Expositionszielgrößen
hinsichtlich chronischer Toxizität
M. Roller
Schriftenreihe der Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin
Fb 1042
- Forschung - Fb 1042
M. Roller
Expositionszielgrößen hinsichtlich chronischer Toxizität im Rahmen eines einfachen Maßnahmenkonzeptes
Dortmund/Berlin/Dresden 2005
- Projekt F 1920 - im Auftrag der Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin.
Die Verantwortung für den Inhalt dieser Veröffentlichung liegt bei dem Autor.
Autor: Dr. Markus Roller
Beratungsbüro für Risikoabschätzung Doldenweg 14, D-44229 Dortmund Umschlaggestaltung
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ISSN 1433-2086 ISBN 3-86509-297-7
Kurzreferat 5
Abstract 6
1 Einleitung 7
2 Problemstellung 8
3 Ausgangsbasis 10
3.1 Ausgangsbasis 1: COSHH Essentials 10
3.2 Ausgangsbasis 2: IUCLID, ARW-Konzept 13
4 Material und Methoden 15
4.1 Überblick 15
4.2 Datenmaterial und Datenauswahl 15
4.3 Substanzbezogene Datenauswertungen 16
4.4 Modifizierte ARW-Methodik 17
4.4.1 Zeit-Extrapolationsfaktoren 17
4.4.2 Kombinierte Weg- und Speziesextrapolation 18
4.4.3 Inter/Intraspeziesextrapolation 22
4.4.4 Zusammenfassung der Extrapolationsmethode 22
4.5 Definition von Toxizitätsklassen und Klassierung der Stoffe 23
4.5.1 "Güteklassen" der Datenqualität 23
4.5.2 Toxizitätsklassen 24
4.6 Vergleich der Toxizitätsklassen (gemäß Expositionszielgröße)
mit den Hazard Bands gemäß COSHH Essentials 26
5.1 Verfügbarkeit von Information in IUCLID 26 5.2 Expositionszielgrößen und Toxizitätsklassen für 99 Stoffe und
Vergleich mit den Hazard Bands gemäß COSHH Essentials 32
5.2.1 Allgemeines 32
5.2.2 Statistische Vergleiche 40
5.2.3 Stoffbeispiele 45
5.3 Frage nach Regulationsdefiziten 51
5.4 Erweiterte Perspektiven abgestufter Maßnahmenkonzepte unter
Verwendung von Expositionszielgrößen - Bewertungen 55
5.4.1 Das "Grenzwertkonzept" 55
5.4.2 Abgestufte Maßnahmenkonzepte 59
5.4.2.1 Zwei Perspektiven 59
5.4.2.2 Besondere Fragen 61
5.4.2.3 Summenhäufigkeitsverteilungen aller Expositionszielgrößen:
Frage nach Klassengrenzen 63
5.4.2.4 Summenhäufigkeitsverteilungen der Expositionszielgrößen innerhalb der Hazard Bands: Frage nach Klassengrenzen und
"Mindeststandards" pro Klasse bzw. "Gruppengrenzwerten" 72
5.4.2.5 Schlussfolgerungen und Bewertung 75
6 Zusammenfassung der Ergebnisse und Ausblick 79
7 Literatur 85
Anhang 88
Expositionszielgrößen hinsichtlich chronischer Toxizität im Rahmen eines einfachen Maßnahmen- konzeptes
Kurzreferat
In der Datenbank IUCLID wurden zirka 170 Stoffe recherchiert, für die kein MAK- Wert existiert und die nicht als mutagen, kanzerogen oder reproduktionstoxisch der Kategorie 1 oder 2 eingestuft sind, für die jedoch Eintragungen zu mehr als eintägi- gen Inhalationsversuchen vorhanden sind. Neunundneunzig dieser Stoffe konnten in vier Klassen der chronischen Toxizität eingeteilt werden. Dazu wurden in Anlehnung an das ARW-Konzept so genannte Expositionszielgrößen abgeleitet. Die Zuordnung der Stoffe zu den Klassen chronischer Toxizität gemäß IUCLID-Daten wurde mit der Zuordnung der Stoffe zu den Hazard Bands des britischen Maßnahmensystems COSHH Essentials - aufgrund der R-Sätze - verglichen. Für ungefähr zwei Drittel der Stoffe ist die Aussagesicherheit der Expositionszielgröße und der Zuordnung zur To- xizitätsklasse wegen wenig befriedigender Ausgangsdaten eingeschränkt. Trotz der Unsicherheiten zeigte die Auswertung, dass im Sinne des Gesundheitsschutzes für einfache Maßnahmenkonzepte nicht nur R-Sätze, sondern weitere toxikologische Informationen, z.B. in Form von Expositionszielgrößen, herangezogen werden soll- ten, falls die Aufstellung und Überwachung von Grenzwerten unpraktikabel ist.
Schlagwörter:
Expositionszielgrößen, chronische Toxizität, Maßnahmenkonzept, Toxizitätsklassen, Hazard Bands, COSHH Essentials, IUCLID, ARW-Konzept, Luftgrenzwerte, Ge- sundheitsschutz
Target exposure values with regard to repeated dose toxicity in the framework of an easy-to-use workplace control scheme
Abstract
By computer search, about 170 substances were found in the data base IUCLID which satisfied the following conditions: no MAK-value existent, no category 1 or 2 classification of mutagenicity, carcinogenicity or toxicity to reproduction, at least one IUCLID entry of an inhalation study of more than one day duration. Ninety nine of these substances could be grouped into four classes of chronic toxicity after target exposure values were derived with methods similar to the German ARW-concept.
The allocation of the substances to the classes of chronic toxicity - based on IUCLID data - was compared with the allocation of the substances to the hazard bands of the British system COSSH Essentials - based on R-phrases. For about two thirds of the substances the uncertainty of the target exposure value and the class allocation is limited due to less satisfying input data. Despite the uncertainties, the analysis showed that in the sense of health protection not only R-phrases but also further toxicological information should be incorporated into simple concepts of control methods, e.g. in terms of target exposure values, if derivation or control of formal occupational exposure limit values is not feasible.
Key words:
target exposure values, repeated dose toxicity, control scheme, toxicity classes, hazard bands, COSHH Essentials, IUCLID, ARW-concept, occupational exposure limits, health protection
1 Einleitung
Ein wichtiges Hilfsmittel des Arbeitsschutzes sind Grenzwerte für die Konzentrationen gefährlicher Stoffe in der Luft am Arbeitsplatz. Hier ist insbesondere auf die von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) veröffentlichten Maximalen Arbeitsplatzkonzentrationen (MAK-Werte) hinzuweisen. Die TRGS 900 (2001), in der die Grenzwerte in der Luft am Arbeitsplatz, die „Luftgrenzwerte“, aufgeführt sind, enthält darüber hinaus auch anderweitig abgeleitete Werte, z.B.
Arbeitsplatzrichtwerte (ARW) oder - für krebserzeugende Stoffe - Technische Richtkonzentrationen (TRK). Die Überwachung solcher Grenzwerte - beschrieben in der TRGS 402 (1997) - ist aber nicht frei von Problemen. Bei der Bestimmung von Schichtmittelwerten spielt zum Beispiel die Mess-Strategie eine große Rolle und kann das Ergebnis der Messung wesentlich beeinflussen. Davon abgesehen kann gerade bei kleineren Betrieben überhaupt die Durchführung von Messungen auf Schwierigkeiten stoßen. In der TRGS 402 ist daher festgelegt, dass die regelmäßige messtechnische Überwachung durch Erfüllung von verfahrens- und stoffspezifischen Kriterien (VSK) ersetzt werden kann. Diese Kriterien wurden als TRGS 420 (2002) veröffentlicht. Bei den Kriterien stehen sehr stark die technischen, verfahrens- spezifischen Gesichtspunkte - die die Stoffkonzentration in der Atemluft bestimmen - im Vordergrund. Ein allgemeines Verfahren, nach dem unterschiedliche toxische Wirkungsstärken quantitativ berücksichtigt werden, ist dort nicht enthalten. In der TRGS 440 (2002) sind zwar Ansätze zur Zuordnung stoffspezifischer Wirkfaktoren beschrieben, es geht dort aber weniger um Grenzwerte als um die Substitution und die Beurteilung der Toxizität im Hinblick auf die Ersatzstoffprüfung.
In Großbritannien wurde ein System entwickelt, mit dem angemessene Schutzmaß- nahmen beim Umgang mit gefährlichen Stoffen ohne Konzentrationsmessungen, aber unter Berücksichtigung toxikologischer Information festgelegt werden sollen.
Das System mit der Bezeichnung COSHH Essentials („easy steps to control chemicals“) soll Unternehmen die Einhaltung der „Control of Substances Hazardous to Health Regulations“ (COSHH) des Health and Safety Executive (HSE) erleichtern.
Nach diesem System erfolgt - als ein Schritt hin zu den Maßnahmenentscheidungen
- die Zuordnung der Stoffe zu „Gefährlichkeitsgruppen“, so genannten Hazard Bands oder Hazard Groups, anhand der R-Sätze der Stoffe.
Als Alternative zu dieser Vorgehensweise wurde bei der Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin die nachstehend beschriebene Fragestellung entwickelt, verstärkt Daten zur subakuten bis chronischen Toxizität für die Ableitung von Beurteilungskonzentrationen und die Klassierung der Stoffe zu nutzen. In einem ersten Schritt sollte dabei die Information der Datenbank IUCLID genutzt werden, um - ohne aufwendige neue Literaturrecherchen - die Praktikabilität eines solchen Konzeptes zu prüfen.
