5 Ergebnisse und Diskussion
5.1 Verfügbarkeit von Information in IUCLID
Vor der IUCLID-Computerrecherche im ITEM waren in einem Vorscreening mit einem einfachen Suchalgorithmus die Datensätze aus IUCLID abgefragt worden, die überhaupt Eintragungen zu Repeated Dose Toxicity enthalten. Unter den 2604
sat 3
m mg hPa
p g/Mol 41 MW
C = ⋅ ⋅ ⋅
Stoffen wurde dabei für zirka 1600 Stoffe ein positives Ergebnis ausgegeben. Tab.
5.1 gibt einen Überblick über die Anzahlen von Datensätzen gemäß verschiedenen Kriterien. Die Anzahl von zirka 2000 Stoffen ohne Luftgrenzwert ergibt sich durch Subtraktion aus der Anzahl von Stoffen (weniger als 600), für die in der TRGS 900 (2001) ein Luftgrenzwert enthalten ist.
Von dem Computerprogramm des ITEM wurden 413 Stoffe ausgegeben, die mindestens einen Eintrag zu Repeated Dose Toxicity nach oraler Verabreichung enthalten sollten. Diese Stoffe sind im Anhang in Tab. A1 aufgelistet. Unter diesen 413 Stoffen können sich auch Datensätze mit Einträgen zu Repeated Dose Toxicity nach Inhalation befinden. Unabhängig von den 413 Stoffen mit Information zu Versuchen mit oraler Verabreichung wurden von dem Computerprogramm des ITEM 173 Stoffe ausgegeben, die mindestens einen Eintrag zu Repeated Dose Toxicity nach Inhalation enthalten sollten. Unter diesen Stoffen befinden sich auch Datensätze mit Information zu Versuchen mit oraler Verabreichung. Die beiden Datensatzmengen „413 oral“ und „173 Inhalation“ sind keine sich gegenseitig ausschließenden Teilmengen, die zu einer Gesamtzahl addiert werden können, sondern die Gesamtmenge an Stoffen, für die entweder Information zu Oralstudien oder Inhalationsversuchen vorliegt, ist deutlich kleiner als 586. Stoffe, für die bereits ein MAK-Wert besteht oder die als CMR-Stoff der Kategorien 1 oder 2 eingestuft sind, sind in dieser Anzahl nicht enthalten.
Die Anzahl an Versuchen mit wiederholter Verabreichung, die für die Auswertung verwendet werden konnten, betrug zwischen eins und mehr als zehn je Stoff.
Generell sind der Umfang und die Qualität der toxikologisch interessanten Information bei einzelnen IUCLID-Datensätzen unterschiedlich. Dabei lässt sich mitunter schwer beurteilen, ob die unbefriedigende Information auf fehlenden Angaben in der Originalliteratur oder bei der Übertragung in IUCLID beruht.
Kurzkommentare zu unbefriedigenden Informationen enthalten die Tab. A2 und A3 im Anhang. Sie sollen hier nicht im einzelnen diskutiert werden. Als zur Auswertung gut geeignete Information war ein Eintrag zu betrachten, der sich auf einen seit 1980 veröffentlichten Versuch bezieht und folgende Angaben enthält: Höhe der
Tab. 5.1 Nach bestimmten Kriterien in IUCLID gefundene Datensätze (s. Text) 2604 Stoffe in IUCLID (2000), Jahresproduktion je Stoff mind. 1000 t/Jahr ca. 2000 ohne Luftgrenzwert (TRGS 900)
ca. 1000 Stoffe ohne Daten zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung (Repeated Dose Toxicity)
Datenrecherche ITEM zu Stoffen, für die kein MAK-Wert existiert und
keine EU-Einstufung als CMR-Stoff der Kategorie 1 oder 2 besteht:
413 Stoffe mit mindestens 1 Eintrag zu Repeated Dose Toxicity nach oraler Verabreichung
173 Stoffe mit mindestens 1 Eintrag zu Repeated Dose Toxicity nach Inhalation
Unter den 173 Stoffen mit mindestens 1 Inhalationsversuch:
74 nicht auswertbare Datensätze
114 Stoffe ohne Nennung in Anh. I RL 67/548/EWG
7 Stoffe mit existierendem MAK-Wert oder bestehender CMR-EU-Einstufung Kat. 1 od. 2 (entweder ohne entsprechenden Eintrag in IUCLID oder vom IUCLID Query Tool nicht erkannt)
99 auswertbare Datensätze (nach chronischer Toxizität klassierte Stoffe) Unter den 99 in diesem Projekt klassierten Stoffen
67 Stoffe ohne Nennung in Anhang I RL 67/548/EWG,
davon 38 Stoffe mit Bewertung der chronischen Toxizität in Klasse C oder D
35 Stoffe mit Bewertung der Datenlage „Güteklasse“ I
verwendeten Dosierungen bzw. Expositionen, Art der untersuchten Effekte sowie Dosierungen bzw. Expositionen, bei denen signifikante Effekte auftraten oder nicht auftraten (LOAEL, NOAEL). Es wurden keine Datensätze gefunden, die - zugeordnet zu den einzelnen Dosierungen - Angaben über die jeweilige Anzahl von Tieren enthielten, bei denen signifikante Effekte festgestellt bzw. nicht festgestellt wurden, oder die entsprechende Angaben über die jeweilige Höhe und Streuung stetiger Effektgrößen enthielten. Daher wäre praktisch in keinem Fall eine Benchmarkdosis-Berechnung allein anhand der IUCLID-Daten möglich gewesen.
