S
eit 1997 gab es wiederholt große Ausbrüche der aviären Influenza oder Geflügelpest bei Nutztie- ren. Die so genannte „Vogelgrippe“ oder „Vogelpest“trat vor allem in Südost- und Ostasien auf. Fallberichte von einer Übertragung des Virus (Typ H5N1) auf den Menschen infolge eines sehr intensiven Kontaktes mit Geflügel und die damit einhergehende hohe Letalität, rufen Furcht vor einer weltweiten Pandemie hervor. Von Januar 2003 bis Juli 2006 wurden von der WHO 232 In- fektionen von Menschen mit aviärer Influenza A, Typ H5N1, davon 134 Fälle mit Todesfolge, durch Labor- nachweis bestätigt. Alle Fälle traten ausschließlich in
Asien auf (e1). Aus dieser Perspektive wird das Auftre- ten einer möglichen Pandemie mit einer hochpathoge- nen Virusvariante befürchtet. Dazu bedarf es jedoch ei- niger Voraussetzungen.
Eine solche Konstellation ist denkbar bei gleichzeiti- ger Infektion einer Wirtszelle durch zwei Virusvarianten (Doppelinfektion). In dessen Folge könnte es zum Bei- spiel zu einer völligen Neuzusammenstellung von Ge- nomsegmenten (Reassortment) kommen. Dieser als An- tigenshift bezeichnete Vorgang kann im Menschen, aber auch in anderen Wirten (Vögel, Schwein) erfolgen.
Größere Veränderungen der viralen Oberflächenantige- ÜBERSICHT
Stellenwert von Neuraminidase- Hemmern in der Prophylaxe und Therapie der Influenza
Uwe Tröger, Stefanie M. Bode-Böger
ZUSAMMENFASSUNG
Einleitung: Neuraminidase-Hemmer sind Bestandteil des nationalen Influenza-Pandemieplans. Ausgehend von ei- nem Review aus dem Jahr 2005 wurden Publikationen zu wesentlichen Aspekten der klinischen Wirksamkeit dieser Arzneistoffgruppe bei Influenzaerkrankungen analysiert.
Methoden: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in der Datenbank PubMed/Medline im Zeitraum von Januar 1997 bis Juni 2006. Die Suchbegriffe „Oseltamivir“ und
„Zanamivir“ wurden dabei mit „kontrollierte klinische Stu- die“, „Therapie“, „Prophylaxe“, „Mortalität“, „Viruslast/-Ti- ter“, „Arzneistoffinteraktionen“ und „Nebenwirkungen“
verknüpft. Ergebnisse: Das Auftreten typischer Krankheits- symptome reduziert sich bei der Akuttherapie um einige Stunden bis zu drei Tagen. Eine prophylaktische Behand- lung vermindert die absolute Inzidenz für eine Influenza zwischen 0,8 und 19 Prozent. Untersuchungen zur Reduk- tion der Influenza-assoziierten Mortalität gibt es nicht. Re- sistenzproblematiken sind für Oseltamivir beschrieben. Die Virusfreisetzung aus infizierten Zellen scheint nicht we- sentlich beeinflusst zu werden. Gastrointestinale Be- schwerden sind die häufigsten Nebenwirkungen. Daten- lücken bestehen hinsichtlich Interaktionen mit anderen Arzneistoffinteraktionen. Diskussion: Es ist nicht gesichert, ob entsprechend dem nationalen Pandemieplan eine Zeit- spanne von sechs Monaten bis zur Verfügbarkeit eines Impfstoffes erfolgreich mit diesen Arzneistoffen über- brückt werden kann.
Dtsch Arztebl 2006; 103(51–52): A 3486–92.
Schlüsselwörter: Neuraminidase-Hemmer, Mortalität, Pro- phylaxe, Behandlung, Resistenz
SUMMARY
THE PLACE OF NEURAMINIDASE INHIBITORS IN THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF INFLU- ENZA
Introduction: Neuraminidase inhibitors are part of the na- tional pandemic influenza plan. Based on a review from 2005, publications relating to important aspects of clinical effectiveness of these agents in influenza treatment were reviewed. Methods: PubMed/Medline search from January 1997 to June 2006 using search terms: „oseltami- vir“ and „zanamivir“ in connection with the terms „con- trolled clinical study“, „therapy“, „prophylaxis“, „mortali- ty“, „virus load/-titer“, „drug interactions“ and „adverse effects“. Results: In the acute phase, typical influenza symptoms are reduced by between a few hours and three days. Prophylactic treatment reduces the absolute inci- dence of influenza to between 0.8 and 19 per cent. No studies show a decrease in influenza associated mortality. Re- sistances is reported for oseltamivir. Viral shedding from infected cells appears essentially unaltered by the agents.
