DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT
PHARMAFORSCHUNG
b
b November ist auch in Deutschland der Wirk- toff Didanosin (gängi- ge Bezeichnung: ddI) unter dem Warenzeichen Videx®
als zweites zur AIDS-Thera- pie zugelassenes antivirales Medikament verfügbar. Die offiziellen Zulassungsbestim- mungen sehen den Einsatz von ddI als Monotherapie vor bei Patienten mit AIDS oder ARC (AIDS-Related Com- plex), die unter Zidovudin (AZT) eine signifikante klini- sche beziehungsweise immu- nologische Verschlechterung zeigen oder die AZT nicht vertragen. ddI steht in Ta- blettenform sowie zur Be- handlung von Kleinkindern als Pulver zur Verfügung.
Nachdem ddl in den USA
—in weitergefaßter Indikation
—bereits seit einem Jahr zu- gelassen ist, wurde die Zulas- sung in Deutschland im Rah- men eines europäischen Zu-
lassungsverfahrens beschleu- nigt. Dennoch wurde das Pro- zedere bei der Fachpresse- konferenz zur Einführung von Videx® am 19. Oktober in Frankfurt — angesichts des be- sonderen Zeit- und Leidens- drucks bei AIDS — kritisiert.
In den USA besteht bei AIDS offiziell die Möglichkeit, noch nicht zugelassene Medika- mente aus ethischen Grün- den einzusetzen; in Deutsch- land dagegen können solche Medikamente nur „schwarz"
angewendet werden.
Bereits Mitte der achtzi- ger Jahre wurde in vitro eine Wirksamkeit von ddI gegen das HIV-Virus festgestellt.
Die Substanz ddI war Anfang
der sechziger Jahre ursprüng- lich als Krebstherapeutikum vom US-amerikanischen „Na- tional Cancer Institute" ent- wickelt worden. Ende der achtziger Jahre dann erhielt das Pharmaunternehmen Bri- stol-Myers Squibb die Lizenz, den Wirkstoff bis zum markt- reifen AIDS-Medikament weiterzuentwickeln.
Wie AZT auch ist ddl (be- ziehungsweise sein aktiver Metabolit) ein Nukleosid- Analogon, welches die rever- se Transkriptase hemmt, ein für die Virusreplikation not- wendiges Enzym. Dennoch weisen AZT und ddI Unter- schiede auf, die sich thera- peutisch nutzen lassen. So
wurde in vitro bezüglich der antiviralen Wirksamkeit ein Synergismus von ddI und AZT festgestellt.
Die Experten erwarten deshalb eine weitere Verbes- serung der therapeutischen Möglichkeiten von der Kom- bination der beiden Medika- mente, die derzeit in klini- schen Studien geprüft wird.
Und eine weitere gute Nach- richt: Es wurden bislang kei- ne Kreuzresistenzen zwischen den beiden Medikamenten beobachtet. Die Resistenz- entwicklung des HIV ist — ne- ben der Toxizität — der maß- gebliche limitierende Faktor bei der AZT-Therapie.
Zwar ist auch ddI nicht frei von (zum Teil gravieren- den) Nebenwirkungen, das Nebenwirkungsspektrum zeigt aber keine Uberlappung mit demjenigen von AZT, so daß unter dem Verträglich- keitsaspekt sowohl die se- Jetzt auch in Deutschland zugelassen
Didanosin: Das zweite antivirale Medikament zur AIDS-Therapie
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verlust mit deutlicher klini- scher beziehungsweise immu- nologischer Verschlechterung eingetreten war. Bei diesen schwerkranken „ausgebrann- ten" Patienten wurden in ei- ner deutschen Studie unter ddI mittlere Überlebenszei- ten von eineinhalb Jahren ge- sehen - ein sensationelles Er- gebnis, so Prof. Dr. W. Stille, Frankfurt.
Weiterhin dokumentieren die vorliegenden klinischen Studien unter ddI eine Ver- besserung des Immunstatus (Stabilisierung von CD4) so- wie einen günstigen Einfluß auf die Morbidität (Reduk- tion neu auftretender Sym- ptome). Die Überlebenszeit allein könne nicht der Er- folgsmaßstab in der AIDS- Therapie sein, unterstrich Dr.
H. Jäger, München; es müsse mit allen Mitteln angestrebt werden, den erzielten Ge- winn an Lebenszeit durch flankierende lebensqualitäts- verbessernde Maßnahmen für die Patienten zu einem wirklichen Gewinn zu ma- chen. In Zukunft, so progno- stizierte Prof. Dr. F. Goebel, München, wird sich die AIDS-Therapie ganz allge- mein in Richtung frühere Sta- dien verlagern.
Es liegt bereits eine ameri- kanische Studie vor, die dar- auf hinweist, daß mit dem Ein- satz von ddI nicht gewartet werden sollte, bis AZT nicht mehr wirkt. Möglicherweise - dies müssen jetzt die weiteren Studien zeigen - besitzt das neue Medikament sehr wohl das Potential, eine echte Al- ternative zur „First line"-The- rapie bei AIDS zu sein.
