Archiv "Behandlung des fortgeschrittenen und metastasierten Pankreaskarzinoms" (07.10.2005)

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D

as Pankreaskarzinom steht in Eu- ropa an fünfter bis sechster Stelle der tumorbedingten Todesursa- chen, in den USA belegt es bereits Rang vier. Nur zehn bis 20 Prozent der Patien- ten präsentieren sich bei der Primärdia- gnose mit einem resektablen Pan- kreaskarzinom, weniger als zwei Prozent überleben fünf Jahre. Beim resektablen Primärtumor beträgt die mediane Über- lebenszeit zehn bis zwölf Monate; sie konnte in einer großen randomisierten Studie mithilfe einer adjuvanten Chemo- therapie auf 20 Monate verlängert wer-

den (1). Die meisten Pankreaskarzinome werden dagegen in einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium diagnostiziert. Ohne adäquate Behand- lung liegt die Überlebenszeit im metastasierten Erkrankungsstadium bei etwa drei bis vier Monaten (2). Während 1998 nur eine randomisierte Untersuchung vorlag, die eine Überlegenheit von Gem- citabin im Vergleich zu 5-Fluorouracil (5-FU) nachwies, und damit die Voraus- setzung für einen neuen Therapiestan- dard schuf, wurden allein auf dem Kon- gress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2004 sechs Phase-3- Studien publiziert, die neuere Therapie- ansätze einer Gemcitabin-Monotherapie gegenüberstellten. Ziel der vorliegenden Analyse ist es, den Stellenwert der Gem- citabin-basierten Kombinationstherapi- en zu bestimmen.

Chemotherapie versus Supportivtherapie

Die Überlegenheit einer Chemothera- pie im Vergleich zur alleinigen Suppor- tivtherapie ist in kleineren Untersu- chungen belegt worden, die verschiede- ne 5-Fluorouracil-basierte Polychemo- therapien mit einer optimierten Sup- portivbehandlung verglichen. Dabei konnte nicht nur eine signifikante Ver- längerung der Überlebenszeit, sondern auch eine Verbesserung der Lebens- qualität nachgewiesen werden (3, 4).

Gemcitabin-Monotherapie

Gemcitabin wurde 1996 in Deutsch- land für die Behandlung des Pankreas- karzinoms zugelassen. Die Zulassung

Behandlung des

fortgeschrittenen und metastasierten

Pankreaskarzinoms

Zusammenfassung

Die systemische Chemotherapie mit Gemcitabin gilt derzeit als etablierter, wenngleich mäßig ef- fektiver Standard in der palliativen Behandlung des inoperablen und metastasierten Pankreas- karzinoms. In dem Versuch, die therapeutische Effektivität zu steigern, haben zahlreiche Pha- se-3-Studien Kombinationsregime mit der Stan- dardtherapie verglichen. Ansprechraten und progressionsfreie Zeiten wurden in einigen Un- tersuchungen zwar verbessert, ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil wurde aber nur in einer Studie erreicht. Klar scheint, dass die In- tensivierung der Behandlung für die Gesamt- gruppe der Patienten keinen Vorteil bringt.

Subgruppenanalysen können aber dazu beitra- gen, jene Populationen zu identifizieren, die zum Beispiel aufgrund eines guten Allgemein- zustandes am ehesten von einer Therapieinten- sivierung profitieren. Alternativ kann es sinn- voll sein, nebenwirkungsarme sequenzielle Therapieregime zu untersuchen, wie dies ge- genwärtig im Rahmen einer multizentrischen Studie geschieht. Neuere Substanzen mit mo- lekularbiologisch definierten Angriffspunkten

entfalten ihre größte Wirkung gerade in Kom- bination mit einer Chemotherapie und werden derzeit in zahlreichen Phase-3-Studien getestet.

Solange überprüfte Resultate und Bewertun- gen dieser Untersuchungen ausstehen, bleibt eine Monotherapie mit Gemcitabin der emp- fohlene Behandlungsstandard.

