Archiv "Antihypertensive und antiischämische Wirkung von Verapamil" (28.08.1985)

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT

Aktuelle Medizin

Zur Fortbildung

Antihypertensive und

antiischämische Wirkung von Verapamil

Wulf-Dirk Bussmann

Aus dem Zentrum der Inneren Medizin, Abteilung für Kardiologie

(Leiter: Professor Dr. med. Martin Kaltenbach),

Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main

K

So wurde Verapamil anfänglich nur bei der absoluten Arrhythmie wegen seiner starken Bremswir- kung im AV-Knoten eingesetzt.

Erst einige Zeit später wurde die antianginöse Wirksamkeit der Substanz erkannt.

Verapamil zeigt auch eine anti- spastische Wirkung im koronaren Gefäßbett, so daß nicht nur Pa- tienten mit stabiler Angina pecto- ris, sondern auch Patienten mit in- stabiler beziehungsweise koro- narspastischer Komponente be- handelt werden können. Die Sub- stanz wurde in intravenöser Form auch beim frischen Herzinfarkt untersucht, man fand eine anti- ischämische Wirkung. Auf der gleichen Linie liegt die kardio- protektive Wirkung, die bei herz- chirurgischen Eingriffen nutzbar gemacht werden kann. Gewisser- maßen wieder entdeckt wurde die von Bender erstmals beschriebe- ne antihypertensive Wirkung der Substanz (1).

Verapamil, früher nur zur Fre- quenzsenkung bei absoluter Ar- rhythmie eingesetzt, verfügt über eine Vielzahl von interessanten therapeutischen Einsatzmöglich- keiten. Neu erarbeitet wurde die antihypertensive Wirkung. Die Einstellung der arteriellen Hyper- tonie gelingt meist auf Anhieb. In- teressant dabei ist, daß die Be- lastungshypertonie und die Be- lastungsherzfrequenz ähnlich re- duziert ist wie bei Anwendung eines Betarezeptoren-Blockers.

1. Wirkungsmechanismus der Substanz

Verapamil führt als Kalziumant- agonist ebenso wie Nifedipin zu einer Abnahme des Blutdrucks, allerdings fehlt die bei letzterem häufig zu beobachtende Steige- rung der Herzfrequenz und des Herzminutenvolumens (5).

Die an sich allen Kalziumantago- nisten eigene negativ inotrope Ei- genwirkung wird bei Patienten mit

normaler Ventrikelfunktion nicht evident. Sie wird durch Senkung der Nachbelastung infolge peri- pherer Vasodilatation kompen- siert.

Nach 160 mg Verapamil oral kann eine deutliche Abnahme der links- ventrikulären Druckanstiegsge- schwindigkeit dP/dt beobachtet werden (Abbildung 1). Intrakoro- nare Gaben von Verapamil ver- mindern die isovolumetrische Kontraktilität des linken Ventri- kels.

Es ist aber zu betonen, daß der negativ inotrope Effekt insgesamt recht mild ausfällt und deshalb ein Anstieg des linksventrikulären enddiastolischen Druckes nicht erfolgt.

Bei Patienten mit frischem Herzin- farkt zeigte sich bei intravenöser Gabe von Verapamil eine Reduk- tion des arteriellen Druckes um 12 mmHg im Mittel. Das Schlagvo- lumen und das Herzminutenvolu- men nahmen geringfügig ab. Der periphere Widerstand nahm ten- denziell ab (5).

Ausgabe A 82. Jahrgang Heft 35 vom 28. August 1985 (37) 2471

T

control verapi amil 60 min; n = 13

30 -

20 -

2p< 0.001 10-

T

control r verapamil

LVdP/dt (mmHg,S) 4800

fl.11\ 2p< 0.001

LVEDP (mmHg) 40 - LVSP (mmHg)

300-

200-

100-

3200-

control trol verap amil

HR (min -1 ) 100 -

80 -

60 - 1600-

contro! verapi amil

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Verapamil

Verapamil hat bezüglich seiner Wirkung eine gewisse Nähe zu den Betarezeptoren-Blockern, al- lerdings ist der negativ inotrope Effekt deutlich geringer, und die sympathische Stimulierbarkeit bleibt erhalten. Diese Überlegun- gen machen es weniger schwer, einen Patienten, der mit Betare- zeptoren-Blockern behandelt wurde, auf einen Kalziumantago- nisten vom Typ des Verapamils umzusetzen.

2. Antihypertensive Wirkung von Verapamil

Professor Bender aus Münster war der erste, der die guten anti- hypertensiven Eigenschaften von Verapamil beschrieb (1). Auch Brittinger und Mitarbeiter konn- ten Verapamil bei Blutdruckkrisen erfolgreich einsetzen (2, 3). 5 mg Verapamil i. v. senkten den systo- lischen und diastolischen Blut- druck auch bei renaler Hypertonie eindrucksvoll (2).