Ulrike Viegener
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quentielle als auch die gleich- zeitige Anwendung der bei- den Medikamente möglich ist. Während bei AZT die Hämatotoxizität im Vorder- grund steht, stellt unter ddI die Pankreatitis die schwerst- wiegende Nebenwirkung dar.
Besonders unter - nach aktu- ellem Stand nicht erforderli- cher - höherer Dosierung sind Todesfälle infolge Pan- kreatitis aufgetreten. Wichtig ist, daß die potentiellen ddI- Nebenwirkungen frühzeitig erkannt werden - dann seien sie in der Regel beherrschbar, erklärte Dr. H. Jablonowski, Düsseldorf. Dies gelte fiir die Pankreatitis ebenso wie für die periphere Neuropathie.
Besondere Vorsicht (mög- lichst Verzicht auf den Ein- satz von ddI) ist geboten, wenn als AIDS-Komplikation bereits eine Pankreatitis be- steht oder andere pankreas- toxische Medikamente wie Pentamidin (gegen Pneumo- cystis carinii) angewendet werden.
Zur klinischen Wirksam- keit von ddI liegen vor allem Studien an Patienten vor, bei denen unter AZT ein Wirk-
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Bronchovagolytika wurden schon vor viertausend Jahren in der indischen Medizin in Form atropin- bzw. scopola- minhaltiger Blätter von Datu- ra-Arten zur Therapie ob- struktiver Atemwegserkran- kungen genutzt. Zubereitun- gen wie Asthmapulver oder Asthmazigaretten gelangten auch in Europa ab Beginn des 19. Jahrhunderts zu großer Bedeutung, bis sie in der er- sten Hälfte dieses Jahrhun- derts durch die Entwicklung wirksamer Beta-Sympathomi- metika immer mehr in Ver- gessenheit gerieten. Erst nä- here Untersuchungen über die Bedeutung des Nervus va- gus für die Pathophysiologie obstruktiver Atemwegser- krankungen ließen Forderun- gen nach wirksamen Anticho- linergika mit besserem Wirk- profil und geringeren Neben- wirkungen aufkommen.
Wie Dr. Rudolph Bauer von Boehringer Ingelheim an- läßlich eines „Ventilat-Pres- seworkshops" am 9. Septem- ber in München ausführte, konnten diese Forderungen mit der Entwicklung des Atropinderivates Ipratropi- umbromid (Atrovene) weit- gehend erfiillt werden. Der ausschließlich inhalativ appli- zierte Arzneistoff wird auf Grund seines quartären Stickstoffs, der dem Molekül eine positive Ladung verleiht, im GI-Trakt nur mäßig resor- biert und kann die Blut-Hirn- Schranke nicht überschreiten.
Aus diesem Grund weist die Substanz im Vergleich zu Atropin viel geringere Ne- benwirkungen auf. Hinzu kommt eine verstärkte Wirk- samkeit bei gleichzeitig ver- längerter Wirkdauer auf etwa sechs Stunden. Die pharma- kokinetischen Eigenschaften des Ipratropiumbromids rei- chen jedoch nicht aus, um die entscheidende Rolle des Ner- vus vagus beim nächtlichen Asthma effektiv zu beeinflus- sen. Erst durch die Entwick-
lung des ebenfalls inhala- tiv applizierten Scopolamin- derivates Oxitropiumbromid (Ventilat), das bei gleichem Wirkprofil eine um 30 Pro- zent längere Wirkdauer und größere anticholinerge Po- tenz aufweist, steht ein geeig- netes Bronchovagolytikum zur Therapie des nächtlichen Asthmas zur Verfügung.
Mechanismus
der Bronchodilatation Auf die pharmakologi- schen Aspekte der beiden Anticholinergika ging Dr.
med. Dieter Ukena von den Universitätskliniken des Saar- landes ein. Ipratropiumbro- mid und Oxitropiumbromid sind kompetitive Antagoni- sten des Acetylcholins an den Muskarin-Rezeptoren der pa- rasympathisch innervierten Erfolgsorgane. Sie können durch Blockade der postgan- glionären Acetylcholinwir- kung die Muskelkontraktion und Mukossekretion der Atemwege verringern. Insbe- sondere bei chronisch ob- struktiver Bronchitis und bei Lungenemphysem - zusam- men auch als chronisch ob- struktive Lungenerkrankung (COPD) bezeichnet - läßt sich auf diese Weise eine deutliche Bronchodilatation erreichen, da der Broncho- motorentonus bei den hier im Gegensatz zum Asthma vor- kommenden strukturellen Lumenverengungen einen viel stärkeren Einfluß auf den Atemwegswiderstand hat als bei normalen Atemwegen.
Bei COPD-Patienten konnte an Hand mehrerer Unter- suchungen eine zumindest gleich gute oder bessere Bronchodilatation im Ver- gleich zu Beta-Sympathomi- metika festgestellt werden.
Dr. med. Peter J. Rees, London, erläuterte die Bezie- hung zwischen Wirksamkeit der verschiedenen Broncho- Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (COPD)
Bronchovagolytika —
ein unterschätztes Therapieprinzip?
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A1-3800 (100) Dt. Arztebl. 89, Heft 45, 6. November 1992