Gastrointestinal disorders are the most frequent adverse effects. Data are lacking on relevant drug interactions. Dis- cussion: It is uncertain these drugs will allow the success- ful bridging of a six month time gap until a vaccine is avail- able, as part of the national pandemic plan.
Dtsch Arztebl 2006; 103(51–52): A 3486–92.
Key words: Neuraminidase inhibitors, mortality, prophyla- xis, treatment, resistance
Institut für Klinische Pharmakologie, Otto-von-Guericke Universität, Magdeburg (Dr. med. Tröger, Prof.
Dr. med. Bode-Böger)
ne kommen dadurch jedoch selten und nur bei Influen- za-A-Viren vor. Sie führen in der Regel zu inaktiven Vi- rusformen. Die Voraussetzung zur Entstehung einer Pandemie ist beim Zusammentreffen einer hochpatho- genen mit einer sehr virulenten Virusvariante gegeben.
Das entstandene Virus muss im Rahmen der Infektion von Individuum zu Individuum optimal übertragbar sein und auf eine menschliche Population treffen, bei der zumindest große Teile der Bevölkerung keine oder eine unzureichende Immunität gegenüber diesem Virus- Typ aufweisen (1).
Vor dem Hintergrund eines solchen Szenariums wur- den nach Vorlagen der WHO nationale Pandemiepläne ausgearbeitet, in denen Neuraminidase-Hemmern wie Oseltamivir und Zanamivir vor allem die Aufgabe der Verzögerung des Infektionsgeschehens bis zur Verfügbar- keit von Impfstoffen – etwa sechs Monate nach Beginn der Pandemie – zukommt. Die geplanten deutschen Aus- gaben für die staatliche Bevorratung in Depots sollen da- bei bis zu 200 Millionen Euro betragen und etwa den Be- darf für 20 Prozent der Bevölkerung abdecken (1, e1).
Die durch die Berichterstattung der Medien geschür- te Angst vor einer solchen Pandemie und einer mögli- chen Verknappung dieser Arzneimittel führte weltweit zu einem sprunghaft erhöhten Nachfragedruck durch die Bevölkerung bei Ärzten. Allein für Oseltamivir wird eine Umsatzsteigerung von 110 Millionen Dollar im Jahr 2003 auf über 700 Millionen Dollar bis Ende 2005 kalkuliert (e2).
Ein Review im New England Journal of Medicine (2), das mehrere Originalpublikationen zusammenfasst,
die auch Bestandteil der Bewertung im Pandemieplan sind, kommt unter der Angabe von Werten der relativen Risikoreduktion (69 bis 92 Prozent für Postexpositions- prophylaxe) zu einer positiven Evaluation der Anwen- dung dieser Arzneistoffe.
Die Auswertung der Originalpublikationen unter Heranziehen der absoluten Risikoreduktion sowie weitere selektive Recherchen in der Datenbank Med- line von Januar 1997 bis Juni 2006 führen jedoch zu einer deutlich distanzierteren Bewertung der Neura- minidase-Hemmer. Bei der Datenbankrecherche wur- den die Suchbegriffe „Oseltamivir“ und „Zanamivir“
mit den Begriffen „kontrollierte klinische Studie“,
„Therapie“, „Prophylaxe“, „Mortalität“, „Viruslast/- Titer“, „Arzneistoffinteraktionen“ und „Nebenwir- kungen“ verknüpft.
Pharmakodynamische Effekte
Die Influenza-Viren vom Typ A und B verfügen über zwei aus ihrer Hülle als Spikes herausragende Glyko- proteine, das Hämagglutinin (HA) und das Enzym Neu- raminidase (NA). Das HA vermittelt bei der Infektion einer Wirtszelle die Anheftung und das Eindringen des Virus. Die NA spielt nach dem derzeitigen Erkenntnis- stand eine entscheidende Rolle bei der Freisetzung von Viren aus der infizierten Zelle.
