411 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom teil.

Sie bilden sieben Kohorten. 135 Teilnehmer sind in der nicht-rando- misierten Kohorte mit fünf Gruppen, davon drei ohne frühere Ipilimu- mab-(Ipi)-Therapie und zwei mit Ipi-Vortherapie. Dosierungen sind 2 mg oder 10 mg Pembrolizumab/

kg Körpergewicht alle drei Wo- chen oder 10 mg/kg alle zwei Wo- chen. In der randomisierten Kohor- te (n = 276) wurden 173 Ipi-refrak- täre Patienten und 103 Ipi-unvorbe- handelte Patienten mit 2 oder 10 mg/

kg alle drei Wochen therapiert.

In der Gesamtkohorte betrug die Rate des objektiven Ansprechens anhand der RECIST-Kriterien (Re-

sponse Evaluation Criteria in Solid Tumors) nach einer Beobachtungs- zeit von bis zu 76 Wochen 34 Pro- zent: 44 Prozent der komplett un- vorbehandelten Patienten, 40 Pro- zent der Ipi-unvorbehandelten und 28 Prozent unter den Ipi-vorbehan- delten Patienten sprachen an.

Statistisch überlebten sieben von zehn Patienten ein Jahr

Zum Zeitpunkt der Analyse hielt bei 88 Prozent der Responder das Ansprechen an, die mediane Zeit war bei Auswertung noch nicht er- reicht. Das mediane progressions- freie Überleben lag bei 5,5 Mona- ten, die Rate des Gesamtüberlebens für zwölf Monate betrug 69 Pro- zent, auch hier war der Median noch nicht erreicht. Eine Antitu- moraktivität der Substanz wurde mit jeder Dosis gefunden und in al- len Subgruppen, wobei eine niedri- gere Tumorlast und die PD-L1-Ex- pression auf Tumorzellen mit ei- nem Ansprechen korrelierten. Noch sei die klinische Relevanz der PD-L1-Expression aber unklar. Un- erwünschte Effekte von Grad 3/4 waren bei zwölf Prozent der Teil- nehmer aufgetreten, nur vier Pro- zent hätten die Studie deshalb abge- brochen, hatte Ribas beim ASCO berichtet. Die Substanz sei bislang gut verträglich, möglicherweise weniger toxisch als andere Immun- Checkpoint-Inhibitoren.

Ein Antrag auf Zulassung von Pembrolizumab für die Therapie des fortgeschrittenen malignen Me- lanoms ist bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA einge- reicht und angenommen worden.

▄

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

4th European Post-Chicago Melanom/Skin Cancer Meeting in München: ASCO 2014 Update – Are we ready for a personalized approach in malignant melanoma managament? Veranstalter: MSD Merck Sharp & Dohme

P H A R M A