matischen Gentherapie-Protokolls diese inaktiven eIF-5A-Gene in das Immunsystem von HIV1-infizierten Patienten eingebracht werden kön- nen.
Die Bildung der entsprechen- den Proteine könnte spezifisch zur Hemmung der Virusvermehrung im behandelten Patienten führen. Diese selektive Inhibition der spezifischen Wechselwirkungen zwischen Virus und Wirtszelle bei der viralen Genex- pression macht die identifizierten Faktoren zu attraktiven Kandidaten für den Einsatz in der somati- schen Gentherapie bei HIV- Erkrankungen.
Einsatz von
Lebend-Impfstoffen?
Durch die öffentliche Diskussion über den mög- lichen Einsatz eines ab- geschwächten HIV-Lebend- Impfstoffes an freiwilligen Probanden in den Vereinig- ten Staaten erhielt das Bam- berger Symposium zusätzli- che Aktualität, da der Ent- decker dieses Impfstoffes, Prof. Ronald C. Desrosiers vom Primate Research Cen- ter der Harvard Medical School in Boston, zu den Gastsprechern dieses Sympo- siums gehörte.
Am Rande des Symposi- ums wurde intensiv über die- sen Imfpstoff diskutiert. Die Entwicklung eines wirksa- men HIV-Impfstoffes ist schon seit langem ein wichti- ger Schwerpunkt in der HIV- Forschung. Besondere Be- deutung hat er für Entwick- lungsländer, in denen 90 Pro- zent der HIV-Infizierten le- ben und in denen eine HIV-Thera- pie nicht bezahlbar ist. Herkömm- liche Impfstrategien mit inaktivier- ten Viren, viralen Proteinen, syn- thetischen Peptiden, rekombinanten Vakziniaviren, Virus-ähnlichen Par- tikeln und gereinigter DNA haben selbst unter stark optimierten ex- perimentellen Bedingungen bisher enttäuschende Resultate geliefert.
Im Jahre 1991 publizierte die Ar-
beitsgruppe von Desrosiers in der Zeitschrift Cell ein sehr überra- schendes Ergebnis: Affenimmunde- fizienzviren (SIV) mit einer großen konstruierten Deletion im nef-Gen vermehrten sich im Vergleich zu Formen mit intaktem nef etwa 1000fach weniger effizient und wa- ren nicht pathogen.
Dieses Ergebnis hat die bis da- hin vorherrschende Meinung zur Wirkungsweise des nef-Gens voll- ständig gewandelt; war man doch da- von ausgegangen, daß nef die Virus-
vermehrung inhibiert und möglicher- weise eine Rolle bei der Latenzent- wicklung spielt. Spektakulär war auch das nächste Ergebnis aus dem Labor von Desrosiers: Als die Tiere mehr als zwei Jahre nach der Infekti- on mit den nef-defekten SIV-Varian- ten Belastungsinfektionen mit hohen Dosen an pathogenen Viren ausge- setzt wurden, waren alle vor der In- fektion geschützt.
Basierend auf diesen Ergebnis- sen schlug Desrosiers bereits 1993 ein stufenweises Konzept zur Ent- wicklung von abgeschwächten Im- mundefizienzviren als AIDS-Vakzi- ne vor. Dazu gehört insbesondere das Einfügen von Defekten in meh- reren viralen Genen zur Erhöhung der Sicherheit. Es soll damit verhin- dert werden, daß ein defektes HIV- Impfvirus zu einer AIDS-Erkran- kung führt.
Inzwischen haben mehrere For- schungsgruppen bestätigt, daß die le- bend-attenuierten Viren ei- nen sehr effizienten Schutz induzieren. Weiterhin wur- den keine Reversionen zu pa- thogenen Formen beobach- tet.
Die Resultate weisen je- doch auch darauf hin, daß ei- ne gewisse virale Vermeh- rung notwendig ist, um das Immunsystem so zu stimulie- ren, daß ein wirksamer Schutz aufgebaut wird. Diese notwendige virale Vermeh- rung birgt jedoch auch das Si- cherheitsrisiko einer derarti- gen Vakzine. Die Gruppe von Prof. Ruth Ruprechtaus Bo- ston zeigte, daß auch nef-de- fekte Varianten, wenn man sie neugeborenen Rhesusaf- fen, deren Muttertiere nicht infiziert waren, in sehr hohen Dosen direkt nach der Ge- burt oral appliziert, AIDS verursachen können.