2 Problemstellung
In dem Projekt der Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin sollen die Möglichkeiten einer Klassierung chemischer Stoffe im Hinblick auf ein einfaches Konzept von Schutzmaßnahmen am Arbeitsplatz untersucht werden. Ziel eines solchen Konzeptes wäre es, eine derartige Einteilung von „Toxizitätsklassen“ oder
„Potenzkategorien“ auf der Basis toxikologischer Information zu schaffen, dass den Klassen in angemessener und abgestufter Weise Maßnahmenpakete des Arbeitsschutzes zugeordnet werden können. Neben dem Kriterium der R-Sätze, wie es in dem bestehenden Konzept der britischen COSHH Essentials verwendet wird, soll insbesondere die Möglichkeit und Praktikabilität der unmittelbaren Verwendung von Daten zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung beleuchtet werden.
Hinsichtlich der Auswertung der toxikologischen Daten ist vor allem an die ARW- Methodik gedacht. Das Projekt konzentriert sich dabei ausdrücklich auf solche Stoffe, deren toxische Wirkungen bisher nicht umfassend dokumentiert und in Regelungen - wie z.B. in Form von MAK-Werten - berücksichtigt sind. Um den zeitlichen und finanziellen Aufwand zu begrenzen, werden fast ausschließlich die Informationen der Datenbank IUCLID verwendet. Das Projekt ist in diesem Sinne als erster Schritt zu verstehen, in dem auch die Nutzbarkeit von IUCLID für solche toxikologischen Bewertungen betrachtet wird. Schließlich ist die Frage zu
beantworten, ob eine weitere Verfolgung eines entsprechenden Konzeptes unter Verwendung von Primärliteratur sinnvoll erscheint.
Im einzelnen kann eine Reihe von Detailfragen formuliert werden, etwa folgender- maßen:
• Lässt sich ein Verfahren entwickeln, nach der die toxische Wirkungsstärke von Chemikalien, für die es bisher keine Luftgrenzwerte gibt, insbesondere unter Anwendung der ARW-Methodik in Toxizitätsklassen eingeteilt werden kann?
• Lässt sich so etwas wie eine „Expositionszielgröße“ für Stoffe ableiten, für die es bisher keine Luftgrenzwerte gibt?
• Enthält die Datenbank IUCLID (2000) Information in geeignetem Umfang und geeigneter Qualität, die eine Ableitung der gesuchten Expositionszielgrößen und Toxizitätsklassen ermöglicht? Ist hierbei insbesondere die Information zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung (Repeated Dose Toxicity) geeignet?
• Ist ausreichende Information für die Ableitung von Expositionszielgrößen und Toxizitätsklassen für ungefähr 100 Stoffe vorhanden? Falls ja, wie ist dies unter dem Gesichtspunkt zu betrachten, dass es für diese Stoffe bisher keine Grenz- bzw. Richtwerte gibt?
• Ist gegebenenfalls in Einzelfällen hinreichende Information erkennbar, die eine weitergehende Ableitung von Richtwerten nach dem ARW-Konzept nahelegt?
• Wie lassen sich die Toxizitätsklassen, die auf Basis von Daten zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung abgeleitet wurden, mit den Hazard Bands des britischen Schutzkonzeptes COSHH Essentials vergleichen? Lässt sich eine ähn- liche Klassierung anhand der R-Sätze und anhand der Expositionszielgrößen vornehmen?
• Wie ist im Vergleich das Schutzniveau der Klassierungssysteme (Hazard Banding anhand von R-Sätzen versus Expositionszielgrößen/Toxizitätsklassen) zu beurteilen?
• Lassen sich Modifikationsmöglichkeiten - z.B. auch der Klassengrenzen - erkennen, durch die sich ein Klassierungssystem auf Basis der „Expositions- zielgrößen“ an das Maßnahmensystem gemäß COSHH Essentials optimal anpassen lässt?
3 Ausgangsbasis
3.1 Ausgangsbasis 1: COSHH Essentials
Eine wesentliche Rolle in dem System COSHH Essentials - in der Form des Jahres 2003 - spielen diejenigen R-Sätze der EU-Einstufung, die sich auf die human- toxischen Eigenschaften der Substanzen beziehen. Anhand dieser R-Sätze werden die Substanzen „Hazard Groups“ oder „Hazard Bands“ zugeordnet. Diese dienen als Maß der Wirkungsstärke (Potenz) der Substanzen. Für die Bestimmung notwendiger Schutzmaßnahmen wird das Potenzmaß mit Informationen über die zu vermutende Expositionsstärke kombiniert. Dies kann bei Feststoffen das Verstaubungsverhalten sein (Pellets, Pulver mit größeren Kristallen, feinkörniges Pulver), bei Flüssigkeiten der Siedepunkt oder der Dampfdruck. Weitere Informationen beziehen sich direkt auf die Art des Umgangs:
• Art des Arbeitsvorgangs, bei dem Umgang stattfindet (Umfüllen, Trocknen, Wiegen, Mischen, Lagern usw.)
• Menge, mit der umgegangen wird; semiquantitativ: klein (Grammbereich), mittel (Kilogramm), groß (Tonnen)
• Häufigkeit des Umgangs pro Tag
• Dauer eines Vorgangs, bei dem Umgang stattfindet.
Aus der Verknüpfung der Informationen folgen dann Anweisungen für konkrete Schutzmaßnahmen. Jeder Anwender kann z.B. im Dialog mit einem unter der Internetadresse www.coshh-essentials.org.uk (siehe auch: www.hse.gov.uk) aufrufbaren Computerprogramm seine Angaben machen, erhält dann eine Zusammenfassung und kann außerdem als pdf-Dateien Merkblätter herunterladen,
in denen recht detailliert Schutzmaßnahmen beschrieben sind - bis hin zur Konstruktion technischer Einrichtungen wie Abzugssysteme. Insgesamt sind 4 Stufen von Maßnahmenpaketen vorgesehen:
1) General ventilation
2) Engineering control (v.a. Abzugsysteme) 3) Containment (stets im geschlossenen System)
4) Special (Beratung durch Fachleute erforderlich, insbes. bei Kanzerogenen).
Es ist plausibel, dass die Stoffmenge, mit der gearbeitet wird, die notwendigen Schutzmaßnahmen stärker bestimmen kann als die Hazard Group. So ergibt sich nach COSHH Essentials z.B. für einen feinkörnigen Staub ohne jeglichen R-Satz (Hazard Group A), der im Tonnenmaßstab eingesetzt wird, die Notwendigkeit zu Maßnahmenstufe 2 (Abzugsystem), während für das Umfüllen von wenigen Gramm eines grobkörnigen, sehr giftigen Pulvers (T+, R26/27/28; Hazard Group D) die Stufe 1 (General ventilation) ausreicht, wenn die Tätigkeit nur einmal am Tag für 10 Minuten stattfindet. Im letztgenannten Fall lässt sich sicherlich auch zu Recht vermuten, dass durch den Vorgang keine Überschreitung des zulässigen Schichtmittelwertes herbeigeführt wird.
Für das vorliegende Projekt steht nun weniger die eigentliche Risikoabschätzung unter Berücksichtigung der jeweiligen Expositionsstärken im Vordergrund als vielmehr die Einordnung der Wirkungsstärken in ein geeignetes System. Deshalb seien hier nochmals die mit den Buchstaben A bis E sowie mit dem Buchstaben S bezeichneten Hazard Groups im einzelnen (und in der Originalsprache) aufgeführt:
A: Lowest degree of harm to health, esp. skin and eye irritants B: Harmful on single exposure (low to moderate harm)
C: Medium harm: Severely irritating and corrosive, skin sensitisers D: High harm: Very toxic on single exposure, harmful to reproduction E: Genotoxic carcinogens, substances causing asthma
S: Harm by skin or eye contact
Tab. 3.1 Zuordnung von R-Sätzen und Hazard Bands gemäß dem System COSHH Essentials (nach Brooke, 1998)
Hazard Band R-Sätze
A R36, R38. All dusts and vapours not allocated to another band.
B R20/21/22, R40/20/21/22
C R48/20/21/22, R23/24/25, R34, R35, R37,
R39/23/24/25, R41, R43
D R48/23/24/25, R26/27/28, R39/26/27/28,
R40 Carc. Cat. 3, R60, R61, R62, R63
E R40 (bzw. R68) Muta. Cat. 3, R42, R45, R46, R49
S R34, R35, R36, R38, R41, R43, Sk
Tab. 3.1 gibt die Zuordnung der Stoffe zu den Hazard Bands entsprechend den R- Sätzen gemäß der Tabelle bei Brooke (1998) wieder. Wenn man von besonderen Eigenschaften wie reizend, sensibilisierend oder krebserzeugend absieht, ergibt sich - insbesondere im Hinblick auf die akute Toxizität - auch eine Beziehung zu den Gefahrensymbolen, nämlich folgendermaßen:
Kein Gefahrensymbol: Hazard Group A
Xn: Hazard Group B
T: Hazard Group C
T+: Hazard Group D
Diese einfachen Zuordnungen mögen eine erste Orientierung für die Einordnung derjenigen Stoffe geben, bei denen insbesondere die R-Sätze R20 bis R28 ausschlaggebend sind. Bei der Festlegung der R-Sätze R20 bis R28 und der entsprechenden Gefahrensymbole sind Versuchsergebnisse zur akuten Toxizität der Substanzen (LD50, LC50) maßgeblich. Versuchsdaten aus Tests mit wiederholter
Verabreichung (28-Tagetests, 90-Tagetests) spielen insgesamt bei der Einstufung oft eine untergeordnete Rolle. Man kann aber erwarten, dass die Daten aus solchen Studien zur subakuten und subchronischen Toxizität gerade für die Problematik chronischer Effekte nach regelmäßiger Langzeitexposition am Arbeitsplatz die größere Bedeutung besitzen. Außerdem ist es wissenschaftlich naheliegend, Maßgrößen für die toxische Potenz chemischer Stoffe unmittelbar aus wissenschaftlichen Daten abzuleiten, anstatt aus den - ihrerseits abgeleiteten - R- Sätzen.