Neuraminidase-Hemmer inhibieren die virale Neura- minidase kompetitiv, sodass diese nicht mehr an den spezifischen Zellrezeptor, die Sialinsäure, andocken kann. Dadurch wird die Spaltung der Sialinsäure ge- hemmt und das durch die Sialinsäure an der Oberfläche
GRAFIK Schematische Dar-
stellung der Infekti- on einer Wirtszelle durch Influenza-Vi- ren und die Wirkung der Neuraminidase- Hemmer auf diesen Prozess (adaptiert nach Nicholson KG, Webster RG, Hay AJ [eds.], Textbook of Influenza. Oxford, Blackwell Science, 1998 und www.grippe-info.de
der Wirtszelle gehaltene replizierte Virus kann sich von dieser nicht lösen und keine neuen Wirtszellen infizie- ren (Grafik).
Neuere Untersuchungen deuten darauf hin, dass die NA auch bedeutsam für die „Effizienz“ der Infektion durch das Virus ist (3).
Zugelassene Indikation und Pharmakokinetik Zanamivir enthaltende Arzneimittel sind in Deutschland zur Therapie der Influenza A und B, nicht jedoch zur Prophylaxe, für Jugendliche ab zwölf Jahren und Er- wachsene zugelassen. Zanamivir verfügt über eine schlechte orale Bioverfügbarkeit und muss daher lokal mit einem Pulverinhalator oder als Spray appliziert wer- den. Der überwiegende Teil des Arzneistoffs verbleibt im Oropharynx. Lediglich circa 15 Prozent gelangen in die tieferen Atemwege. Die empfohlene Dosis für einen Behandlungszyklus beträgt für Jugendliche über zwölf Jahre und Erwachsene zweimal täglich zwei Hübe (cir- ca 10 mg) über fünf Tage.
Oseltamivir ist sowohl zur Therapie (ab dem ersten Lebensjahr) als auch zur Prophylaxe (ab 12 Jahren) zuge- lassen und wird oral appliziert. Das Prodrug wird zum
aktivem Oseltamivir-Carboxylat metabolisiert. Die Bio- verfügbarkeit des aktiven Metaboliten liegt bei circa 80 Prozent. Zur Behandlung wird eine Dosierung von zweimal täglich 75 mg über einen Zeitraum von fünf Ta- gen empfohlen (4, e3, e4, e5). Interaktionen mit anderen Arzneistoffen sind bisher wenig untersucht. Bedenklich ist der aktuelle Nachweis einer Hemmung der Oseltami- vir-Aktivierung von bis zu 90 Prozent durch Clopido- grel (5).
Akuttherapie der Virusgrippe
Die Behandlung mit Oseltamivir verkürzte die Krank- heitsdauer bei einer Applikation von zweimal täglich 75 mg über einen Zeitraum von fünf Tagen bei Erwachse- nen und Jugendlichen ab 13 Jahren sowie Kindern unter 12 Jahren ohne weitere Begleiterkrankungen um 0,4 bis 0,9 Tage (6). Diese Verringerung der Krankheitsdauer war gerade bei Risikopatienten, also bei älteren Perso- nen ab 65 Jahren, Patienten mit chronischen kardialen oder respiratorischen Erkrankungen sowie der Kombi- nation von beiden, kaum ausgeprägt (6). Ebensowenig ließ sich dieser Effekt bei Kindern mit Asthma sichern (7) (Tabelle 1).