Da unter derartig extre- men Bedingungen wohl jeder Lebendimpfstoff zu Kompli- kationen führen würde, sind noch unpublizierte Berichte über vereinzelte Erkrankun- gen bei ausgewachsenen Rhesusaffen wesentlich be- unruhigender. Wichtige Hin- weise darauf, daß möglicherweise auch abgeschwächte HIV-Vakzinen gegen AIDS beim Menschen herge- stellt werden können, ergaben Un- tersuchungen an langzeitasympto- matischen HIV1-Infizierten.
Mittlerweile konnten weltweit bei insgesamt neun dieser „Nonpro- gressors“ ausschließlich nef-defekte Proviren nachgewiesen werden. Alle zeigten eine sehr niedrige Virusbela- A-752
M E D I Z I N
(60) Deutsches Ärzteblatt 95,Heft 13, 27. März 1998
KONGRESSBERICHT
Polymorphismus im SDF1-Gen möglicherweise für unterschiedliche
AIDS-Progession verantwortlich Möglicherweise beeinflussen nicht nur Defekte in HIV-Korezeptoren CCR2 und CCR5 die AIDS-Pa- thogenese. Eine neue Studie unter der Leitung von Dr. Stephen O’Brien (National Cancer Institute, Be- thesda, USA) beschreibt homozygote Sequenzvaria- tionen in der konservierten, nicht-translatierten 3’Region des Gentranskripts für SDF1 bei knapp 5 Prozent der untersuchten Patienten (Winkler C et al.: Genetic restriction of aids pathogenesis by an SDF1 chemokine gene variant. Science 1998; 279:
389–393). Das Auftreten dieser SDF1-3’A-Variation soll die Progression zu AIDS stärker verlangsamen als die beschriebenen Defekte in den Korezeptoren.
Die Autoren spekulieren, daß dieser Sequenz-Poly- morphismus die Produktion oder den Transport von SDF1 beeinflußt. Eine erhöhte SDF1-Produktion könnte dann, über die Blockierung und die Herabre- gulierung von CXCR4, die Vermehrung der zytopa- thischen SI-Varianten herabsetzen und so die Pro- gression zu AIDS verlangsamen. Falls es sich be- stätigt, daß diese Mutation die SDF1-Konzentratio- nen in HIV1-Infizierten erhöht, eröffnet diese Beob- achtung wichtige Perspektiven für die Entwicklung neuer Therapeutika. SDF1 selbst oder modifizierte Formen des Moleküls könnten möglicherweise selbst zu späten Stadien der Infektion HIV1 wirksam
hemmen. Monika Gröne
dung und entwickelten keine Anzei- chen einer Immundefizienz.
Es gibt einige Ansätze, um die Effizienz und die Sicherheit dieser lebend-attenuierten Impfstoffe zu erhöhen. So hat Priv.-Doz. Dr. Klaus Überla aus Erlangen rekombinante SIV-Varianten hergestellt, die ver- schiedene Zytokingene anstelle des nef-Gens enthalten.
Durch die lokale Koexpression der Zytokine mit den viralen Anti- genen sollen die antivirale Immun- antwort verbessert und Mechanis- men, die für eine protektive Immun- antwort wichtig sind, identifiziert werden. Desrosiers stellte in sei- nem Vortrag ein weiteres Konzept vor, den jetzigen Impfstoff zu ver- bessern.
Die viralen Hüllproteine, die ein Hauptziel der antiviralen Immun-
antwort darstellen, bestehen zu etwa 50 Prozent aus Kohlenhydraten. Die starke Glykosylierung erschwert die Erkennung durch neutralisierende Antikörper und hilft anscheinend dem Virus, sich dem Zugriff des Im- munsystems zu entziehen. SIV-Vari- anten, bei denen einige Glykosylie- rungsstellen entfernt worden waren, induzierten höhere Antikörpertiter und waren nicht in der Lage, effizi- ent zu persistieren. Möglicherweise würden also abgeschwächte, defekte Varianten, deren Hüllproteine in we- niger starkem Maße durch Zucker- reste maskiert sind, sowohl eine bessere Immunantwort induzieren als auch gleichzeitig stärker abge- schwächt sein.
Zusammenfassend stellen auf- grund der beindruckenden Schutzef- fekte die attenuierten Lebendviren,
trotz der großen Sicherheitsproble- matik, eine der aussichtsreichsten Strategien der HIV-Impfstoffent- wicklung dar.
Ob ein derartiger Impfstoff je- doch jemals breite Anwendung im Menschen finden wird, ist aufgrund der schwierigen Sicherheitsabschät- zung zum jetzigen Zeitpunkt völlig offen.