Schlüsselwörter: Pankreaskarzinom, Krebsthe- rapie, Metastasierung, Gemcitabin, Zytostati- kum, Kombinationstherapie

Summary

Treatment of advanced and metastatic pancreatic cancer

Systemic chemotherapy with gemcitabine is an established, but moderately active standard in the treatment of unresectable and metastatic pancreatic cancer. In an effort to increase treat- ment efficacy, numerous phase 3 trials have compared combination regimens to single- agent gemcitabine. While response rates and times to tumour progression could be increased in some studies, a statistically significant survi-

val benefit was achieved in only one trial. It therefore appears that an intensification of treatment does not provide a clinically mean- ingful benefit to the whole population of pan- creatic cancer patients. Subgroup analyses are necessary to define predictive factors such as performance status which help to identify those patients which most likely profit from more intensive treatment. An alternative ap- proach may be to apply well-tolerated sequen- tial regimens as presently performed in a ran- domized multicenter study which compares gemcitabine to capecitabine in 1st-line therapy and recommends a cross-over to the respective other drug in 2nd-line treatment. New biologi- cally targeted agents develop their greatest antitumour activity in combination with chemo- therapy. These combinations are presently test- ed in large randomized trials. As long as veri- fied evaluations of those studies are pending, single-agent gemcitabine remains the standard of care in the treatment of pancreatic cancer.

Key words: pancreatic carcinoma, oncologic therapy, metastasis, gemcitabine, cytostatic drugs, combination therapy

1Medizinische Klinik und Poliklinik III (Direktor: Prof. Dr.

med. Wolfgang Hiddemann), Klinikum Großhadern, Lud- wig-Maximilianas-Universität, München

2Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie (Direk- tor: Prof. Dr. med. Eckhard Dühmke), Klinikum Großha- dern, Ludwig-Maximilianas-Universität, München

Volker Heinemann¹ Ralf Wilkowski²

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basierte auf einer kleinen randomisierten Studie mit 126 Patienten, in der eine wöchentliche Gemcitabin-Thera- pie (1 000 mg/m²) mit einer 5-FU-Bo- lus-Behandlung verglichen wurde (5).

Die Ergebnisse dieser Untersuchung belegten erstmals eine signifikante Überlegenheit von Gemcitabin. Als primäres Studienziel wurde dabei der klinische Nutzen überprüft. Dieser wurde aus Parametern wie Schmerz, Allgemeinzustand und Gewicht er- rechnet und lag in der Gemcitabin- Gruppe deutlich höher als in der mit 5-FU behandelten Gruppe (23,8 Pro- zent versus 4,8 Prozent, p = 0,0025).

Die durch Gemcitabin induzierte mediane Überlebensverlängerung wird als moderat bewertet (5,65 versus 4,41 Monate, p = 0,0025). Aus klinischem Blickwinkel ist jedoch weitaus wichti- ger, dass in der mit Gemcitabin thera- pierten Gruppe nach einem Jahr 18 Prozent der Patienten überlebten, wo- hingegen dies in der 5-Fluorouracil- Gruppe nur bei zwei Prozent der Fall war. Gegenwärtig stehen mindestens neun randomisierte Studien zur Ver- fügung, die einen Gemcitabin-Kon- trollarm aufweisen und ein medianes Überleben von 5,4 bis 6,7 Monaten sowie ein 1-Jahres-Überleben von 17 bis 25 Prozent dokumentieren (Tabelle 1).

Insbesondere die Daten zum 1-Jahres- Überleben weisen darauf hin, dass zu- mindest eine Subgruppe der Patienten von einer Gemcitabin-Monotherapie

profitiert. Zu den Prognosefaktoren, die unter einer Gemcitabin-Therapie ein längeres Überleben vorhersagen, zählen insbesondere ein guter Allge- meinzustand und ein niedrigeres Tu- morstadium (6). Andere randomisierte Untersuchungen, die Chemotherapie- regime wie 5-Fluorouracil/Mitomycin oder 5-Fluorouracil/Cisplatin mit einer 5-Fluorouracil-Monotherapie verglichen, konnten einen derartigen Über- lebensvorteil nicht zeigen (7, 8). Dieser Studienlage entsprechend gilt Gemci- tabin derzeit als akzeptierter Standard der Chemotherapie des fortgeschrittenen und metastasierten Pankreaskar- zinoms.