Als wiederkehrendes Problem für unsere Fragestellung fiel auf, dass gelegentlich die eindeutige Angabe fehlt, in welcher Form - Dampf oder Aerosol - eine Substanz im Inhalationsversuch geprüft wurde. Außerdem waren bei einigen Substanzen keine Angaben zum Dampfdruck bei Raumtemperatur vorhanden. Diese Angaben können von Bedeutung sein, wenn entschieden werden muss, ob die Klassierung in die Toxizitätsklassen A-D anhand der Klassengrenzen für Aerosole oder für Gase/Dämpfe erfolgen soll. Sofern mehrere Messwerte für den Dampfdruck bei 20
°C ausgewiesen sind, wurde der Mittelwert oder der am häufigsten genannte Wert verwendet. In Zweifelsfällen wurde in Lide (2003) bzw. im Sicherheitsdatenblatt nachgeschlagen. Damit konnten jedoch auch nicht alle Informationslücken, insbesondere hinsichtlich des Dampfdrucks (zur Berechnung der Sättigungs-konzentration und Entscheidung über eine Klassierung als Aerosol oder als Dampf) geschlossen werden.
IUCLID sieht grundsätzlich Qualitätskriterien für die referierte Information vor. Daher haben wir anfangs versucht, möglichst Datensätze mit den Qualitätsnoten „gut“ oder
„sehr gut“ für die Daten zur Repeated Dose Toxicity zu erfassen (Reliability 1 oder 2). Die entsprechende Recherche ergab, dass dies unter den 173 Datensätzen mit Inhalationsversuch nur bei 2 Datensätzen der Fall war (Pentanol, CAS Nr. 30899-19-5, und Propan-1-ol, CAS Nr. 71-23-8; unter allen IUCLID-Datensätzen mit Inhala-tionsversuchen unter Repeated Dose Toxicity, d.h. unter Einschluss von Substanzen mit existierendem MAK-Wert und mit CMR-Einstufung, wurden 15 Datensätze gefunden). Daher wurde dieses Kriterium nicht weiter berücksichtigt. Bei einer
Beschränkung auf Daten mit Reliability 1 oder 2 wäre in diesem Projekt nicht einmal eine Handvoll Expositionszielgrößen ableitbar gewesen.
Unter den 173 Stoffen, für die die Datenbankrecherche des ITEM eine Inhalationsstudie anzeigte, wurden 99 Stoffe gefunden, für die eine Expositions-zielgröße abgeleitet und eine Klassierung nach chronischer Toxizität vorgenommen werden konnte. Tab. A2 im Anhang enthält die Liste der 173 Stoffe, die Tabelle enthält außerdem kurze Begründungen bei Stoffen, für die keine Bewertung vorgenommen werden konnte, sowie die Toxizitätsklassen der 99 auswertbaren Stoffe und - soweit verfügbar - die R-Sätze und Hazard Bands der 173 Stoffe. Die Daten zu den 99 bewerteten Stoffen sind in der ausführlichen Tab. A3 zusammen-gefasst. Die angegebenen Hazard Bands wurden nach der Tabelle bei Brooke (1998) entsprechend dem System COSHH Essentials anhand der R-Sätze ermittelt (Abschn. 4.6). Die R-Sätze wurden unmittelbar der Stoffliste nach Anhang I der Richtlinie 67/548/EWG (BAuA, 2002) oder der BIA-Gefahrstoffliste (Pflaumbaum et al., 2002) entnommen; falls sich in diesen Listen kein Eintrag fand, wurde versucht, das Sicherheitsdatenblatt zu beschaffen und es wurden die dort angegebenen R-Sätze verwendet. In IUCLID waren in der Regel nur R-R-Sätze nach Legaleinstufungen zu finden, jedoch keine Einstufungen nach Definitionsprinzip (Hersteller-einstufungen). Die Zuordnung zu den Tox.-klassen (Toxizitätsklassen) erfolgte aufgrund der Expositionszielgrößen (Tab. A3).