Wir führten bei Patienten mit es- sentieller Hypertonie eine doppel- blinde Vergleichsstudie zwischen Verapamil und dem Beta-Rezep- torenblocker Metoprolol durch (10). Nach einer Vorperiode ohne Medikamente wurde jeweils 4 Wo- chen mit Placebo, Metoprolol und Verapamil in randomisierter Rei- henfolge sowie im Cross-over- Verfahren behandelt. Die Me- toprololdosis betrug 300 mg/Tag, die Verapamildosis 480 mg/Tag.

Begonnen wurde jeweils mit der halben Dosis für die erste Woche und dann auf die volle Dosis ge- steigert.

Im Vergleich zur Placebophase wa- ren der systolische und diastoli- sche Blutdruck unter beiden Sub- stanzen gesenkt (Abbildung 2).

Das Blutdruck- und Frequenzver- halten unter körperlicher Bela- stung (70-80 Watt) wurde eben- falls geprüft. Unter beiden Sub- stanzen war die Belastungshyper- tonie deutlich reduziert (Abbil- dung 2).

Interessant war in diesem Zusam- menhang das Herzfrequenzver- halten während Ergometrie. Unter Metoprolol war die Ruhe- und Be- lastungsherzfrequenz erwar- tungsgemäß deutlich reduziert.

Erstaunlich war jedoch der Be- fund, daß ähnlich wie beim Beta- rezeptoren-Blocker auch unter Verapamil eine deutliche Reduk- tion der Belastungsherzfrequenz zu erkennen war (Abbildung 3).

Abbildung 1: 160 mg Verapamil oral bewirken ei- ne Abnahme des systolischen Blut- druckes (LVSP) ohne wesentliche Änderung des enddiastolischen Druckes (LVEDP) und der Herzfre- quenz (HR), je- doch mit einer deutlichen Abnah- me der linksven- trikulären Druckanstiegsge- schwindigkeit (LVdP/dt)

Verapamil kann also in entspre- chender Dosierung den Blutdruck ausreichend reduzieren. Außer- dem wird der Blutdruck unter kör- perlicher Belastung und darüber hinaus die Belastungsherzfre- quenz deutlich reduziert. Diese Befunde zeigen, daß bei Gabe von Verapamil unter Belastung ein ähnliches Wirkungsprofil wie nach Gabe von Betarezeptoren- Blockern erreicht wird, ohne die Nachteile der Sympathikusblok- kade und zu starker Frequenzab- nahme in Ruhe (10).

In einer weiteren Studie wurde der Verlauf des Blutdrucks bei 20 essentiellen Hypertonikern unter der Dauertherapie mit Verapamil untersucht (6). Patienten mit er- höhten Blutdruckwerten wurden konsekutiv einer Monotherapie mit Verapamil zugeführt. Meist handelte es sich um die Erstein- stellung einer Hypertonie. Der Be- obachtungszeitraum betrug 4 bis 12 Monate. Bei 15 der 20 Patien-

ten lag eine Hypertonie mit Druck- werten über 160/95 mmHg vor.

Bei 7 Patienten bestand zusätzlich eine koronare Herzkrankheit.

Begonnen wurde mit 3 x 80 mg Verapamil. Die Dosis wurde nach einer Woche auf 3 x 160 mg er- höht und betrug am Ende der Be- obachtungszeit meist 320 mg Ve- rapamil (Isoptin®). Zu Beginn wur- de ein Elektrokardiogramm vor und eine Stunde nach 80 mg Ve- rapamil aufgenommen, um Aussa- gen über Auswirkungen auf die 2472 (38) Heft 35 vom 28. August 1985 82. Jahrgang Ausgabe A

mmHg .•

•

x p< 0,05 xxx p< 0,005

•

,4(

■ ^----A

x _{-A, XX}x

^ _A- —A-- x x _ _Ä

1 I 1

0 B1 2 3 4 5 6 E1 2 3 4 5 0 91 2 3 4 5 6 EI 2 3 4 5

210 - 200 - 190 - 180 - 170 160 150 140 130 - 120 - 110 - 100 - 90 - 80 -

70 ^{ri = 7} 1 ^{n = 6} 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

lt—. Vorperiode 0----0 Placebo Metoprolol Verapamil

Abbildung 2: Blutdruckverhalten im Arbeitsversuch (B1—B6: 1. bis 6. Belastungsmi- nute, E1—E5: 1. bis 5. Erholungsminute). Links: wirkstofffreie Vorperiode versus Pla- cebo-Behandlungsperiode, rechts: 300 mg Metoprolol/die im Vergleich mit 480 mg Verapamil/die. Beide Substanzen reduzieren den systolischen und diastolischen Blutdruck in Ruhe und unter Belastung. Signifikanzangaben betreffen Unterschiede zwischen Vorperiode/Placebo bzw. Metoprolol/Verapamil