Gemcitabin-basierte

Kombinations-Chemotherapie

Mit dem Ziel einer Steigerung der the- rapeutischen Effektivität haben zahlreiche Phase-3-Studien Gemcitabin- basierte Kombinationstherapien untersucht und dem akzeptierten Stan- dard der Gemcitabin-Monotherapie gegenübergestellt. Kombinationsthe- rapien bieten einerseits die Möglich- keit, eine pharmakologisch oder mole- kular begründete Interaktion unter- schiedlich wirkender Medikamente auszunutzen. Andererseits muss aber auch das Risiko einer höheren Toxi- zität der Behandlung in Betracht gezo- gen werden.

Gemcitabin plus Platinanaloga

Präklinische Untersuchungen haben er- geben, dass Gemcitabin die zytotoxi- sche Wirkung von Cisplatin steigern kann, indem es die Reparatur Cisplatin- induzierter DNA-Schäden hemmt. Kli- nische Studien bestätigen die hohe Wirksamkeit von Gemcitabin und Cis- platin bei zahlreichen soliden Tumoren.

Colucci et al. (9) verglichen bei 107 Pa- tienten die wöchentliche Applikation von Gemcitabin und Cisplatin mit einer Gemcitabin-Monotherapie. Die Kom- binationstherapie erwies sich hinsichtlich der Ansprechrate (26,4 Prozent versus 9,2 Prozent, p = 0,02) und der Zeit bis zur Tumorprogression (fünf versus zwei Monate, p = 0,048) als signifikant überlegen. Obwohl die Überlebensver- längerung von fünf auf 7,5 Monate deutlich war, erreichte sie möglicherweise aufgrund der niedrigen Patientenzahl das Signifikanzniveau nicht.

Eine multizentrische deutsche Stu- die verglich die wöchentliche Gemci- tabin-Therapie mit einer 14-tägig appli- zierten Kombination von Gemcitabin und Cisplatin (10). Mithilfe der Kom- binationsbehandlung wurde auch in dieser Untersuchung eine signifikant höhe- re Krankheitsstabilisierungsrate gezeigt (PR [„partial response“] + SD [„stable disease“]: 70 Prozent versus 49 Prozent, p < 0,001), allerdings nur ein Trend zu einer Überlebensverlängerung (7,6 versus 6,0 Monate, p = 0,120).

´ Tabelle 1 ¹

Gemcitabin-Monotherapie: Ergebnisse aus randomisierten Phase-3-Studien

Referenz Zahl der Stadium IV Medianes PFS Medianes 1-Jahres-Überleben

Patienten* (%) (Monate) Überleben (%)

(Monate)

Burris 1997 (5) 63 74 2,3 (TTP) 5,7 18

Moore 2003 (18) 139 63 3,4 6,7 25

Bramhall 2001 (17) 103 71 3,8 5,6 19

Berlin 2002 (12) 162 90 2,2 5,4 < 20

Bramhall 2002 (19) 120 66 2,1 (TTF) 5,5 17

Heinemann 2003 (10) 97 79 2,5 (TTP) 6,0 25

Rocha Lima 2003 (14) 169 81 3,0 (TTP) 6,6 22

Van Cutsem 2004 (20) 347 76 3,6 6,1 24

Richards 2004 (13) 282 91 3,3 6,3 20

Cheverton 2004 (24) 170 kA 4,4 (TTP) 6,6 22

*Zahl der in den Gemcitabin-Monotherapiearm aufgenommenen Patienten; PFS, progressionsfreies Überleben;TTP, Zeit bis zur Tumorprogression; TTF, Zeit bis zum Versagen der Therapie; kA, keine Angabe