3.2 Ausgangsbasis 2: IUCLID, ARW-Konzept
Seit mehreren Jahren werden im Rahmen des EU-Altstoffprogramms Daten zu den hochtonnagigen Stoffen (HPVC, high production volume chemicals) nach einem standardisierten Verfahren erfasst und beim Europäischen Chemikalienbüro gesammelt. Das System heißt „International Uniform ChemicaL Information Database“. In der Ausgabe der Datenbank des Jahres 2000, die bis zum Jahre 2003 von jedermann als CD-ROM bezogen werden konnte, sind 2604 Stoffe erfasst.
Diese Datenzusammenstellung ist unter der Bezeichnung ESIS (European chemical Substances Information System) auch im Internet verfügbar (ECB, 2003).
IUCLID ist im Hinblick auf die Anforderungen der EU-Altstoffverordnung, Verordnung (EWG) Nr. 793/93, in unterschiedliche Themenbereiche gegliedert: Angaben zu Herstellern und Produktionsvolumen, physikalisch-chemische Eigenschaften der Stoffe, Ökotoxizität, Toxizität (acute, repeated dose, genotoxicity, reproduction, carcinogenicity), Toxikokinetik und Metabolismus sowie Daten zur Exposition und zu Erfahrungen beim Menschen hinsichtlich der Toxizität. Die Daten werden in Datenbankfeldern unter Verwendung des Datenbankprogramms „Oracle“
gespeichert. Logischerweise kann die strukturierte Aufbereitung der Daten nicht den vollen Informationsumfang der Originalarbeiten erhalten. Erläuterungen zu den Experimenten und die Versuchsergebnisse sind aber zum Teil als etwas ausführlicherer „Freitext“ wiedergegeben.
Grundgedanke des hier beschriebenen Projektes war es, die Information der IUCLID zu nutzen, um - ohne aufwendige neue Literaturrecherchen - aus Daten zur sub- akuten bis chronischen Toxizität Konzentrationswerte als Maße der Toxizität und als Grundlage für Maßnahmenentscheidungen abzuleiten. Dabei wurde der Einsatz des ARW-Konzeptes vorgesehen. Dieses Konzept ist im Bundesarbeitsblatt (BArbBl.
1998, 1999) sowie in der TRGS 901 (2002) beschrieben. Hier seien nur einige Grundprinzipien erwähnt:
Arbeitsplatzrichtwerte (ARW) sollen für gefährliche Stoffe aufgestellt werden, für die ein gültiger MAK-Wert nicht existiert und eine krebserzeugende oder reproduktions- toxische Wirkung nach gesicherter wissenschaftlicher Erkenntnis nicht bekannt ist.
Der ARW soll beruflich exponierte Arbeitnehmer auch bei chronischen inhalativen Belastungen dauerhaft vor gesundheitlichen Schäden schützen. Ausgangspunkt der Ableitung von ARW ist der No Observed Adverse Effect Level (NOAEL), der in Studien mit wiederholter Verabreichung ermittelt wurde. Da für Stoffe, für die keine MAK-Werte existieren, in der Regel nur lückenhafte toxikologische Daten verfügbar sind, spielen beim ARW-Konzept Rechenschritte zur Überbrückung der Kenntnislücken, sog. Extrapolationsfaktoren, eine wichtige Rolle. Die Extrapolations- faktoren beziehen sich auf die Versuchszeit (subakut, subchronisch, chronisch), auf die Pfadübertragung (oral, inhalativ) und auf die Inter- und Intraspeziesvariabilität. Es soll die möglichst beste Information verwendet werden, d.h. stoffspezifische Daten zu Metabolismus, Kinetik (PBPK-Modelle) und Empfindlichkeitsunterschieden der Spezies. Sofern solche Daten nicht verfügbar sind, ist die Verwendung von
„Standardfaktoren“ vorgesehen.
4 Material und Methoden
4.1 Überblick
Die nachfolgende Auflistung gibt einen Überblick über die Vorgehensweise.
I. Auswahl grundsätzlich geeigneter Datensätze aus IUCLID.
II. Substanzbezogene Auswertung der Daten.
IIa. Berechnung von Konzentrationswerten nach modifizierter ARW-Methodik.
IIb. Definition von Beurteilungskonzentrationen (Expositionszielgrößen) und Toxizitätsklassen bzw. Potenzkategorien.
IIc. Bestimmung der Hazard Bands nach COSHH Essentials.
III. Vergleichende Auswertung der Gruppierung nach Expositionszielgrößen und nach R-Sätzen (COSHH Essentials).
4.2 Datenmaterial und Datenauswahl
Das wesentliche Datenmaterial dieser Arbeit waren die IUCLID-Datensätze in der Version der CD-ROM IUCLID (2000). Grundsätzlich wurden keine weiteren Recherchen in Originalarbeiten oder sonstiger zusätzlicher Literatur vorgenommen;
lediglich in einigen Fällen, insbesondere wenn physikalisch-chemische Daten fehlten, wurden das CRC Handbook of Chemistry and Physics (Lide, 2003) oder die Sicherheitsdatenblätter hinzugezogen.
Entsprechend der Fragestellung sollten Datensätze ausgewählt werden, die eine Auswertung entsprechend dem ARW-Konzept erlaubten. Hierbei müssen die Datensätze bestimmten Bedingungen genügen. Die Vorauswahl in Frage kommender Datensätze aus den 2604 IUCLID-Datensätzen mit einem zeitlich und wirtschaftlich vertretbaren Aufwand verlangt die Verwendung elektronischer Datenverarbeitung. Daher wurde im Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin (FhG ITEM, Abt. Chemikalienbewertung, Nikolai-Fuchs- Straße 1, 30625 Hannover) eine Computerrecherche mit Hilfe der Programme IUCLID 4.0.1 und IUCLID Query Tool 1.0.2 durchgeführt (Dr. Axel Wibbertmann, Leitung der Abteilung: Dr. Inge Mangelsdorf).
Basis der Recherche war folgender Kriterienkatalog:
a) Zwingende Bedingungen
• Daten zu „5.4 Repeated Dose Toxicity“ mit mindestens einem der Pfade Inhalation bzw. orale Verabreichung (Futter, Trinkwasser oder Schlundsonde) vorhanden
• Kein MAK-Wert (Deutschland) festgelegt (Bearbeitung des Stoffes durch die DFG und Eintrag in Abschnitt IIb der MAK-Liste erlaubt)
• Keine Kat. 1 oder 2-Einstufung hinsichtlich Kanzerogenität, Mutagenität oder Reproduktionstoxizität (CMR), d.h.: nicht R45, R46, R49, R60 oder R61 b) Möglichst-Bedingung (nicht zwingend, aber Priorität)
• Daten zu „5.4 Repeated Dose Toxicity“ mit dem Pfad Inhalation vorhanden
• IUCLID-Qualitätskriterium „sehr gut“ oder „gut“ (Reliability 1 oder 2).
4.3 Substanzbezogene Datenauswertungen
Die Computerrecherche des ITEM (Abschn. 4.2) ergab 173 Datensätze, in denen mindestens 1 Inhalationsversuch mit wiederholter Verabreichung zitiert sein sollte und die die sonstigen zwingenden Bedingungen erfüllen sollten. Diese 173 Datensätze wurden einzeln gesichtet und auf die Ableitbarkeit einer „Expositions- zielgröße“ überprüft. Wenn möglich wurde eine Expositionszielgröße nach einer modifizierten ARW-Methodik abgeleitet.
Erstes Ziel der Datenauswertung war es, diejenige höchste Expositionskonzentration abzuleiten, die auf Basis der jeweils vorliegenden tierexperimentellen Daten und unter Berücksichtigung angemessener Extrapolationsfaktoren (ARW-Konzept) auch bei langfristiger und dauerhafter Einwirkung an 8 Stunden pro Tag wahrscheinlich nicht zu Gesundheitsschäden führt. Diese Größe wird hier als Estimated No Adverse Effect Level (ENAEL) bezeichnet. Ausgangspunkt der Ableitung des ENAEL ist der No Observed Adverse Effect Level (NOAEL), d.h. die höchste Dosis, bei der im Tierversuch kein adverser Effekt beobachtet wurde. Aus der niedrigsten Dosis, bei
der im Tierversuch ein adverser Effekt beobachtet wurde, dem Lowest Observed Adverse Effect Level (LOAEL) kann entsprechend ein Estimated Lowest Adverse Effect Level (ELAEL) abgeleitet werden. Anhand von ENAEL und ELAEL wurde unter Gewichtung sonstiger relevanter Information, z.B. Erfahrungen beim Menschen, die „Expositionszielgröße“ ermittelt, die auch als Beurteilungs- konzentration zur Klassierung der Stoffe in Toxizitätsklassen diente (s.u.). Unter der Expositionszielgröße ist diejenige höchste Expositionskonzentration zu verstehen, durch deren Inhalation auch bei langfristiger und dauerhafter Einwirkung am Arbeitsplatz nicht mit Gesundheitsschäden gerechnet werden muss, sofern keine sensibilisierenden oder CMR-Eigenschaften von Bedeutung sind. Ausschlaggebend für die Expositionszielgröße war primär derjenige ENAEL-Wert, der sich insgesamt aus der Zusammenschau der für die einzelnen Versuche abgeleiteten ENAEL-Werte ergab. Dabei wurden Prioritäten derart gesetzt, dass grundsätzlich Inhalations- versuche stärker gewichtet wurden als Versuche mit oraler Applikation und Versuche mit längerer Expositions- bzw. Applikationsdauer stärker gewichtet wurden als Versuche mit kürzerer Dauer. Falls kein ENAEL vorhanden war, wurde gegebenen- falls auch ein ELAEL zur Klassierung benutzt. Falls keine sonstige relevante Information vorhanden war, wurden ENAEL und Beurteilungskonzentration (Expositionszielgröße) gleichgesetzt.