Für 74 Stoffe der Tab. A2 konnte keine Expositionszielgröße abgeleitet werden. Die Gründe waren sehr unterschiedlich. Bei 7 Stoffen existierte entweder ein MAK-Wert oder eine CMR-Einstufung der Kategorie 1 oder 2, was aber im IUCLID-Satz nicht enthalten war. In einigen Fällen war zwar grundsätzlich ein einzelner Inhalations-versuch vorhanden, dieser war aber so unzureichend beschrieben oder der Informationsgehalt der Originalarbeit war so gering, dass kein NOAEL oder LOAEL benannt werden konnte. Bei einer relativ großen Zahl von Stoffen handelte es sich außerdem nicht um einzelne chemisch definierte Verbindungen, sondern um technisch definierte Substanzen oder um Gemische von Verbindungen. Bei diesen Stoffen waren zum Teil Inhalationsversuche angegeben, bei denen für die geprüften Substanzen andere CAS-Nummern genannt waren als die CAS-Nummer des Stoffes
des jeweiligen Datensatzes. Ohne Spezialkenntnisse und nur anhand der Angaben in IUCLID ist es sehr schwierig, die Aussagefähigkeit solcher Versuchsergebnisse bzw. die Vergleichbarkeit der mit möglicherweise ähnlichen Substanzen erhaltenen Ergebnisse zu beurteilen. Bei diesen Stoffen wurde daher auf die Ableitung einer Expositionszielgröße verzichtet, ohne die Qualität der zitierten Inhalationsversuche näher zu betrachten. In Tab. A2 sind solche Stoffe mit der Bemerkung
„Unklarheiten, weil keine definierte Verbindung“ versehen. Hinzu kommt, dass es sich bei einigen dieser Stoffe um Produkte der Pyrolyse organischen Materials handelt und mit dem Gehalt kanzerogener polyzyklischer aromatischer Kohlenwasserstoffe zu rechnen ist. Für einen dieser Stoffe besteht auch eine EU-Einstufung (CAS Nr. 64742-80-9, Distillates (petroleum), hydrodesulfurized middle, Carc.Cat.2; R45), die in IUCLID auch enthalten ist (aber vom EDV-Recherche-Programm nicht erfasst wurde). Für andere dieser Stoffe mag zwar keine EU-Einstufung als Kanzerogen vorliegen, nach gesicherter wissenschaftlicher Erkenntnis mögen einige dieser Stoffe gemäß den Regelungen in Deutschland dennoch unter Arbeitsplatzbedingungen als krebserzeugend einzustufen sein, was hier aber nicht im einzelnen zu prüfen war. Auch derartige wissenschaftliche und rechtliche Gesichtspunkte stehen einer Ableitung von Expositionszielgrößen im Rahmen dieses Projektes entgegen.
Die „Datengüte“ für die 99 Stoffe, für die hier Expositionszielgrößen berechnet wurden, ist auch sehr heterogen. Es wurde versucht, dies zumindest zum Teil durch die - in Abschn. 4.5.1 beschriebenen - Zusätze I und II zu den Toxizitätsklassen als
„Qualitätsmerkmale“ kenntlich zu machen. Die Qualitätsstufe I wurde 35mal zugeteilt. Die Aussage dieser Qualitätsstufe kann so interpretiert werden, dass man davon ausgeht, dass auch bei Vorliegen der Originalliteratur eine Expositionsziel-größe ableitbar oder zumindest eine Zuordnung in eine der Toxizitätsklassen möglich wäre, wobei sich diese Zuordnung nicht wesentlich von der erfolgten unterscheiden würde. Bei der Qualitätsstufe II, die bei der Mehrzahl der Datensätze zuzuteilen war, ist es nicht auszuschließen, dass anhand der Originalliteratur vergleichbare Ergebnisse erhalten würden, die Aussagesicherheit ist aber geringer. Bei diesen Stoffen ist es auch möglich, dass die Aussagesicherheit auch durch Originalliteratur
nicht wesentlich erhöht werden kann (ältere oder nicht-englische fremdsprachliche Publikationen).
Für 42 der 99 Stoffe liegt nur ein einziger Inhalationsversuch vor. Wenn man eine Unterscheidung zwischen „Versuch“ und „Studie“ trifft und als „eine Studie“ eine Anordnung bezeichnet, in der vom selben Autor in ähnlicher Dosierung ein Ratten-und ein Mäusestamm verwendet wurde, dann kann man von 45 Stoffen mit nur einer einzigen (auswertbaren) Inhalationsstudie sprechen. 12 dieser Studien wurden in russischen Zeitschriften veröffentlicht. Es sei angemerkt, dass das Vorliegen nur eines einzigen Inhalationsversuches hier nicht notwendigerweise die Zuordnung zur
„Güteklasse“ II bedeutet; falls z.B. durch Daten nach oraler Verabreichung die Datenlage hinreichend gesichert erscheint, wurde auch in diesen Fällen die Toxizitätsklasse mit der Ziffer I ergänzt.
Unter den 173 Stoffen mit Inhalationsversuchen wurden 114 Stoffe gefunden, die nicht in Anhang I RL 67/548/EWG genannt sind, für die also auch keine Einstufung in IUCLID angegeben ist. Für einen Teil dieser Stoffe lassen sich den Sicherheits-datenblättern Herstellereinstufungen entnehmen. Unter den 99 auswertbaren Stoffen befinden sich 67 Stoffe ohne Nennung in Anhang I RL 67/548/EWG, davon 38 Stoffe mit Bewertung der chronischen Toxizität in Klasse C oder D.