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Louvet und Mitarbeiter (11) un- tersuchten ein 14-tägig verabreichtes Kombinationsregime (GEMOX), in dem Gemcitabin am Tag 1 als „fixed dose rate“-Infusion und Oxaliplatin am Tag 2 gegeben wurden. Verglichen mit der Gemcitabin-Monotherapie induzierte die Kombinationstherapie eine signifikant höhere Remissionsra- te (28,6 Prozent versus 16,7 Prozent, p = 0,02) und steigerte das progressionsfreie Überleben (5,5 versus 3,7 Mo- nate, p = 0,04). Das Ziel einer signifikanten Überlebensverlängerung wurde wiederum verfehlt (9,0 versus 7,1 Monate, p = 0,13). Vergleicht man die Toxizitätsdaten der französischen GEMOX-Studie mit der deutschen Kombination aus Gemcitabin und Cis- platin, wird klar, dass unter dem GEMOX-Regime die Hämatotoxizität sowie die Neurotoxizität im Vorder- grund standen. Demgegenüber traten unter der Cisplatintherapie häufiger Übelkeit und Erbrechen auf. Insge- samt verbesserte die Kombination von Gemcitabin und Platinanaloga in drei randomisierten Studien sowohl die Ansprech- oder Krankheitsstabilisie- rungsrate als auch die Zeit bis zur Tu- morprogression. Wenngleich die mediane Überlebensdauer um 27 bis 50 Prozent (= 1,6 bis 2,5 Monate) gestei- gert werden konnte, wurde das Ziel einer signifikanten Überlebensverlänge- rung möglicherweise aufgrund der zu niedrigen Fallzahlen in keiner Studie

erreicht. Die Daten sind also konsi- stent, reichen für sich genommen jedoch nicht aus, um einen neuen Thera- piestandard zu definieren.

Gemcitabin plus Antimetaboliten

Präklinische Untersuchungen weisen auf die Möglichkeit einer synergisti- schen Wirkungsverstärkung von Gem- citabin und 5-Fluorouracil hin. Berlin und Mitarbeiter stellten die Kombi- nation von Gemcitabin und Bolus-5- Fluorouracil in einer 327 Patienten einschließenden Phase-3-Studie einer Gemcitabin-Monotherapie gegenüber (12). Das Studienziel – Verlängerung des Überlebens um 50 Prozent und damit eines signifikanten Überlebensvor- teils – konnte jedoch nicht erreicht werden (6,7 versus 5,4 Monate, p = 0,09). Es gibt Hinweise dafür, dass gerade die Bolusapplikation von 5-Fluorouracil die am geringsten wirksame Applikati- onsform darstellt. Dieser Fragestellung widmet sich die Berliner Studie CON- KO-002, die infusionales 5-FU und Fo- linsäure mit Gemcitabin kombinierte (Riess et al., Proc Am Soc Clin Oncol 2005; LBA4009 Abstract). Weder diese Studie noch eine weitere, die Gemcita- bin in Kombination mit Capecitabin un- tersuchte (Herrmann et al., Proc Am Soc Clin Oncol 2005; 24, LBA4010 Abstract), zeigte einen signifikanten

Überlebensunterschied im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie. Sub- gruppenanalysen weisen aber darauf hin, dass möglicherweise Patienten mit einem guten Karnofsky-Performance- Status vermehrt von einer Kombinati- onsbehandlung profitieren können.

Als weiterer Kombinationspartner aus der Reihe der Antimetaboliten wurde Pemetrexed in einer Phase-3-Studie getestet (13). Hier handelt es sich um ein Multitarget-Antifolat, das kürzlich für die Behandlung des Pleuramesothe- lioms zugelassen wurde. Die Kombina- tion von Gemcitabin und Pemetrexed induzierte eine signifikant höhere An- sprechrate (14,8 Prozent versus 7,1 Pro- zent, p = 0,004), die sich jedoch weder in einer Verlängerung des progressions- freien Überlebens (3,9 versus 3,3 Mona- te) noch im Gesamtüberleben (6,2 versus 6,3 Monate) widerspiegelte.

Gemcitabin plus

Topoisomerase-I-Inhibitoren

Zu den in Phase-3-Studien untersuch- ten Topoisomerase-I-Inhibitoren gehö- ren die Substanzen Irinotecan, Exatecan und Rubitecan. Rocha Lima et al. (14) konnten nachweisen, dass die Kombi- nation von Gemcitabin und Irinotecan im Vergleich zur Gemcitabin-Mono- therapie zwar die Remissionsraten bes- serte (16,1 Prozent versus 4,4 Prozent, p < 0,001), jedoch keinen Überlebens-

´ Tabelle 2 ¹

Gemcitabin-basierte Kombinationstherapie: Ergebnisse randomisierter Phase-3-Studien