Die Berechnung des ENAEL aus dem NOAEL mit Hilfe von Extrapolationsfaktoren folgte grundsätzlich dem ARW-Konzept, es wurden Modifikationen vorgenommen, die im nächsten Abschnitt beschrieben sind.
4.4 Modifizierte ARW-Methodik
4.4.1 Zeit-Extrapolationsfaktoren
Seit der Festlegung der Standardextrapolationsfaktoren gemäß BArbBl. (1998, 1999) sind neue Veröffentlichungen erschienen, die eine Modifikation der Standardfaktoren nahelegen. Dies bezieht sich insbesondere auf die Arbeit von Kalberlah et al. (1999), in der nach Auswertung von 46 NTP-Studien geschlossen wurde, dass für systemische und lokale Wirkungen dieselben Zeitextrapolationsfaktoren verwendet
werden sollten. Dementsprechend wurden hier in Abweichung von BArbBl. (1998, 1999) für die Extrapolation aus einer subakuten Studie (28 Tage, 1 Monat und ähnlich) grundsätzlich ein Faktor von 6 und für die Extrapolation aus einer subchronischen Studie (90 Tage, 3 Monate und ähnlich) grundsätzlich ein Faktor von 2 eingesetzt. Außer 28-Tagestudien wurden auch Expositionen über 14 Tage als
„subakut“ behandelt, ebenso wurde eine Expositionsdauer von 2 oder 4 Monaten als
„subchronisch“ behandelt. Dabei wurde keine Anpassung der Faktoren vorgenommen, eine Anpassung erfolgte aber bei inhalativen Expositionszeiten pro Tag von weniger als 8 Stunden, d.h. bei 4 Stunden Exposition pro Tag wurde ein zusätzlicher Faktor von 2 eingerechnet.
4.4.2 Kombinierte Weg- und Speziesextrapolation
Bei der Berechnung einer Atemluftkonzentration, die sowohl eine Spezies- als auch eine Pfadübertragung beinhaltet, ist zu beachten, dass die Reihenfolge der Extrapolationsschritte im Allgemeinen nicht gleichgültig ist, sondern das Ergebnis beeinflusst. Mit Blick auf die Scalingfaktoren des ARW-Konzeptes ist die Reihenfolge der Rechenschritte allerdings dann unerheblich, wenn gilt:
Dabei bedeutet:
AMVSpezies = Atemminutenvolumen der Versuchstierspezies [L/min]
AMVMensch = Atemminutenvolumen des Menschen [L/min]
KGSpezies = Zahlenwert des Körpergewichts in kg der Versuchstierspezies
*
KGMensch = Zahlenwert des Körpergewichts in kg des Menschen
*
Der Vollständigkeit halber sei darauf hingewiesen, dass im Jargon häufig von „Körpergewicht hoch 0,75“ oder „Körpergewicht hoch dreiviertel“ gesprochen wird, dass aber nur ganzzahlige Potenzen von Größen wie Masse, Gewicht oder Länge definiert sind. So ist z.B. auch die „Wurzel aus dem Gewicht“ nicht definiert, sondern nur die Wurzel aus einer Zahl, daher hier die scheinbar komplizierte Formulierung „Zahlenwert des Körpergewichts in kg“.0,75 Spezies 0,75
Mensch Mensch
Spezies KG
KG
AMV = AMV ×
Abb. 4.1 Schema zur Extrapolation aus einem Versuch mit oraler Verabreichung an Ratten auf die Konzentration des Stoffes in der Atemluft des Menschen
Dies wird nachfolgend veranschaulicht. Es sei dabei der relativ einfache Fall betrachtet, dass ein NOAEL-Wert nach oraler Verabreichung an die Ratte als spezifische Zufuhrrate, d.h. in der Einheit mg/kg/d vorliegt. Die Abb. 4.1 zeigt die beiden Wege, auf denen eine äquivalente Atemluftkonzentration des Stoffes für den Menschen abgeleitet werden kann. Für den Extrapolationsschritt 1 sind folgende Standardparameter von Bedeutung: Körpergewicht (KG) Ratte = 0,25 kg; Atemzeit- volumen 0,8 L/min/kg = 0,2 L/min = 96 L/8 h. Für den Schritt 2 wird nach dem ARW- Konzept ein Scalingfaktor von 4 empfohlen. Der Schritt 3 wird üblicherweise nicht als rechnerischer Extrapolationsschritt behandelt, sondern es wird von einer 1:1 Äquivalenz ausgegangen. Die Standardwerte für Atemzeitvolumen (AZV) und Körpergewicht des Menschen am Arbeitsplatz, die für den Schritt 4 benötigt werden, sind: AZV = 10000 L/8 h = 21 L/min; KG = 70 kg (Tab. 4.1).
Das Schema der Abb. 4.2 zeigt, dass man etwas unterschiedliche Ergebnisse erhält, je nachdem welchen Rechenweg man einschlägt. Dass der Unterschied nicht größer ist, liegt daran, dass der Scalingfaktor von 4 für den Schritt „Ratte oral“ nach
„Mensch oral“ einerseits ein so genanntes Scaling nach Grundumsatz wiedergibt und dass andererseits das Atemzeitvolumen der Spezies (in Ruhe) sich ungefähr wie deren Grundumsatz verhält. Man geht ja beim ARW-Konzept davon aus, dass der Grundumsatz von Säugetierspezies proportional mit der 0,75ten Potenz des
Konz. Inhalation, Ratte
Zufuhrrate oral, Ratte Konz. Inhalation, Mensch
Zufuhrrate oral, Mensch 1
2
3
4
Abb. 4.2 Beispiel für Extrapolationen aus einem Versuch mit oraler Verab- reichung an Ratten auf die Konzentration des Stoffes in der Atemluft des Menschen
Zahlenwerts des Körpergewichts wächst. Demnach ergibt sich aus den Körper- gewichten von 70 kg und 0,25 kg der Faktor (70/0,25)0,25 = 4.
Falls mit einem Stoff sowohl ein Inhalations- als auch ein Fütterungsversuch bei einer Versuchstierspezies vorgenommen wurde, kann aufgrund der unterschied- lichen Berechnungswege die verwirrende Situation entstehen, dass sich für gleiche Zufuhrraten bei Inhalation und bei oraler Verabreichung für die Versuchstierspezies rechnerisch genau gleiche Wirksamkeiten ergeben, dass man aber bei Extrapolation des Inhalationsversuchs und bei Extrapolation des Fütterungsversuchs anhand des Grundumsatz-Scalings jeweils ein anderes Ergebnis für den Menschen erhält. Um diese Widersprüche zu vermeiden, haben wir die Extrapolation über die inhalative Expositionskonzentration des Versuchstiers gewählt (oberer Pfad in Abb. 4.1).
Dies hat den Vorteil, dass die NOAEL nach inhalativer und oraler Applikation direkt, d.h. vor der Anwendung von Zeit- und sonstigen Extrapolationsfaktoren verglichen werden können. Die Daten aller Applikationspfade können dann innerhalb einer Tabelle dargestellt und die Beurteilungskonzentrationen ausgehend von einem Luft- Konzentrationswert berechnet werden. Dabei ist dieser Luft-Konzentrationswert bei
1 mg/L Atemluft, Ratte
384 mg/kg/d oral, Ratte
1 mg/L Atemluft, Mensch
96 mg/kg/d oral, Mensch 0,25 kg
96 L/d Faktor 1
0,67 mg/L Atemluft, Mensch Faktor 4
70 kg 10000 L/d
Tab. 4.1 Zusammenstellung von Standardwerten für Körpergewicht, Atemzeit- volumen sowie tägliche Nahrungs- und Trinkwasseraufnahme verschiedener Speziesa (nach verschiedenen Quellen, u.a.
Lechtenberg-Auffarth et al., 1997; US EPA, 1986; Crump et al., 1996;
KG = Körpergewicht, AMV = Atemminutenvolumen, ASV = Atem- stundenvolumen, ATV = Atemtagesvolumen)
Spezies KG
[kg]
AMV [L/min]
ASV [L/h]
ATV [L/8h]
Nahrung [g/d]
Wasser [g/d]
Mensch 70 20,8 1250 10000 1400 2000
Ratte 0,25 0,2 12 96 17,5 35
Maus 0,03 0,035 2,1 16,8 3,9 6
Meerschw. 0,5 0,25 15 120 12,9 145
Hamster 0,12 0,08 4,8 38,4 9,6 30
Katze 3 1 60 480 99 320
Affe 10 3 180 1440 140 450
Hund 10 3 180 1440 508 350
Kaninchen 4 1 72 576 34 300
a Anm.: Die Tabelle wurde der Vollständigkeit halber für alle denkbaren Versuchstierspezies erstellt, die meisten Berechnungen beziehen sich aber auf die Spezies Ratte und Maus und dort auf die Werte für KG und ATV, daher geht der überwiegende Teil der Tabellenwerte (z.B. Wasserauf- nahme Katze) nicht in die tatsächlichen Berechnungen ein.
Studien mit inhalativer Exposition der tatsächliche Expositionswert und bei Studien mit oraler Applikation derjenige „äquivalente“ Luft-Konzentrationswert, der bei den Standardwerten der Spezies zur gleichen Zufuhrrate führen würde wie die tatsäch- liche orale Zufuhrrate (Tab. A3 im Anhang). Gleichzeitig wurden hier die Standard- werte für Körpergewicht und Atemzeitvolumen der Spezies so gewählt (Tab. 4.1), dass sich gemäß den dargestellten Formeln nur relativ geringe Abweichungen gegenüber der Verwendung der Scalingfaktoren des ARW-Konzeptes ergeben. Dies hat auch den Vorteil, dass die Festlegung eines Scalingfaktors für die Zufuhrrate in mg/kg/d vom Versuchstier auf den Menschen entfällt. D.h. es ergibt sich letztlich ein - unter Berücksichtigung der biologischen Unsicherheiten - ähnliches Ergebnis wie
bei einem Scaling nach Grundumsatz, eine Definition eines Scalingfaktors ist aber nicht notwendig.