TABELLE 1
Therapie der Influenza mit Neuraminidase-Hemmern
Studientyp Anzahl Patienten- Primäre Absolute Referenz
Patienten merkmale Zielkriterien Risikoreduktion
Oseltamivir Metaanalyse 319 versus 310 < 12 Jahre Reduktion der Zeit bis zur 0,9 (95-%-KI 0,3–1,5) Tage 6
aus 9 RCT Symptomverbesserung
2 x 75 mg/d 420 versus 390 12–65 Jahre 0,9 (95-%-KI 0,3–1,4) Tage 6
versus Placebo k.A. > 65 Jahre, chronische 0,4 (95-%-KI –0,7–1,4) Tage 6
Begleiterkrankungen
2 x 2 mg/kg RCT 84 versus 95 6–12 Jahre, Zeitpunkt bis zur Endpunkt nicht erreicht 7
versus Placebo Asthmatiker Genesung
10,8 Stunden (p = 0,5420) Oseltamivir gepoolte Daten 2 023 versus 1 541 13–97 Jahre, Antibiotikabehandlungs- 4,6 % versus 10,3 % 10 2 x 75 mg/d aus 10 RCT Influenza-ähnliche bedürftigkeit von Influenza- (p = 0,001)
versus Erkrankung (diagnostiziert) bedingter
Placebo Bronchitis, Pneumonie
Zanamivir Metaanalyse 213 versus 217 < 12 Jahre 1,0 (95-%-KI 0,5 –1,5) Tage 6
aus 8 RCT
2 x 10 mg/d 883 versus 815 12–65 Jahre 0,8 (95-%-KI 0,3–1,3) Tage 6
inhalativ 321 versus 325 > 65 Jahre, chronische 0,9 (95-%-KI –0,1–1,9) Tage 6
versus Begleiterkrankungen
Placebo
Zanamivir gepoolte 1 133 versus 1 102 Patienten Reduktion der Zeit bis zur Tagesdifferenz 11
Daten aus Symptomverbesserung
2 x 10 mg/d 7 RCT der Influenza-Infektion:
inhalativ versus insgesamt 5,0 versus 6,0; 1,0 p < 0,001
Placebo febrile 5,0 versus 6,5; 1,5 p < 0,001
afebrile 5,0 versus 5,5; 0,5 p = 0,254 leichte Symptomatik 4,5 versus 5,5; 1,0 p < 0,001 schwere Symptomatik 5,0 versus 8,0; 3,0 p < 0,001 Alter < 50 Jahre 5,0 versus 6,0; 1,0 p < 0,001 Alter 50 Jahre 4,5 versus 7,5; 3,0 p = 0,003 Hochrisikopatienten 5,5 versus 8,0; 2,5 p = 0,114 (schwere
Begleiterkrankungen)
Einige Studien können Bestandteile mehrerer Metaanalysen sein. RCT, Randomisierte kontrollierte Studie; k.A., keine Angaben; CI, Konfidenzintervall
Auch eine Verringerung von Komplikationen ist bis- lang nur für Kinder, Jugendliche und Erwachsene ohne weitere Begleiterkrankungen belegt. So sank in einer Studie die antibiotisch zu behandelnde Fallzahl von se- kundär entstandenen Mittelohrentzündungen unter The- rapie mit Oseltamivir im Gegensatz zu einem Placebo (17 Prozent versus 28 Prozent) (8). Eine gepoolte Ana- lyse untersuchte den Antibiotikaverbrauch in zehn pro- spektiven klinischen Studien bei Patienten im Alter von 13 bis 97 Jahren mit Influenza-ähnlicher Symptomatik.
Dabei konnte eine signifikante Verminderung des Ver- brauchs von Antibiotika im Gegensatz zu einem Placebo zur Behandlung tiefer Atemwegsinfektionen, wie etwa Bronchitis oder Pneumonie, bei Patienten mit diagnosti- zierter Influenza festgestellt werden (4,6 Prozent versus 10,3 Prozent) (9).
Die Diagnostik der Influenza basierte in der Regel auf dem klinischen Bild. Radiologische und mikrobio- logische Nachweise erfolgten nicht immer. Der Anteil der Patienten in den Placeboarmen mit erhöhtem Kom- plikationsrisiko, wie bespielsweise durch Begleiter- krankungen oder bei Patienten älter als 65 Jahre, war in dieser Auswertung deutlich höher als in der Oseltami- vir-Gruppe (38 Prozent versus 27 Prozent, p = 0,01).
Dies könnte eine Erklärung für die günstige Datenlage sein. Risikopatienten scheinen hinsichtlich der Zahl an- tibiotisch zu behandelnder Infektionen der unteren Atemwege (circa 80 Prozent Bronchitiden) von einer
Behandlung mit dem Neuraminidase-Hemmer zu profi- tieren (12,2 Prozent versus 18,5 Prozent, p = 0,02). Eine Verminderung von Krankenhausaufnahmen für alle Pa- tienten war ebenfalls nachweisbar (0,7 versus 1,7 p = 0,02), zeigte jedoch für Riskopatienten keine Signifi- kanz (3,2 Prozent versus 1,6 Prozent, p = 0,17) (9).