HSF/Min

140 - MM x p< 0,05

130 - -0-

120 - 110- 100 -

90 - _A, -A- ^-At

80 - d x

70 - n = 6 n = 5

60 - 50 - 40

4 3 4 '2 '3 4 5 6 E1 2 3 4 5

• —• Vorperiode 0---0 Placebo A---A Metoprolol ^{❑ ❑} Verapamil

Abbildung 3: Herzfrequenzverhalten im Arbeitsversuch (siehe Abbildung 2). Links:

wirkstofffreie Vorperiode versus Placebo-Behandlungsphase, rechts: Behandlung mit 300 mg Metoprolol/die im Vergleich zu 480 mg Verapamil täglich. Unter Verapa- mil ist der Frequenzanstieg unter Belastung gleichermaßen reduziert wie unter Me- toprolol

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Verapamil

AV-Überleitungszeit oder den Si- nusknoten machen zu können.

Der Blutdruck betrug initial 165/101 mmHg im Mittel. Die Blut- drucksenkung setzte am ersten Tag ein. Nach Dosiserhöhung in der zweiten Woche betrug der Blutdruck 139/91 mmHg im Mittel.

Das Druckniveau ließ sich in die- sem Bereich halten. Nach 5 Mona- ten resultierten weiterhin Werte um 140/90 mmHg (Abb. 4).

Die Auswertung der Einzeldaten ergibt, daß der systolische Blut- druck nahezu immer deutlich re- duziert werden kann und daß auch nahezu alle über 100 mmHg liegenden diastolischen Druck- werte deutlich abnahmen.

Bei 11 Patienten war es möglich, einen 14tägigen Auslaßversuch durchzuführen, wobei der Blut- druck etwas verzögert, aber nach 4 bis 8 Tagen deutlich wieder an- stieg.

Insgesamt läßt sich also feststel- len, daß bei etwa 75 Prozent der Patienten mit essentieller Hyper- tonie eine ausreichende Blut- drucksenkung unter der Therapie mit Verapamil zu erzielen ist, wo- bei die Dosis in der Größenord- nung von 4 x 80 mg beziehungs- weise die Tagesdosis bei 320 mg liegt.

Bezüglich der Verträglichkeit ist zu sagen, daß einige der unter- suchten Patienten über Obstipa- tion klagten. Wie die Erfahrungen mit der hochdosierten Verapamil- therapie bei der hypertroph ob- struktiven Kardiomyopathie zei- gen, klingt bei einem Teil der Fäl- le die Obstipation nach ein bis eineinhalb Wochen wieder ab.

Andere Nebenwirkungen waren selten. Gelegentlich kam es zu Kopfschmerzen, Flush und Öde- men leichter Natur. Unter der Dauertherapie wurde eine Puls- verlangsamung um 4 bis 6 Schlä- ge pro Minute beobachtet. Brady- kardien, AV-Blockierungen und Reflextachykardien kamen unter Verapamil nicht vor.

Eine ähnliche Verlaufsuntersu- chung wurde von Lewis und Mitar- beitern vorgelegt (7, 8).

Midtbo und Hals fanden bei 23 Pa- tienten unter einer Dosis von 3 x 160 mg eine signifikante Senkung des Blutdrucks bei doppelblin- dem Ansatz (9).

3. Antianginöse und

antiischämische Wirksamkeit von Verapamil

Nifedipin beziehungsweise Vera- pamil haben bei richtiger Dosie- rung eine sichere antianginöse Wirksamkeit. Die Wirkung ist mit der von lsosorbiddinitrat ver- Ausgabe A 82. Jahrgang Heft 35 vom 28. August 1985 (41) 2473

1 SEM

• •

• • • • •

* p< 0,05 ** p< 0,01 ***p< 0,001 ****p< 0,0001 mittlere Verapamil-Dosis mg/die 260 i 272 , 331 , 329 1 338 I 342 , 320 170 -1

RR syst.

mmHg 160—

• •

•

150—

140—

130—

n= 16 n= 11 n= 7 n= 7

0 1 2 3 4 1 1

1 6 71 Tage 21 3 4 Wochen 2 3 4 5 Monate

• • •

•• • _• • •

80 — 100 — RR diast.

mmHg 90—

Abbildung 4: Verlauf des systolischen und diastolischen Blutdrucks in den ersten 7 Tagen, nach 2 bis 4 Wochen und nach 2 bis 5 Monaten. Es kommt zu einer sofortigen Blutdrucksenkung am ersten Tag und mit Steigerung der Dosis zu einer weiteren Blutdrucksenkung in der 2. Woche. Anschließend dauerhafte Senkung des Blut- drucks mit Werten um 140/90 mmHg

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Verapamil

gleichbar. Die Kombination von Isosorbiddinitrat und Nifedipin brachte keinen zusätzlichen Ef- fekt.