Als Nachteil dieses Verfahrens kann gesehen werden, dass die Methode „weniger konservativ“ ist, d.h. sie entspricht einem etwas niedrigeren Scalingfaktor bzw. im Ergebnis einem etwas höheren „Grenzwert“. Bei Ratte und Maus macht der Unter- schied etwa einen Faktor von 2/3 aus, d.h. ein „Sicherheitsfaktor“ von 3 erniedrigt sich auf den Faktor 2 und ein „Sicherheitsfaktor“ von 6 erniedrigt sich auf einen Faktor von 4!
4.4.3 Inter/Intraspeziesextrapolation
Für die Berücksichtigung einer möglicherweise grundsätzlich höheren Empfindlichkeit des Menschen gegenüber der verwendeten Tierspezies sowie einer höheren Empfindlichkeit entsprechend disponierter Individuen wurde - wie im ARW- Konzept vorgesehen - insgesamt der Faktor 5 verwendet.
4.4.4 Zusammenfassung der Extrapolationsmethode
Die verwendete Methodik zur Berechnung von ENAEL bzw. ELAEL aus NOAEL bzw.
LOAEL lässt sich folgendermaßen zusammenfassen:
• Zeitextrapolation, systemische und lokale Effekte:
Subchronisch (SC) - chronisch: geteilt durch 2 Subakut (SA) - chronisch: geteilt durch 6
• Inter- und Intraspeziesvariabilität: geteilt durch 5
• Pfadextrapolation:
Oral - Inhalation: Berechnung derjenigen Luftkonzentration, die bei der Versuchs- tierspezies zur gleichen Zufuhrrate führt wie die experimentell verwendete orale Dosis (Standardwerte für Körpergewicht, Atemzeitvolumen usw. gemäß Tab. 4.1).
Die Berechnungen erfolgten mit einer MS EXCEL-Tabelle, in der - im Falle von Inhalationsversuchen - die experimentell verwendeten Stoffkonzentrationen in der
Luft in der Einheit mg/m3 eingetragen wurden oder - im Falle von Studien mit oraler Verabreichung - die Zufuhrrate oder Konzentration in Futter oder Trinkwasser eingetragen wurden, woraus EXCEL die äquivalente Stoffkonzentrationen in der Luft in der Einheit mg/m3 berechnete. Das Arbeitsblatt berechnete anhand der eingegebenen Standardfaktoren sowie zusätzlich einzugebender modifizierenden Faktoren „automatisch“ die ENAEL- und ELAEL-Werte in den Einheiten mg/m3 sowie ppm.
4.5 Definition von Toxizitätsklassen und Klassierung der Stoffe
4.5.1 „Güteklassen“ der Datenqualität
Zur Fragestellung des Projekts gehörte es zu entscheiden, ob die Qualität eines bestimmten Datensatzes zur Ableitung einer Expositionszielgröße bzw. zur Klassierung der chronischen Toxizität der Substanz ausreichte oder nicht. Nach Beginn der Auswertungen zeigte sich recht bald, dass bei relativ vielen Substanzen die Datenlage relativ „schwach“ war, dass die Information aber ausreichte, um formal ein ENAEL abzuleiten. Ein Beispiel für eine solche Situation wäre das Vorliegen eines älteren Inhalationsversuches aus einer russischen Arbeit und gleichzeitig Daten aus einer älteren Schlundsondenstudie aus einem unveröffentlichten Unternehmensreport. Wenn in beiden Studien adverse Effekte und ein NOAEL beschrieben sind, dann kann gegebenenfalls ein ENAEL abgeleitet werden. Dieses mag dann zwar nicht als gut abgesichert zu betrachten sein, es erscheint im Interesse des Gesundheitsschutzes aber nicht angemessen, auf die Information zu verzichten, insbesondere wenn die „schwachen“ Daten nahelegen, dass keine Gesundheitsbeeinträchtigung nach längerdauernder Exposition nur bei Konzentra- tionen deutlich unterhalb von 1 ppm zu erwarten ist.
Um diesen Schwierigkeiten zu begegnen, wurden drei „Güteklassen“ verwendet:
Daten nicht-auswertbar, ENAEL unter größerem Vorbehalt abzuleiten bzw. Toxizi- tätsklasse weniger gut gesichert, ENAEL gut ableitbar bzw. Toxizitätsklasse gut gesichert.
Als „nicht-auswertbar“ wurde ein Datensatz in der Regel dann angesehen, wenn Inhalationsversuche nur so ungenau beschrieben waren, dass die eingesetzten Dosierungen, die Dauer des Versuchs oder die Art der aufgetretenen oder unter- suchten Effekte nicht ermittelt werden konnten. Ein Datensatz war z.B. nicht- auswertbar, wenn kein Effekt gefunden wurde, die eingesetzten Dosen aber so niedrig waren, dass der aus der höchsten Dosis berechnete „ENAEL“ nicht zu einer Klassierung in die am wenigsten bedenkliche Toxizitätsklasse (s.u.) führte. Ein Datensatz wurde aber ausgewertet und eine Klassierung in die am wenigsten bedenkliche Toxizitätsklasse „A“ wurde vorgenommen, wenn Inhalationsversuche klar beschrieben waren, kein adverser Effekt beschrieben wurde und die höchste Dosis zu einem rechnerischen ENAEL führte, die der Toxizitätsklasse „A“ entsprach.
Die Unterscheidung zwischen den „Güteklassen“ I (Toxizitätsklasse gut gesichert) und II (Toxizitätsklasse weniger gut gesichert) erfolgte nach der Klarheit der Versuchsdarstellung und der beschriebenen Effekte und nach der Art und dem Alter der Originalarbeit (Publikationsdatum vor 1980 und Originalarbeit nicht in englischer oder deutscher Sprache führt zur Abwertung). Zuordnung zur Klasse D I erfolgte auch dann, wenn Unsicherheiten bezüglich der genauen Höhe des ENAEL bestanden, wenn es aber offensichtlich war, dass der Substanz nicht eine geringe chronische Toxizität im Sinne der Klassen A oder B zuzusprechen war (z.B. Spanne der ENAEL-Werte von 0,001 bis 0,1 ppm).
4.5.2 Toxizitätsklassen
Zum Vergleich mit den Hazard Bands des Systems COSHH Essentials wurden die Stoffe - soweit möglich - in Toxizitätsklassen eingeteilt. Die Klassierung der Stoffe in 4 Toxizitätsklassen erfolgte nach Beurteilungskonzentrationen (Expositionsziel- größen), die ihrerseits anhand der ENAEL/ELAEL-Werte zusammen mit zusätzlicher Information, z.B. über Fallbeobachtungen nach Exposition des Menschen, ermittelt wurden (s.o.). Die Anzahl an Klassen von 4 und ihre Bezeichnung mit A, B, C, D erfolgte zwecks Vergleichbarkeit mit den COSHH Hazard Bands. Die Klassengrenzen wurden genauso wie die target airborne concentration ranges bei Brooke (1998) und HSC (2002) gewählt. Tab. 4.2 gibt einen Überblick.
Tab. 4.2 Einteilungsschema der Toxizitätsklassen A - D anhand berechneter Konzentrationen der Stoffe in der Luft am Arbeitsplatz, bei denen auch bei längerdauernder Exposition nicht mit gesundheitsschädlichen Wirkungen zu rechnen ist. Grundlage der Tabelle sind die Veröffent- lichungen von Brooke (1998) und HSC (2002). Die „Qualität“ der Ausgangsdaten in IUCLID ist zusätzlich durch eine nachzustellende römische Ziffer I oder II berücksichtigt.
Nach dem Schema von Brooke (1998) wird ein Unterschied zwischen Gasen bzw.
Dämpfen einerseits und Aerosolen andererseits gemacht. Dies erscheint zunächst plausibel, da die Luft gegebenenfalls wesentlich größere Massenkonzentrationen von Stoffen in der Gasphase aufnehmen kann als Flüssigkeitströpfchen oder feste Staubteilchen. ENAEL-Werte bewegen sich aber teilweise auch bei Feststoffen in der Nähe der Sättigungskonzentration der Gasphase des Stoffes und bei Aerosolen ist die Anwesenheit des Stoffes in der Gasphase in relativer Nähe zur Sättigungs- konzentration zu vermuten. Bei einem Stoff, der als Aerosol geprüft wurde, dessen ENAEL-Ableitung aber zu einem Wert in der Nähe bzw. unterhalb der Sättigungs- konzentration geführt hat, ist bei diesem Wert mit einem beträchtlichen oder überwiegenden Anteil des Stoffes in der Gasphase zu rechnen (Abhängigkeit der Zeit bis zum Erreichen der Sättigungskonzentration vom Partikeldurchmesser hier nicht näher zu betrachten). Daher wurde in diesem Projekt ein solcher Stoff dann gemäß der Konzentration in der Gasphase klassiert. Zu diesem Zweck wurde bei allen fraglichen Stoffen die Sättigungskonzentration (in mg/m3) nach der folgenden auf der allgemeinen Gasgleichung beruhenden Formel berechnet:
Toxizitätsklasse Beurteilungskonzentration (Expositionszielgröße) Aerosol [mg/m3] Gas [ppm]
A > 1 – 10 > 50 - 500
B > 0,1 – 1 > 5 – 50
C > 0,01 - 0,1 > 0,5 – 5
D ≤ 0,01 ≤ 0,5
I Toxizitätsklasse gut gesichert
II Toxizitätsklasse weniger gut gesichert
Dabei bedeutet MW das Molekulargewicht (in g/Mol) und p den Dampfdruck (in hPa) bei 20 °C.