In einer weiteren Metaanalyse mit gepoolten Daten aus sieben kontrollierten Studien wurden Patienten mit nachgewiesener Influenza-Infektion auf eine schnellere Symptomfreiheit unter der Therapie mit Zanamivir un- tersucht. In den Gruppen mit nachgewiesenem Influen- za-Virus reduzierte sich die Erkrankungsdauer um einen Tag bei jungen Erwachsenen und um bis zu drei Tage bei älteren Erwachsenen (> 50 Jahre) und solchen mit Risi- kofaktoren (10). Hinsichtlich des Antibiotikaverbrauchs konnte in dieser Arbeit eine Einsparung von Antibiotika für Sekundärkomplikationen erzielt werden, die jedoch in der Gruppe mit nachgewiesener Influenza und hohem Risiko nicht signifikant war. In einer weiteren Studie bei Erwachsenen und Kindern mit Risikofaktoren waren die Ergebnisse sowohl hinsichtlich der Verkürzung der Krankheitsdauer als auch des Antibiotikaverbrauchs ähnlich (11).
Mortalitätssenkung
Im nationalen Influenzapandemieplan wird jedoch da- von ausgegangen, dass eine Behandlung durch den vor- zugsweise per os anwendbaren Neuraminidase-Hem- TABELLE 2
Postexpositionsprophylaxe der Influenza mit Neuraminidase-Hemmern
Studientyp Anzahl Patienten- Primäre Absolute Referenz
Patienten merkmale Zielkriterien Risikoreduktion
Oseltamivir RCT 377 Haushalte > 12 Jahre Anzahl Index Fälle mit 0,8 % versus 7,4 % 14
mit 962 Kontakt- Influenza-Symptomatik
1 x 75 mg/d personen
versus Placebo 7 Tage
Oseltamivir RCT 548 Altenheim- Mittleres Alter Inzidenz von nachge- 0,4 % versus 4,4; p = 0,02 16 bewohner in 31 80 Jahre wiesenen Influenzafällen
1 x 75 mg/d Altenheimen
versus Placebo 6 Wochen
Oseltamivir RCT 1 559 gesunde 18–65 Jahre Influenza-ähnliche 1,2 % versus 4,8 %, 15
Erwachsene Erkrankung, p < 0,001
1 x 75 mg/d Fieber > 37 °C
bzw. 1,3 % versus 4,8 %,
2 x 75 mg/d p = 0,001
versus Placebo 6 Wochen
Zanamivir RCT 487 Haushalte mit > 5 Jahre Entwicklung einer 4 % versus 19 % (p < 0,01) 17
10 mg 1 291 Kontakt- symptomatischen, labor- Infektionen in Haushalten
inhalativ versus personen bestätigten Influenza
Placebo über 10 Tage
Zanamivir RCT 837 Familien- Mindestens 1 Entwicklung einer 4 % versus 19 % (p < 0,01) 18 angehörige Erwachsener und ein symptomatischen, labor-
2 x 10 mg Kind im Alter von bestätigten Influenza
inhalativ versus 7–17 Jahren sind
Placebo über Familienmitglieder
10 Tage
Einige Studien können Bestandteile mehrerer Metaanalysen sein; RCT, randomisierte kontrollierte Studie („randomised controlled trial“)
mer Oseltamivir die Zahl der Todesfälle halbiert (1).
Bislang liegen jedoch keine Daten aus kontrollierten randomisierten oder epidemiologischen Studien zur Senkung der Mortalität für einen Neuraminidase-Hemmer – weder für die saisonal auftretenden humanpathogenen Influenza-Viren noch für aviäre Virusformen – vor, so- dass dieser Annahme die Grundlage fehlt.
In einer Übersicht von Fallberichten mit nachgewie- senem Virus der aviären Influenza vom Typ H5N1 wur- den fünf der zehn Patienten mit Oseltamivir behandelt.
Der Behandlungsbeginn lag jedoch zwischen dem fünf- ten und maximal zwölften Tag nach dem Auftreten der ersten Symptome. Vier der fünf behandelten Patienten starben (12).