Priv.-Doz. Dr. rer. nat.
Frank Kirchhoff
Dr. rer. nat. Monika Gröne Prof. Dr. rer. nat. Joachim Hauber Nationales Referenzzentrum für Retroviren
Institut für Klinische und Molekulare Virologie
Universität Erlangen-Nürnberg Schloßgarten 4
91054 Erlangen
A-754
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KONGRESSBERICHT/FÜR SIE REFERIERT
(62) Deutsches Ärzteblatt 95,Heft 13, 27. März 1998 Werden in Städten für intravenös
Drogenabhängige Nadelaustausch- Programme angeboten, führt dies im Durchschnitt zu einer abnehmenden HIV-Seroprävalenz. Dies ist ein Stu- dienergebnis einer australischen Ar- beitsgruppe, die die Wirksamkeit die- ser, teilweise umstrittenen, Schlüssel- strategie zur Bekämpfung der Aus- breitung der HIV-Infektion unter- suchte.
In der Studie von Hurley et al.
wurden die Daten aus verschiede- nen publizierten Untersuchungen zur HIV-Seroprävalenz der Jahre 1984 bis 1994 zur Analyse herangezogen. Fer- ner wurden unveröffentlichte Infor- mationen über die HIV-Seropräva- lenz aus mehreren Gesundheitszen- tren der Vereinigten Staaten über den Zeitraum von 1988 bis 1993 ausgewer- tet. Die vorliegende Untersuchung basiert auf Daten aus 81 Städten und von insgesamt 322 892 Drogenab- hängigen.
Im Durchschnitt stieg die HIV- Seroprävalenz in 52 Städten ohne Na- delaustausch-Programme um jährlich 5,9 Prozent. Die HIV-Seroprävalenz sank hingegen durchschnittlich um 5,8 Prozent pro Jahr in 29 Städten, in de-
nen diese Präventivmaßnahme einge- führt worden war.
Eine plausible Erklärung dieser Differenz sehen die Autoren in einer Verminderung der HIV-Inzidenz un- ter intravenös Drogenabhängigen durch die Nadelaustausch-Program- me. Nach Ansicht der Autoren spre-
chen die Ergebnisse der Studie, trotz einiger Einschränkungen, zusammen mit dem verständlichen theoretischen Mechanismus der Nadelaustausch- Programme für die Wirksamkeit die-
ser Maßnahme. mll
Hurley SF et al.: Effectiveness of needle- exchange programmes for prevention of HIV infection. Lancet 1997; 349:
1797–1800.
Dr. Hurley, Research and Development Division, CSL Limited, 45 Poplar Road, Parkville, Victoria 3052, Australien.
Gute Ergebnisse der Nadelaustausch- Programme für Drogenabhängige
Die Bedeutung der Rachenan- ästhesie vor Durchführung einer Ma- genspiegelung wird unterschiedlich be- urteilt. Viele Gastroenterologen ver- zichten auf diese Maßnahme, da an- schließend noch für einige Zeit die Gefahr einer Aspiration besteht. Die Autoren von der Royal London School of Medicine führten eine randomisierte Doppelblindstudie durch, wobei ent- weder 30 mg oder 100 mg Xylocain- Spray zum Einsatz kamen und die Pa- tienten diese Maßnahme zu beurteilen hatten.
Unter der 100-mg-Dosierung klag- ten weniger Patienten über Schwierig- keiten beim Einführen des Endoskops und während der gesamten Untersu- chung. Trotzdem bestand etwa ein Drittel der Patienten auf zusätzlich se-
dierenden Maßnahmen. Ängstliche Pa- tienten jüngeren Lebensalters, insbe- sondere Frauen, sprachen sich auch nach ausgiebiger Rachenanästhesie für sedierende Maßnahmen bei künftigen Magenspiegelungen aus, so daß weni- ger die Rachenanästhesie, in welcher Dosierung auch immer, als vielmehr se- dierende Maßnahmen entscheidend zur Akzeptanz der Untersuchung bei-
tragen. w
Mulcahy HE, Greaves RRSH, Ballinger A, Patchett S E, Riches A, Fairlough PD, Farthing MJG. A double-blind ran- domized trial of low-dose versus high- dose topical anaesthesia in unsedated upper gastrointestinal endoscopy. Ali- ment Pharmacol Ther 1996; 10: 975–979.
Digestive Diseases Research Centre, St.
Bartholomew’s and The Royal London School of Medicine and Dentistry, Lon- don, Großbritannien.