Weniger geläufig ist, daß Verapa- mil beim frischen Herzinfarkt ein- gesetzt werden kann. In einer pro- spektiven, randomisierten Unter- suchung wurden Patienten mit fri- schem Herzinfarkt einer Kontroll- beziehungsweise Verapamilgrup- pe zugeführt (5).

Als Parameter für die Infarktgröße wurde die serielle Bestimmung der Kreatinkinase (CK) und des myokardspezifischen lsoenzyms (CKMB) herangezogen. Es zeigte sich, daß die aus dem CK-Verlauf ermittelte Infarktgröße in der Ve- rapamilgruppe signifikant niedri- ger war als in der Kontrollgruppe.

Schußfolgerungen

1. Verapamil hat in einer genü- gend hohen Dosierung zwischen 240 und 320 mg/Tag eine gute an- tihypertensive Wirkung, die sofort einsetzt und dauerhaft anhält. To-

leranzphänomene wurden nicht beobachtet.

2. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit er- geben sich durch die antianginö- se Wirkungskomponente der Sub- stanz günstige Effekte auf die Myokardischämie.

3. Verapamil ist zur Behandlung der stabilen und instabilen Angina pectoris geeignet. Auch Patienten mit koronarspastischer Kompo- nente sprechen gut an. Verapamil führt zu einer deutlichen Abnah- me des Anstiegs der Herzfre- quenz unter Belastung.

4. Beim frischen Herzinfarkt las- sen sich myokardprotektive Effek- te nachweisen, wobei gleichzeitig ventrikuläre Rhythmusstörungen

reduziert werden.

5. Verapamil hat wie die Betare- zeptoren-Blocker eine im Ausmaß allerdings weit geringere negativ inotrope Wirkungskomponente.

Bei schwerer und nicht kompen- sierter myokardialer Vorschädi-

gung ist Verapamil nicht ange- zeigt, da es dann eventuell zu ei- ner Verschlimmerung der Linksin- suffizienz kommen kann.

6. Die am meisten gefürchtete Nebenwirkung, das Auftreten ei- nes totalen AV-Blocks, ist recht selten. Bei Patienten mit krankem Sinusknoten kann es zu Brady- kardien kommen.

7. Bei der Einleitung der Therapie oder im Verlauf kann es zur Obsti- pation kommen. Gelegentlich muß deshalb die Medikation ab- gesetzt werden.

Literatur

(1) Bender, F.: Die Behandlung der tachykar- den Arrhythmien und der arteriellen Hyperto- nie mit Verapamil, Arzneim-Forsch (Drug Res) 20:1310-1316, 1970 — (2) Brittinger, W. D., et al:

Iproveratril als Antihypertonikum bei krisen- hafter renaler Hypertonie. Dtsch Med Wschr.

94:945-948, 1969 — (3) Brittinger W. D., et al:

Klinisch-experimentelle Untersuchung über die blutdrucksenkende Wirkung von Verapa- mil; Dtsch Med Wschr 95:1871-1877, 1970 — (4) Bussmann, W.-D., et al: VI. Die hämodynami- sche Wirkung von Nifedipin bei akutem Herz- infarkt, Herz/Kreisl 9:140-147, 1977 — (5) Buss- mann, W.-D., et al: Ambulante Therapie der ar- teriellen Hypertonie mit dem Calcium-Antago- nisten Verapamil, Int. Welt 8: 22-25,1985 — (6) Bussmann, W.-D., et al: Reduktion der CK- und CKMB-Infarktgröße durch Verapamil; Dtsch Med Wschr 108:1047-1053, 1983 — (7) Lewis, G. R. J.: Verapamil in the management of chro- nic hypertension. Clinical Investigative Medi- cine 3:175-177, 1980 — (8) Lewis G. R. J., et al:

The Treatment of Hypertension with Verapa- mil; N Z Med J 87:351-354, 1978 — (9) Midtbo, K., Hals, 0.: Verapamil in the Treatment of Hy- pertension. Current Therapeutic Research 27:830-838, 1980 — (10) Spies, H. F., et al: Ein- fluß oraler Langzeittherapie mit Verapamil und Metoprolol auf arteriellen Blutdruck, Herzfre- quenz und Plasmakatecholamine bei Hyperto- nikern. Verh Dtsch Ges Kreislaufforsch 44:25, 1978

Anschrift des Verfassers:

Professor Dr. med.

Wulf-Dirk Bussmann Abteilung für Kardiologie Universitätsklinikum Theodor-Stern-Kai 7 6000 Frankfurt am Main 2474 (42) Heft 35 vom 28. August 1985 82. Jahrgang Ausgabe A