Postexpositionsprophylaxe
In Tabelle 2 sind die Daten der Originalpublikationen des bereits zitierten Reviews (2) als absolute Risikoreduktion der Inzidenz der Erkrankung aufgeführt. So ist bei früh- zeitiger Einnahme von Oseltamivir (75 mg/Tag) über sie- ben Tage nach engem Kontakt mit einem klinisch an Grippe erkrankten Familienangehörigen – spätestens 48 Stunden nach Auftreten erster Symptome – die Zahl von Influenzaerkrankungen bei den Behandelten signifikant gegenüber den Nichtbehandelten um 6,6 Prozent (0,8 Prozent versus 7,4 Prozent) vermindert (13). Bei gesun- den nichtgeimpften Erwachsenen ist die Erkrankungsrate von 1,2 Prozent gegenüber einem Placebo (4,8 Prozent) nach einer Einnahme von Oseltamivir (75 mg/Tag, über einen Zeitraum von sechs Wochen zur saisonalen Pro- phylaxe) vermindert. Der Einfluss auf sekundäre Kom- plikationen wurde nicht untersucht (14). Bei älteren Pfle- geheimbewohnern wurde eine Verringerung laborbe- stätigter symptomatischer Grippeerkrankungen von 4,4 Prozent auf 0,4 Prozent ermittelt. Komplikationen wie Bronchitis, Sinusitis und Pneumonie haben ebenfalls ab- genommen (2,6 Prozent versus 0,4 Prozent) (15).
In einer randomisierten Studie wurden bei Verdacht auf eine Influenza-Erkrankung eines Familienmitglie- des die anderen Kontaktpersonen im Haushalt mit 10 mg Zanamivir inhalativ über zehn Tage behandelt. Un- ter der Therapie mit Zanamivir traten nur in vier Prozent der Haushalte eine nachgewiesene Grippe (Typ A oder B) bei mindestens einer Kontaktperson auf, im Gegen- satz zu 19 Prozent in Haushalten des Placeboarms (16).
In einer kleineren Studie wurde der Effekt der Appli- kationsart von Zanamivir untersucht. Nach Kontakt mit einer an Influenza erkrankten Person wurde den Teil- nehmern der Studie Zanamivir prophylaktisch über fünf Tage appliziert. Die Probanden wurden randomisiert mehreren Gruppen zugeordnet:
Gruppe 1: Placebo
Gruppe 2: Zanamivir intranasal Gruppe 3: Zanamivir inhalativ
Gruppe 4: Zanamivir inhalativ und intranasal.
Von den 575 Studienteilnehmern entwickelten 24 Personen, das entspricht vier Prozent aller Teilnehmer, trotz Behandlung eine Virusgrippe. Die Verteilung zwi- schen den Studienarmen zeigte geringe Unterschiede, ohne jedoch Signifikanz zu erreichen:
Placebogruppe: 1: 9 Personen waren erkrankt, das entspricht 36 Prozent der 24 insgesamt erkrankten Personen
Gruppe 2: 8 Erkrankte (32 Prozent) Gruppe 3: 3 Erkrankte (12 Prozent) Gruppe 4: 5 Erkrankte (20 Prozent) (17).
In einer weiteren Studie wurden bei Familien, in de- nen ein Mitglied an Grippe erkrankte, sowohl der Er- krankte selbst als auch die anderen Familienmitglieder mit 10 mg Zanamivir inhalativ über fünf Tage versorgt.
Die Erkrankungshäufigkeit unter den initial gesunden Familienmitgliedern war mit vier Prozent unter der The- rapie deutlich niedriger als unter Placebo (19 Prozent).
Bei den ursprünglich Erkrankten reduzierte sich die Krankheitsdauer um 2,5 Tage (18).
Resistenzsituation
In Japan, dem Land mit der höchsten Verordnungshäu- figkeit von Neuraminidase-Hemmern, nehmen circa sechs Prozent der Bevölkerung die Arzneistoffe in den jährlichen Grippeperioden zur Prophylaxe ein (e6). Hier ergab sich in einer Untersuchung an Kindern, dass bei neun (18 Prozent) von 50 untersuchten Kindern die vi- rale Neuraminidase Veränderungen aufwies, die bei acht Kindern einer Resistenz gegenüber Oseltamivir entsprachen (19). Für Zanamivir sind vergleichbare Stu- dien nicht bekannt.