Referenz Zahl der Therapieregime im Vergleich TTP Überleben

Patienten Gemcitabin vs Gemcitabin vs

Kombination (Monate) Kombination (Monate)

Colucci 2002 (9) 107 Gemcitabin Gemcitabin + Cisplatin 2,0 vs 5,0* 5,0 vs 7,5

Heinemann 2003 (10) 195 Gemcitabin Gemcitabin + Cisplatin 2,5 vs 4,6* 6,0 vs 7,6

Louvet 2004 (11) 326 Gemcitabin Gemcitabin + Oxaliplatin 3,7 vs 5,5* (PFS) 7,1 vs 9,0

Berlin 2002 (12) 327 Gemcitabin Gemcitabin + 5-FU-Bolus 2,2 vs 3,4* (PFS) 5,4 vs 6,7

Richards 2004 (13) 565 Gemcitabin Gemcitabin + Pemetrexed 3,6 vs 5,2* 6,3 vs 6,2

Rocha Lima 2003 (14) 360 Gemcitabin Gemcitabin + Irinotecan 3,0 vs 3,5 6,3 vs 6,6

O’Reilly 2004 (15) 339 Gemcitabin Gemcitabin + Exatecan 3,8 vs 3,7 6,2 vs 6,7

Bramhall 2002 (19) 239 Gemcitabin Gemcitabin + Marimastat 3,2 vs 3,1 5,5 vs 5,5

Van Cutsem 2004 (20) 633 Gemcitabin Gemcitabin + Tipifarnib 3,6 vs 3,7 6,1 vs 6,4

Moore 2005 (21) 569 Gemcitabin Gemcitabin + Erlotinib 3,55 vs 3,75* 5,9 vs 6,4*

TTP, Zeit bis zur Tumorprogression; PFS, progressionsfreies Überleben; FU, Fluorouracil; * statistisch signifikantes Ergebnis; vs, versus

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vorteil induzierte (6,3 versus 6,6 Mona- te) (14). Gleichermaßen erwies sich auch die Kombination von Gemcitabin und Exatecan einer Gemcitabin-Mono- therapie hinsichtlich des Überlebens als nicht überlegen (15). Rubitecan, ein oraler Topoisomerase-Hemmstoff, wurde bei Patienten mit vorbehandeltem therapierefraktärem Pankreaskarzinom untersucht (16). Im Vergleich zu einer bestmöglichen Alternativtherapie wurden eine bessere Krankheitskontrolle (CR [„complete remission“]+PR+SD = 28 Prozent versus 13 Prozent), aber ver- gleichbare Überlebenszeiten berichtet.

Kombination von

Gemcitabin mit biologisch aktiven Substanzen

Zu den molekularbiologisch aktiven Substanzen, die sich gegen definierte Zielstrukturen der Tumorzellen richten und in Phase-3-Studien getestet wurden, zählen die Metalloproteinase-Inhi- bitoren sowie Hemmstoffe der Ras-Far- nesyl-Transferase. In zwei Studien wurde Gemcitabin mit den Metallopro- teinase-Inhibitoren BAY 9566 und Marimastat verglichen. Bezüglich des primären Endpunktes der Überlebens- dauer war Gemcitabin sowohl der Sub- stanz BAY 9566 als auch den Marima- stat-Dosierungen 5 bis 10 mg/Tag über- legen (17, 18) (Tabelle 2). Nahezu er- wartungsgemäß war die Kombination von Gemcitabin und Marimastat (10 mg) im Vergleich zur Gemcitabin-Mo- notherapie nicht überlegen (19).

Der Einsatz des Farnesyl-Transfera- se-Inhibitors Tipifarnib ist zunächst da- durch begründet, dass Adenokarzinome des Pankreas in einem hohen Prozent- satz von 70 bis 90 Prozent K-ras-Muta- tionen aufweisen, die zu einer perma- nenten Aktivierung des K-ras-Onkopro- teins führen. Wenngleich Tipifarnib die Ras-Farnesylierung und damit die Akti- vierung der nachgeordneten Signaltrans- duktion blockiert, scheint es doch mög- lich, dass diese Hemmung durch alternative Signaltransduktionswege zum Beispiel durch Geranylgeranylierungen umgangen werden kann. Entsprechend zeigte eine Phase-3-Studie mit 688 Patienten, dass die Kombination von Gemcitabin und Tipifarnib der Gemci-