Die Abkürzung Csat steht in den Ergebnistabellen also nicht für gemessene Konzentrationswerte, sondern für „berechnete Sättigungskonzentration“.
Die Bezeichnung der Toxizitätsklassen A - D ist durch eine römische Ziffer ergänzt, die die „Qualität“ der in IUCLID zur Verfügung stehenden Information kennzeichnen soll (Abschn. 4.5.1).
4.6 Vergleich der Toxizitätsklassen (gemäß Expositionszielgröße) mit den Hazard Bands gemäß COSHH Essentials
Die Bestimmung der Hazard Bands nach COSHH Essentials wurde anhand der R- Sätze mit Hilfe der Tabelle von Brooke (1998; Tab. 3.1) vorgenommen. Die R-Sätze wurden unmittelbar der Stoffliste nach Anhang I der Richtlinie 67/548/EWG (BAuA, 2002) oder der BIA-Gefahrstoffliste (Pflaumbaum et al., 2002) entnommen; falls sich in diesen Listen kein Eintrag fand, wurde versucht, das Sicherheitsdatenblatt zu beschaffen und es wurden die dort angegebenen R-Sätze verwendet. Die im Projekt anhand von ENAEL-Werten bzw. Expositionszielgrößen gebildeten Toxizitätsklassen A bis D (Abschn. 4.5.2) wurden mit den Hazard Bands verglichen.
5 Ergebnisse und Diskussion
5.1 Verfügbarkeit von Information in IUCLID
Vor der IUCLID-Computerrecherche im ITEM waren in einem Vorscreening mit einem einfachen Suchalgorithmus die Datensätze aus IUCLID abgefragt worden, die überhaupt Eintragungen zu Repeated Dose Toxicity enthalten. Unter den 2604
sat 3
m mg hPa
p g/Mol 41 MW
C = ⋅ ⋅ ⋅
Stoffen wurde dabei für zirka 1600 Stoffe ein positives Ergebnis ausgegeben. Tab.
5.1 gibt einen Überblick über die Anzahlen von Datensätzen gemäß verschiedenen Kriterien. Die Anzahl von zirka 2000 Stoffen ohne Luftgrenzwert ergibt sich durch Subtraktion aus der Anzahl von Stoffen (weniger als 600), für die in der TRGS 900 (2001) ein Luftgrenzwert enthalten ist.
Von dem Computerprogramm des ITEM wurden 413 Stoffe ausgegeben, die mindestens einen Eintrag zu Repeated Dose Toxicity nach oraler Verabreichung enthalten sollten. Diese Stoffe sind im Anhang in Tab. A1 aufgelistet. Unter diesen 413 Stoffen können sich auch Datensätze mit Einträgen zu Repeated Dose Toxicity nach Inhalation befinden. Unabhängig von den 413 Stoffen mit Information zu Versuchen mit oraler Verabreichung wurden von dem Computerprogramm des ITEM 173 Stoffe ausgegeben, die mindestens einen Eintrag zu Repeated Dose Toxicity nach Inhalation enthalten sollten. Unter diesen Stoffen befinden sich auch Datensätze mit Information zu Versuchen mit oraler Verabreichung. Die beiden Datensatzmengen „413 oral“ und „173 Inhalation“ sind keine sich gegenseitig ausschließenden Teilmengen, die zu einer Gesamtzahl addiert werden können, sondern die Gesamtmenge an Stoffen, für die entweder Information zu Oralstudien oder Inhalationsversuchen vorliegt, ist deutlich kleiner als 586. Stoffe, für die bereits ein MAK-Wert besteht oder die als CMR-Stoff der Kategorien 1 oder 2 eingestuft sind, sind in dieser Anzahl nicht enthalten.
Die Anzahl an Versuchen mit wiederholter Verabreichung, die für die Auswertung verwendet werden konnten, betrug zwischen eins und mehr als zehn je Stoff.
Generell sind der Umfang und die Qualität der toxikologisch interessanten Information bei einzelnen IUCLID-Datensätzen unterschiedlich. Dabei lässt sich mitunter schwer beurteilen, ob die unbefriedigende Information auf fehlenden Angaben in der Originalliteratur oder bei der Übertragung in IUCLID beruht.
Kurzkommentare zu unbefriedigenden Informationen enthalten die Tab. A2 und A3 im Anhang. Sie sollen hier nicht im einzelnen diskutiert werden. Als zur Auswertung gut geeignete Information war ein Eintrag zu betrachten, der sich auf einen seit 1980 veröffentlichten Versuch bezieht und folgende Angaben enthält: Höhe der
Tab. 5.1 Nach bestimmten Kriterien in IUCLID gefundene Datensätze (s. Text) 2604 Stoffe in IUCLID (2000), Jahresproduktion je Stoff mind. 1000 t/Jahr ca. 2000 ohne Luftgrenzwert (TRGS 900)
ca. 1000 Stoffe ohne Daten zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung (Repeated Dose Toxicity)
Datenrecherche ITEM zu Stoffen, für die kein MAK-Wert existiert und
keine EU-Einstufung als CMR-Stoff der Kategorie 1 oder 2 besteht:
413 Stoffe mit mindestens 1 Eintrag zu Repeated Dose Toxicity nach oraler Verabreichung
173 Stoffe mit mindestens 1 Eintrag zu Repeated Dose Toxicity nach Inhalation
Unter den 173 Stoffen mit mindestens 1 Inhalationsversuch:
74 nicht auswertbare Datensätze
114 Stoffe ohne Nennung in Anh. I RL 67/548/EWG
7 Stoffe mit existierendem MAK-Wert oder bestehender CMR-EU- Einstufung Kat. 1 od. 2 (entweder ohne entsprechenden Eintrag in IUCLID oder vom IUCLID Query Tool nicht erkannt)
99 auswertbare Datensätze (nach chronischer Toxizität klassierte Stoffe) Unter den 99 in diesem Projekt klassierten Stoffen
67 Stoffe ohne Nennung in Anhang I RL 67/548/EWG,
davon 38 Stoffe mit Bewertung der chronischen Toxizität in Klasse C oder D
35 Stoffe mit Bewertung der Datenlage „Güteklasse“ I
verwendeten Dosierungen bzw. Expositionen, Art der untersuchten Effekte sowie Dosierungen bzw. Expositionen, bei denen signifikante Effekte auftraten oder nicht auftraten (LOAEL, NOAEL). Es wurden keine Datensätze gefunden, die - zugeordnet zu den einzelnen Dosierungen - Angaben über die jeweilige Anzahl von Tieren enthielten, bei denen signifikante Effekte festgestellt bzw. nicht festgestellt wurden, oder die entsprechende Angaben über die jeweilige Höhe und Streuung stetiger Effektgrößen enthielten. Daher wäre praktisch in keinem Fall eine Benchmarkdosis- Berechnung allein anhand der IUCLID-Daten möglich gewesen.
Als wiederkehrendes Problem für unsere Fragestellung fiel auf, dass gelegentlich die eindeutige Angabe fehlt, in welcher Form - Dampf oder Aerosol - eine Substanz im Inhalationsversuch geprüft wurde. Außerdem waren bei einigen Substanzen keine Angaben zum Dampfdruck bei Raumtemperatur vorhanden. Diese Angaben können von Bedeutung sein, wenn entschieden werden muss, ob die Klassierung in die Toxizitätsklassen A-D anhand der Klassengrenzen für Aerosole oder für Gase/Dämpfe erfolgen soll. Sofern mehrere Messwerte für den Dampfdruck bei 20
°C ausgewiesen sind, wurde der Mittelwert oder der am häufigsten genannte Wert verwendet. In Zweifelsfällen wurde in Lide (2003) bzw. im Sicherheitsdatenblatt nachgeschlagen. Damit konnten jedoch auch nicht alle Informationslücken, insbesondere hinsichtlich des Dampfdrucks (zur Berechnung der Sättigungs- konzentration und Entscheidung über eine Klassierung als Aerosol oder als Dampf) geschlossen werden.
IUCLID sieht grundsätzlich Qualitätskriterien für die referierte Information vor. Daher haben wir anfangs versucht, möglichst Datensätze mit den Qualitätsnoten „gut“ oder
„sehr gut“ für die Daten zur Repeated Dose Toxicity zu erfassen (Reliability 1 oder 2). Die entsprechende Recherche ergab, dass dies unter den 173 Datensätzen mit Inhalationsversuch nur bei 2 Datensätzen der Fall war (Pentanol, CAS Nr. 30899-19- 5, und Propan-1-ol, CAS Nr. 71-23-8; unter allen IUCLID-Datensätzen mit Inhala- tionsversuchen unter Repeated Dose Toxicity, d.h. unter Einschluss von Substanzen mit existierendem MAK-Wert und mit CMR-Einstufung, wurden 15 Datensätze gefunden). Daher wurde dieses Kriterium nicht weiter berücksichtigt. Bei einer
Beschränkung auf Daten mit Reliability 1 oder 2 wäre in diesem Projekt nicht einmal eine Handvoll Expositionszielgrößen ableitbar gewesen.