In einem aktuellen Fallbericht wird ein vietnamesi- sches Mädchen beschrieben, das an einer Virusinfekti- on mit H5N1 trotz einer Prophylaxetherapie mit 75 mg/d Oseltamivir erkrankte und anschließend in der Phase der akuten Infektion mit 150 mg/d weiter thera- piert wurde. In der Analyse des Virusgenoms konnten insgesamt sieben Klone isoliert werden, von den sechs hoch- bis mittelgradige Resistenzen gegen den Arznei- stoff aufwiesen; lediglich ein Klon war sensibel (20). In einem weiteren Fallbericht wird über ein akut an H5N1 erkranktes vietnamesisches Mädchen berichtet, bei dem die Virusinfektion initial mit dreimal 75 mg Osel- tamivir in den ersten 24 Stunden und dann als Stan- dardtherapie fortgeführt behandelt wurde. Das Mädchen starb. Die Virusdiagnostik ergab unter der Therapie zunächst den sensiblen Wildtyp des Virus. Am vierten Tag verschlechterte sich der Zustand der Patien- tin stark. Die Untersuchung ergab ein H5N1-Virus mit einer Mutation der Neuraminidase an der Stelle der Aminosäure 274, die zu einer Resistenz gegenüber Oseltamivir führte (21).
Die Autoren weisen darauf hin, dass eine Behandlung mit Oseltamivir in der empfohlenen Dosierung nicht in jedem Fall die virale Replikaktion supprimiert. Als Stra- tegie zur Reduzierung der Resistenzproblematik werden höhere Dosierungen, längere Behandlungsdauer und Kombinationstherapien mit anderen Virustatika ange- dacht (22). Auf jeden Fall sollte die Applikation nicht in- dividuell dem Patienten überlassen werden, weil dann durch Unregelmäßigkeiten in der Einnahme die Resi- stenzproblematik ansteigt. Vor diesem Hintergrund er- staunt auch die Empfehlung der ärztlichen Spitzenorga- nisationen vom Dezember 2005, in der unter Punkt
4.4.3. „Eigenbevorratung von antiviralen Arzneimit- teln“ die Bevorratung und damit die Anwendung in „[...]
die individuelle Entscheidung des nachfragenden Pati- enten [...]“ gelegt wird (e7).
Virusausscheidung
In der bereits zitierten japanischen Studie zur Resistenz von Oseltamivir schieden 29 der 50 Kinder trotz Be- handlung mit Oseltamivir weiterhin Viren aus. Eine be- sondere Häufung bei den resistenten Stämmen trat dabei nicht auf (19). In einer weiteren Studie zur Effizienz der Behandlung der Influenza mit Oseltamivir wurde die Virusausscheidung vor Beginn und dann an jedem un- geraden Behandlungstag bis zum siebten Tag unter- sucht. Dabei fand man für die einzelnen Tage keinen
Unterschied in der Virusausscheidung zwischen den drei Studienarmen Placebo, 2 x 75 mg und 2 x 150 mg Oseltamivir pro Tag (23). Für Zanamivir liegen ver- gleichbare Untersuchungen bisher nicht vor.
Unerwünschte Wirkungen
Gastrointestinale Beschwerden sind laut Fachinformati- on des Herstellers die häufigsten unerwünschten Wir- kungen. So treten unter Oseltamivir Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö bei bis zu zehn Pro- zent der Behandelten auf. Weiterhin typisch sind Kopfschmerzen. Leberfunktionsstörungen einschließ- lich Hepatitis sowie schwere Hautreaktionen, zum Bei- spiel Stevens-Johnson-Syndrom, werden als selten be- schrieben (2, e4, e5).