tabin-Monotherapie in keinem Parame- ter überlegen war (PFS [„progression free survival“], 3,7 versus 3,6 Monate;

medianes Überleben 6,4 versus 6,1 Mo- nate; 1-Jahres-Überleben, 27 Prozent versus 24 Prozent) (20). Weitere Phase- 3-Studien untersuchen die Kombination von Gemcitabin mit monoklonalen An- tikörpern, wie Cetuximab, das gegen den EGF-Rezeptor gerichtet ist. Eben- falls untersucht wurde Trastuzumab, das an den HER-2/neu-Wachstumsfaktor- rezeptor bindet, und Bevacizumab, das durch Bindung an VEGF die Aktivie- rung des VEGF-Rezeptors hemmt.

Große Beachtung findet eine Phase- 3-Studie, in der eine Kombination von Gemcitabin mit dem oralen Tyrosin- kinaseinhibitor Erlotinib untersucht wurde. In dieser Untersuchung wurde erstmals ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil der Kombinations- behandlung gegenüber einer Gemcita- bin-Monotherapie nachgewiesen (21).

Zugunsten der Kombination wurde für das mediane Überleben eine Hazard Ratio von 0,81 (p = 0,025) und für das mediane progressionsfreie Überleben eine Hazard Ratio von 0,76 (p = 0,003) berichtet. Das 1-Jahres-Überleben wurde von 17 Prozent auf 24 Prozent ver- längert. Die Studie zeigt, dass die Kom- bination von Chemotherapie und einer molekularbiologisch ausgerichteten Therapie sinnvoll ist, und gibt damit eine Richtung für zukünftige Entwicklun- gen vor. Welchen Stellenwert das aktu- elle Ergebnis unter dem Gesichtspunkt des – absolut gesehen – eher geringen Überlebensvorteils hat, wird derzeit in- tensiv diskutiert.

Bewertung und Ausblick

Einige der Kombinationstherapien zeig- ten zwar höhere Remissions- oder Krankheitsstabilisierungsraten und län- gere progressionsfreie Intervalle, bisher wurde jedoch nur eine Studie publiziert, die im Vergleich zur Gemcitabin-Mono- therapie einen geringen, aber signifikanten Überlebensvorteil erreichte. Da Kombinationstherapien nahezu immer ein höheres Nebenwirkungspotenzial aufweisen, wird die höhere Effektivität einiger Kombinationen möglicherweise durch die Toxizität der Behandlung auf-

gewogen und zeigt daher gerade bei Patienten mit reduziertem Allgemein- zustand keinen Nutzen mehr. Diese Hypothese wird durch die Beobachtung unterstützt, dass insbesondere der Kar- nofsky-Performance-Status zu den wich- tigsten prognostischen Parametern zählt, die das Überleben unter einer Gemcita- bin-Therapie determinieren (6, 20). Van Cutsem und Mitarbeiter beschrieben weitere zu Beginn der Therapie erhobe- ne negative Prognosefaktoren, die in einer multivariaten Analyse Gemcita- bin-behandelter Patienten unabhängig von Krankheitsstadium oder Tumordif- ferenzierung für das Überleben relevant blieben. Dazu zählten Gewichtsverlust (> 10 Prozent in den letzten 6 Monaten), Rückenschmerzen, Albumin < 3,5 g/dL sowie die Lokalisation des Primärtu- mors in Pankreascorpus oder -schwanz (20). Dies lässt den Schluss zu, dass gerade Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren nur einen geringen Nutzen von einer Chemotherapie, insbesondere von intensiveren Kombina- tionstherapien, haben.