Unter den 173 Stoffen, für die die Datenbankrecherche des ITEM eine Inhalationsstudie anzeigte, wurden 99 Stoffe gefunden, für die eine Expositions- zielgröße abgeleitet und eine Klassierung nach chronischer Toxizität vorgenommen werden konnte. Tab. A2 im Anhang enthält die Liste der 173 Stoffe, die Tabelle enthält außerdem kurze Begründungen bei Stoffen, für die keine Bewertung vorgenommen werden konnte, sowie die Toxizitätsklassen der 99 auswertbaren Stoffe und - soweit verfügbar - die R-Sätze und Hazard Bands der 173 Stoffe. Die Daten zu den 99 bewerteten Stoffen sind in der ausführlichen Tab. A3 zusammen- gefasst. Die angegebenen Hazard Bands wurden nach der Tabelle bei Brooke (1998) entsprechend dem System COSHH Essentials anhand der R-Sätze ermittelt (Abschn. 4.6). Die R-Sätze wurden unmittelbar der Stoffliste nach Anhang I der Richtlinie 67/548/EWG (BAuA, 2002) oder der BIA-Gefahrstoffliste (Pflaumbaum et al., 2002) entnommen; falls sich in diesen Listen kein Eintrag fand, wurde versucht, das Sicherheitsdatenblatt zu beschaffen und es wurden die dort angegebenen R- Sätze verwendet. In IUCLID waren in der Regel nur R-Sätze nach Legaleinstufungen zu finden, jedoch keine Einstufungen nach Definitionsprinzip (Hersteller- einstufungen). Die Zuordnung zu den Tox.-klassen (Toxizitätsklassen) erfolgte aufgrund der Expositionszielgrößen (Tab. A3).
Für 74 Stoffe der Tab. A2 konnte keine Expositionszielgröße abgeleitet werden. Die Gründe waren sehr unterschiedlich. Bei 7 Stoffen existierte entweder ein MAK-Wert oder eine CMR-Einstufung der Kategorie 1 oder 2, was aber im IUCLID-Satz nicht enthalten war. In einigen Fällen war zwar grundsätzlich ein einzelner Inhalations- versuch vorhanden, dieser war aber so unzureichend beschrieben oder der Informationsgehalt der Originalarbeit war so gering, dass kein NOAEL oder LOAEL benannt werden konnte. Bei einer relativ großen Zahl von Stoffen handelte es sich außerdem nicht um einzelne chemisch definierte Verbindungen, sondern um technisch definierte Substanzen oder um Gemische von Verbindungen. Bei diesen Stoffen waren zum Teil Inhalationsversuche angegeben, bei denen für die geprüften Substanzen andere CAS-Nummern genannt waren als die CAS-Nummer des Stoffes
des jeweiligen Datensatzes. Ohne Spezialkenntnisse und nur anhand der Angaben in IUCLID ist es sehr schwierig, die Aussagefähigkeit solcher Versuchsergebnisse bzw. die Vergleichbarkeit der mit möglicherweise ähnlichen Substanzen erhaltenen Ergebnisse zu beurteilen. Bei diesen Stoffen wurde daher auf die Ableitung einer Expositionszielgröße verzichtet, ohne die Qualität der zitierten Inhalationsversuche näher zu betrachten. In Tab. A2 sind solche Stoffe mit der Bemerkung
„Unklarheiten, weil keine definierte Verbindung“ versehen. Hinzu kommt, dass es sich bei einigen dieser Stoffe um Produkte der Pyrolyse organischen Materials handelt und mit dem Gehalt kanzerogener polyzyklischer aromatischer Kohlenwasserstoffe zu rechnen ist. Für einen dieser Stoffe besteht auch eine EU- Einstufung (CAS Nr. 64742-80-9, Distillates (petroleum), hydrodesulfurized middle, Carc.Cat.2; R45), die in IUCLID auch enthalten ist (aber vom EDV-Recherche- Programm nicht erfasst wurde). Für andere dieser Stoffe mag zwar keine EU- Einstufung als Kanzerogen vorliegen, nach gesicherter wissenschaftlicher Erkenntnis mögen einige dieser Stoffe gemäß den Regelungen in Deutschland dennoch unter Arbeitsplatzbedingungen als krebserzeugend einzustufen sein, was hier aber nicht im einzelnen zu prüfen war. Auch derartige wissenschaftliche und rechtliche Gesichtspunkte stehen einer Ableitung von Expositionszielgrößen im Rahmen dieses Projektes entgegen.
Die „Datengüte“ für die 99 Stoffe, für die hier Expositionszielgrößen berechnet wurden, ist auch sehr heterogen. Es wurde versucht, dies zumindest zum Teil durch die - in Abschn. 4.5.1 beschriebenen - Zusätze I und II zu den Toxizitätsklassen als
„Qualitätsmerkmale“ kenntlich zu machen. Die Qualitätsstufe I wurde 35mal zugeteilt. Die Aussage dieser Qualitätsstufe kann so interpretiert werden, dass man davon ausgeht, dass auch bei Vorliegen der Originalliteratur eine Expositionsziel- größe ableitbar oder zumindest eine Zuordnung in eine der Toxizitätsklassen möglich wäre, wobei sich diese Zuordnung nicht wesentlich von der erfolgten unterscheiden würde. Bei der Qualitätsstufe II, die bei der Mehrzahl der Datensätze zuzuteilen war, ist es nicht auszuschließen, dass anhand der Originalliteratur vergleichbare Ergebnisse erhalten würden, die Aussagesicherheit ist aber geringer. Bei diesen Stoffen ist es auch möglich, dass die Aussagesicherheit auch durch Originalliteratur
nicht wesentlich erhöht werden kann (ältere oder nicht-englische fremdsprachliche Publikationen).
Für 42 der 99 Stoffe liegt nur ein einziger Inhalationsversuch vor. Wenn man eine Unterscheidung zwischen „Versuch“ und „Studie“ trifft und als „eine Studie“ eine Anordnung bezeichnet, in der vom selben Autor in ähnlicher Dosierung ein Ratten- und ein Mäusestamm verwendet wurde, dann kann man von 45 Stoffen mit nur einer einzigen (auswertbaren) Inhalationsstudie sprechen. 12 dieser Studien wurden in russischen Zeitschriften veröffentlicht. Es sei angemerkt, dass das Vorliegen nur eines einzigen Inhalationsversuches hier nicht notwendigerweise die Zuordnung zur
„Güteklasse“ II bedeutet; falls z.B. durch Daten nach oraler Verabreichung die Datenlage hinreichend gesichert erscheint, wurde auch in diesen Fällen die Toxizitätsklasse mit der Ziffer I ergänzt.
Unter den 173 Stoffen mit Inhalationsversuchen wurden 114 Stoffe gefunden, die nicht in Anhang I RL 67/548/EWG genannt sind, für die also auch keine Einstufung in IUCLID angegeben ist. Für einen Teil dieser Stoffe lassen sich den Sicherheits- datenblättern Herstellereinstufungen entnehmen. Unter den 99 auswertbaren Stoffen befinden sich 67 Stoffe ohne Nennung in Anhang I RL 67/548/EWG, davon 38 Stoffe mit Bewertung der chronischen Toxizität in Klasse C oder D.
5.2 Expositionszielgrößen und Toxizitätsklassen für 99 Stoffe und Vergleich mit den Hazard Bands gemäß COSHH Essentials
5.2.1 Allgemeines
Wie bereits in Abschn. 5.1 beschrieben wurden unter den 173 Stoffen, für die die Datenbankrecherche des ITEM eine Inhalationsstudie anzeigte, 99 Stoffe gefunden, für die eine Expositionszielgröße abgeleitet und eine Klassierung nach chronischer Toxizität vorgenommen werden konnte. Die ausführliche Tab. A3 im Anhang enthält die Daten und Ergebnisse für diese 99 Stoffe. Darunter sind 19 Stoffe mit Klasse A, 21 Stoffe mit Klasse B, 25 Stoffe mit Klasse C und 34 Stoffe mit Klasse D. Die Qualitätsstufe I wurde 35mal zugeteilt. Die Tab. 5.2 enthält zusammenfassend die
Stoffliste sortiert nach den Toxizitätsklassen und der Qualitätsstufe. Grundlage der Expositionszielgrößen sind die Kenngrößen ENAEL und ELAEL (Estimated No - bzw. Lowest - Adverse Effect Level), die ihrerseits aus NOAEL- und LOAEL-Werten der IUCLID-Datensätze zu den einzelnen Versuchen mit wiederholter Applikation abgeleitet wurden. Die Daten dieser Versuche sind im Anhang in der Tab. A3 aufgeführt. In der Regel ist pro Stoff mehr als ein Versuch vorhanden. Für die Entscheidung für den zur Beurteilung zugrunde zu legenden ENAEL-Wert wurden bevorzugt Versuche mit inhalativer Exposition verwendet, es wurden jedoch auch Daten nach oraler Verabreichung bevorzugt, wenn die Inhalationsdaten weniger geeignet schienen (z.B. ältere Veröffentlichungen). Dies ist in Tab. A3 jeweils kurz erläutert; falls sich mehrere, voneinander abweichende ENAEL-Werte aus den einzelnen Versuchen ergaben, dann sind in Tab. A3 die als beurteilungsrelevant ausgewählten Werte durch Fettdruck hervorgehoben.