TABELLE 3
Nebenwirkungen von Neuraminidase-Hemmern
Nebenwirkung Anzahl Studien Anzahl Beobachtungen Ergebnis (95-%-CI) Prophylaxe
Oseltamivir oral 75 mg Übelkeit 2 1 088 OR 1,79 (1,10–2,93)*
versus Placebo
Erbrechen 2 1 088 OR 2,28 (0,87–5,95)
Diarrhö 1 308 OR 0,58 (0,28–1,20)
Abdominalschmerzen 1 308 OR 0,99 (0,49–1,97)
Andere 1 308 OR 0,95 (0,59–1,55)
Absetzen aufgrund 1 779 OR 3,51 (0,18–68,21)
gastrointestinaler Ereignisse
Oseltamivir oral 150 mg Übelkeit 1 779 OR 2,29 (1,34–3,92)*
versus Placebo
Erbrechen 1 779 OR 3,57 (0,81–15,82)
Absetzen aufgrund 1 780 OR 3,52 (0,18–68,47)
gastrointestinaler Ereignisse Behandlung
Oseltamivir oral 150 mg Husten 1 273 OR 1,31 (0,53–3,22)
versus Placebo
Kopfschmerzen 1 273 OR 0,96 (0,54–2,05)
Diarrhö 1 313 OR 0,56 (0,28–1,13)
nasale Symptome 1 273 OR 0,85 (0,51–1,44)
(Verstopfung, Rhinitis, trockene Nase, Halsschmerzen)
Übelkeit 2 928 OR 1,80 (0,73–4,41)
Andere 1 313 OR 0,67 (0,43–1,05)
Zanamivir inhalativ Husten 2 1 043 OR 1,40 (0,14–13,49)
versus Placebo
Kopfschmerzen 2 1 352 OR 0,87 (0,39–1,97)
Diarrhö 4 2 415 OR 0,78 (0,37–1,63)
nasale Symptome 3 2 299 OR 0,98 (0,47–2,06)
(Verstopfung, Rhinitis, trockene Nase, Halsschmerzen)
Übelkeit 3 2 067 OR 0,63 (0,36–1,10)
Bronchitis oder Pneumonie 3 2 299 OR 0,73 (0,24–2,26)
Andere 3 1 159 OR 0,88 (0,69–1,14)
* signifikant; OR, odds ratio; (modifiziert nach Jefferson et al. 2006 [24])
Eine gute Übersicht der im Rahmen klinischer Stu- dien aufgetretenen unerwünschten Arzneimittelwir- kungen wird in einem aktuellen Review gegeben. Jef- ferson et al. werteten nicht nur publizierte Studien aus, sondern kontaktierten, wenn möglich, auch die Hersteller oder Leiter dieser Studien (Tabelle 3) (24).
Als klinisch bedeutsam kristallisieren sich vor allem gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen heraus. Das könnte gerade bei dem oral zu applizierenden Oseltamivir zu Problemen der Wirk- samkeit durch eine eingeschränkte Bioverfügbarkeit führen.
Resümee
In Übereinstimmung mit einem aktuellen Review (e8) der Cochrane Collaboration, das auch in Lancet publi- ziert wurde (24), lässt die gegenwärtige Datenlage fol- gende Schlüsse zu: Die Evidenzbasis für die Verwen- dung von Neuraminidase-Hemmern im Pandemiefall ist gering. Das Studiendesign der publizierten klinischen Untersuchungen folgt oft den Zwängen von Zulas- sungsstudien. Es gibt bisher keine Untersuchungen zur Mortalitätssenkung. In allen publizierten Fällen von mit aviären H5N1 infizierten Patienten fehlt ein erfolgrei- cher Behandlungsnachweis. Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind kaum untersucht. Die bekannte In- teraktion von Oseltamivir mit Clopidogrel ist bedenk- lich. Eine Routineanwendung während üblicher „Grip- pewellen“ birgt wegen der Resistenzproblematik nicht unerhebliche Risiken. Neuraminidase-Hemmer verhin- dern nicht, dass von infizierten Personen Viren über die Nase ausgeschieden werden und auf andere Personen übertragen werden können. Der wirksame Einsatz im Pandemiefall und die Anlage von großen staatlichen Depots dieser Arzneistoffe ist zu hinterfragen – eine Einschätzung, die auch zunehmend international geteilt wird (25).
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 23. 11. 2005, revidierte Fassung angenommen: 21. 11. 2006
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Anschrift für die Verfasser Dr. med. Uwe Tröger
Institut für Klinische Pharmakologie Otto-von-Guericke Universität Leipziger Straße 44, 39120 Magdeburg E-Mail: uwe.troeger@medizin.uni-magdeburg.de
English version of this article is available online:
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