Zweitlinientherapie

Aufgrund einer zunehmend verbesser- ten Bildgebung und der größeren Auf- merksamkeit können Pankreaskarzi- nome häufiger in früheren Krankheits- stadien diagnostiziert werden. Wenn Pankreaskarzinome bereits in asym- ptomatischen Stadien behandelt werden, steigt die Zahl der Patienten, die bei Krankheitsprogression nach der Erstlinientherapie in einem guten All- gemeinzustand sind und bei denen eine Folgetherapie sinnvoll erscheint. Die Literaturdaten zur Zweitlinientherapie sind spärlich (16, 22, 23). Sie weisen jedoch darauf hin, dass auch nach Versa- gen einer Gemcitabin-basierten Vorbe- handlung erneute Krankheitsstabilisie- rungen erreicht werden können. Eine vom Klinikum Großhadern koordi- nierte Studie widmet sich dieser Frage auf der Ebene einer möglichst neben- wirkungsarmen Monotherapie. Sie ran- domisiert Patienten in der Erstlinien- Therapie entweder in einen Capecita- bin- oder einen Gemcitabin-Arm und ermöglicht bei nachgewiesener Pro- gression den Wechsel zu der jeweils an-

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deren Therapie. Auf diese Weise wird erstmals beim fortgeschrittenen Pan- kreaskarzinom eine Zweitlinientherapie in das primäre Behandlungsprotokoll integriert.

Manuskript eingereicht: 3. 1. 2005, revidierte Fassung angenommen: 3. 3. 2005

Die Autoren erklären, dass von den Firmen Lilly Deutsch- land, Sanofi-Aventis, Merck und Roche Forschungsmit- tel zur Durchführung klinischer Studien sowie Vortrags- honorare und Reisekostenunterstützungen gewährt wurden.

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2005; 102: A 2720–2725 [Heft 40]

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Anschrift für die Verfasser:

Priv. Doz. Dr. med. Volker Heinemann Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern

Medizinische Klinik und Poliklinik III Marchioninistraße 15

81377 München

E-Mail: Volker.Heinemann@med.uni-muenchen.de

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Ärztliche Ethik Fehlverhalten eines

„Schnittarztes“

Zitat: „Zum Zehendenn [1] soll ein Schneidt Artzt so zu dieser Kunst lust hat, nicht ein versoffene persohnn noch mensch sein, der alle tage vom morgen biß in die nacht alle Wein unnd Bierheuser außwett, voll und toll ist, unnd nimmer nüchtern wirdt. Wenn er denn die Kunst ein mal brauchenn soll, ist ihme alles zwiefach für den Augenn, die hende beben unnd Zit- tern ihm, wie ein Espenlaub und ist sein gantzer leib zu allem unge- schickt. Ob sie gleich zu Zeitten ein Schnitt tthun, so wardten [2]

sie der Patienten nicht, gehen zum Wein unnd Biere, lassenn die Pati- enten liegenn wie sie wollenn, wardten [3] ihres Schlemmens und temmens [4], gedencken wenigk an sie. Unnd ob sie ja ein mal dar- an gedencken inn foller weise, lauffen sie also voll unnd toll uber wie die Seue überrn Trögel, Er- schrecken die Patienten, oder ge- henn also mit den Schedenn [5]

unnd wunden umb, das wenig nütz oder guttes hernach folgetth.“

Georg Bartisch: Kunstbuch darinne ist der gantze gründliche, vollkommene / rechte / gewisse / be- richt und erweisung unnd Lehr des hartenn Reis- senden, Schmertzhafftigenn, Peinlichenn Bla- senn Steines [...]. Dresden 1757. Reprint heraus- gegeben von Otto Mankiewicz. Berlin 1904, Sei- te 44. – Der Dresdner Augen-, Schnitt- und Wundarzt Bartisch (1535–1607) war ein angese- hener und wohlhabender Bürger, der vor allem durch sein in deutscher Sprache verfasstes Lehr- buch der Augenheilkunde „Ophthalmomodou- leia. Das ist Augendienst“ (1583) bekannt wurde. – Das Zitat bezieht sich auf das zehnte Cha- rakteristikum (von insgesamt 13) eines „Schnitt- arztes“ und belegt, dass die Trunksucht (Alkoho- lismus in heutiger Terminologie) offenbar auch ein Problem bei den damaligen Wundärzten (Chirurgen) darstellte. Die Trunksucht war in der Frühen Neuzeit eine vieldiskutierte Problematik und führte zu ersten Mäßigkeitsbestrebungen („Temperenzorden“), Vorläufern des späteren

„Antialkoholismus“. – [1] Zehntens. [2] Betreu- en. [3] Geben sich hin. [4] Temmen synonym zu schlemmen. [5] Schäden.