Die Zuordnung zu den Toxizitätsklassen erfolgte - gemäß dem System der target airborne concentration ranges von Brooke (1998) - anhand von zwei Skalen- systemen, getrennt für Gase/Dämpfe und Aerosole/Stäube. Die Interpretation der Klassengrenzen ist dabei folgendermaßen zu erläutern: Bei Brooke (1998) ist die Untergrenze des Range A für Gase mit > 50 ppm und die Obergrenze des Range B mit 50 ppm angegeben. Eine Expositionszielgröße von 50 ppm würde demnach der Klasse B entsprechen. Nach den Gesetzen der Statistik ist das Vorliegen eines Messwertes von exakt 50,000 ppm sehr unwahrscheinlich, eine Expositionszielgröße von 50,001 ppm ist mathematisch > 50 ppm und würde daher der Klasse A entsprechen; toxikologisch ist zwischen einer Exposition gegenüber 50 ppm und 50,001 ppm kein Unterschied zu machen. Der Wert „50 ppm“ ist daher als Klassengrenze und auch als Untergrenze der Klasse A zu betrachten. Tatsächlich haben wir in keinem Fall ein ENAEL von exakt 50,000 ppm abgeleitet, gegebenenfalls lag jedoch ein ELAEL größer als 50 ppm vor und es bestanden Gründe, den Stoff der Klasse A zuzuordnen, wobei die hilfsweise Verwendung der Klassenuntergrenze von 50 ppm als Expositionszielgröße nahelag. Entsprechendes gilt auch für die Klassen B und C. In Tab. 5.2 sind daher für einige Stoffe die Expositionszielgröße 50 ppm und die Klasse A bzw. die Expositionszielgröße 5 ppm
Tab. 5.2 Vergleich der in diesem Projekt für 99 Stoffe gebildeten Toxizitäts- klassen mit den Hazard Bands nach COSHH Essentials.
CAS Nr. Substanzname R-Sätzea Hazard Band
Tox.- Klasse
Expositions- zielgröße
353-59-3 Bromchlordifluormethan k.A. -- A I 100 ppm
85-68-7 Benzylbutylphthalat -- A A I 3 mg/m3
30899-19-5 Pentanol (Amylalkohol) (20)(10) B B I 40 ppm
29387-86-8 Butoxypropan-1-ol k.A. -- B I 20 ppm
1569-02-4 1-Ethoxy-2-propanol (10)(36/37) C, S B I 20 ppm
763-69-9 Ethyl-3-ethoxypropionat (36) A, S B I 10 ppm
80-56-8 2-Pinen (10)(20/21/22) B B I 10 ppm
71-23-8 1-Propanol (11) (41)(67) C, S B I 10 ppm
29911-28-2 1-(2-Butoxy-1-methyl- ethoxy)propan-2-ol
(36/37/38) C, S B I 5 ppm
100-52-7 Benzaldehyd (22) B C I 2 ppm
126-33-0 Tetrahydrothiophen-1,1- dioxid
(22) B C I 1 ppm
624-92-0 Dimethyldisulfid (20/22) B C I 1 ppm
116-15-4 Hexafluorpropen (20)(37) C C I 1 ppm
27247-96-7 2-Ethylhexylnitrat (5)(8) (20/21/22) (36/37/38)
C, S C I 1 ppm
75-91-2 tert-Butylhydroperoxid (7)(10) (20/21/22)(34)
(43)(52/53)
C, S C I 1 ppm
75-86-5 2-Cyanopropan-2-ol (Acetoncyanhydrin)
(26/27/28) (50-53)
D D I 0,5 ppm
108-18-9 Diisopropylamin (20/22)(34) (11)
C, S D I 0,3 ppm
926-57-8 1,3-Dichlorbut-2-en (10)(20) (36/37/38)
C, S D I 0,3 ppm
61788-32-7 Terphenyle, hydrogeniert k.A. -- D I 0,2 ppm
96-24-2 3-Chlorpropan-1,2-diol (25) C D I 0,1 ppm
Tab. 5.2 Fortsetzung
CAS Nr. Substanzname R-Sätzea Hazard Band
Tox.- Klasse
Expositions- zielgröße
2524-04-1 Diethylchlorthiophosphat (21/22)(26)(34) C, S D I 0,1 ppm
95-74-9 3-Chlor-p-toluidin (22)(36/37/38) (50/53)
C, S D I 0,1 ppm
15972-60-8 Alachlor Carc.Cat.3
(40)(22)(43) (50-53)
D, S D I 0,1 ppm
25103-58-6 tert-Dodecanthiol (36/38)(51/53) A, S D I 0,06 ppm
99-54-7 1,2-Dichlor-4-nitrobenzol (22)(36)(51/53) B, S D I 0,04 ppm
95-51-2 2-Chloranilin (23/24/25) C D I 0,01 ppm
2524-03-0 Dimethylchlorthio- phosphat
(21/22)(23)(34) C, S D I 0,01 ppm
10265-92-6 Methamidophos (36)(24)(28) (50)
D, S D I 0,01 ppm
13547-70-1 1-Chlor-3,3-dimethyl- butan-2-on
(22)(24)(26) (36/37/38)
D, S D I 0,01 ppm
594-42-3 Perchlormethylmercaptan (21)(25)(26) (34)
D, S D I 0,01 ppm
103-71-9 Phenylisocyanat (10)(22)(26) (34)(42/43)
D, S D I 0,004 ppm
156-43-4 p-Phenetidin (23/24/25)(33) C D I 0,002 ppm
111-36-4 Butylisocyanat (11)(14)(26) (34)(37)(42)
D, S D I 0,002 ppm
77-47-4 Hexachlorcyclopentadien (26)(24)(22) (34)(50-53)
D, S D I 0,001 ppm
108-77-0 2,4,6-Trichlor-1,3,5-triazin (36/37/38) C, S D I 0,0005 ppm
76-15-3 Chlorpentafluorethan (59) A A II 500 ppm
107-01-7 Buten, -1- und -2- Isomerengemisch
(12) A A II 60 ppm
54839-24-6 3-Ethoxy-1- methylethylacetat
k.A. -- A II 50 ppm
124-18-5 Decan (10)(65)(66) A A II 50 ppm
Tab. 5.2 Fortsetzung
CAS Nr. Substanzname R-Sätzea Hazard Band
Tox.- Klasse
Expositions- zielgröße
2517-43-3 3-Methoxybutanol (10) A A II 50 ppm
75-38-7 1,1-Difluorethylen (Vinylidenfluorid)
(12) A A II 50 ppm
90622-57-4 Isoalkane, C9-12 (10)(65) A A II 50 ppm
67-68-5 Dimethylsulfoxid (36/38) A, S A II 50 ppm
90622-56-3 Isoalkane, C7-10 (11)(38)(51/53) (65)(67)
A, S A II 50 ppm
15245-12-2 Kalksalpeter k.A. -- A II 10 mg/m3
4979-32-2 N,N-Dicyclohexylbenzo- thiazol-2-sulphenamid
k.A. -- A II 10 mg/m3
55219-65-3 Triadimenol k.A. -- A II 10 mg/m3
41394-05-2 Metamitron (22)(50)(53) B A II 5 mg/m3
43121-43-3 Triadimefon (22)(51)(53) B A II 3 mg/m3
123-77-3 C,C´-Azodi(formamid) (42)(44) E A II 2 mg/m3
793-24-8 N-1,3-Dimethylbutyl-N’- phenyl-p-phenylendiamin
k.A. -- A II 1,4 mg/m3
85-41-6 Phthalimid -- A A II 1 mg/m3
592-41-6 1-Hexen (65) A B II 20 ppm
116-14-3 Tetrafluorethylen -- A B II 20 ppm
95-49-8 2-Chlortoluol (20)(51-53) B B II 10 ppm
994-05-8 2-Methoxy-2-methylbutan (11)(22) B B II 10 ppm
4435-53-4 3-Methoxybutylacetat k.A. -- B II 5 ppm
100-51-6 Benzylalkohol (20/22) B B II 5 ppm
100-02-7 4-Nitrophenol (20/21/22)(33) B B II 0,8 mg/m3
95-31-8 N-tert-butylbenzothiazol- 2-sulfenamid
k.A. -- B II 0,7 mg/m3
102-06-7 1,3-Diphenylguanidin (22)(36/37/38) (62)(51-52)
D, S B II 0,5 mg/m3
84-65-1 Anthrachinon -- A B II 0,4 mg/m3
Tab. 5.2 Fortsetzung
CAS Nr. Substanzname R-Sätzea Hazard Band
Tox.- Klasse
Expositions- zielgröße
12042-91-0 Dialuminiumchlorid- pentahydroxid
-- A B II 0,25 mg/m3
1327-41-9 Basisches Aluminium- chlorid
-- A B II 0,25 mg/m3
82-45-1 1-Aminoanthrachinon -- A B II 0,1 mg/m3
102-77-2 2-(Morpholinothio)- benzothiazol
(36/38)(43) (51-53)
C, S B II 0,1 mg/m3
123-54-6 2,4-Pentanon (10)(22) B C II 4 ppm
110-01-0 Tetrahydrothiophen (20/21/22)(11) (36/38)(52-53)
B, S C II 4 ppm
79-14-1 Glykolsäure (34) C, S C II 4 ppm
556-67-2 Octamethylcyclotetra- siloxan
Repr.Cat.3 (62)(53)
D C II 4 ppm
2867-47-2 2-Dimethylaminoethyl- methacrylat
(21/22)(36/38) (43)
C, S C II 3 ppm
13054-87-0 (+-)-2-Aminobutan-1-ol (22)(36/38) B, S C II 2 ppm
51000-52-3 Vinylneodecanoat (36/37/38) C, S C II 2 ppm
25167-70-8 2,4,4-Trimethylpenten (11)(51/53) A C II 1 ppm
1490-04-6 Menthol (36) A, S C II 1 ppm
107-18-6 Allylalkohol (50)(36/37/38) (23/24/25)(10)
C, S C II 0,7 ppm
100-47-0 Benzonitril (21/22) B C II 0,5 ppm
3268-49-3 3-(Methylthio)-propion- aldehyd
(20)(36/37/38) C, S C II 0,5 ppm
760-23-6 3,4-Dichlor-1-buten (10)(22) (36/37/38)
C, S C II 0,5 ppm
32536-52-0 Octabromdiphenylether k.A. -- C II 0,04 mg/m3
13705-05-0 2,4-Dichlor-6-(methylthio)- 1,3,5-triazin
k.A. -- C II 0,03 mg/m3
7414-83-7 Natriumethidronat k.A. -- C II 0,02 mg/m3
