Archiv "Fehlbildungen bei Neugeborenen" (22.09.2006)

A2464 Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 103⏐⏐Heft 38⏐⏐22. September 2006

S

>Fehlbildungen (defekte Organbildung)

>Dysplasien (abnorme Zell- oder Gewebestruktur) und

>Deformationen (mechanisch bedingte Veränderun- gen normalen Gewebes) (1).

Primäre Fehlbildungen beruhen auf endogenen Anla- gestörungen. Sekundäre Fehlbildungen (Disruptionen) entstehen, wenn sich primär normal angelegte Organe ab- norm entwickeln (Grafik 1). Große angeborene Entwick- lungsstörungen sind definiert als strukturelle Defekte des Körpers und/oder der Organe, die die Lebensfähigkeit be- einträchtigen und interventionsbedürftig sind. Kleine morphogenetische Fehler sind kleine strukturelle Ent- wicklungsstörungen, die die Lebensfähigkeit nicht beein- trächtigen und keiner Behandlung bedürfen.

Man unterscheidet singuläre Fehlbildungen, Kombina- tionsfehlbildungen (verschiedene Fehlbildungen einer Organkategorie in einem Individuum) und multiple Fehl-

bildungen (verschiedene Fehlbildungen unterschiedlicher Organsysteme in einem Individuum) sowie Syndrome (Kombination von Entwicklungsdefekten einheitlicher ätiologischer Ursache). Sequenzen sind Entwicklungs- störungen, die auf eine Kaskade von Ereignissen zurück- zuführen sind, das heißt von einem morphologischen Primärdefekt ausgehen. Assoziationen sind die nichtzufäl- lige Kombination von Defekten unklarer Ätiologie, deren Erblichkeit nicht erkennbar ist.

Unter dem Begriff „große Fehlbildungen“ werden al- le singulären und kombinierten strukturellen Defekte, Syndrome, Sequenzen und Assoziationen subsummiert.

Etwa 20 Prozent der angeborenen großen Fehlbildungen sind monogen erbbedingt, fünf bis zehn Prozent beru- hen auf chromosomalen Störungen und zwei bis zehn Prozent auf Virusinfektionen. Bei circa 60 Prozent sind die Ursachen des konnatalen Defektes nicht bekannt, vermutlich aber multifaktoriell bedingt (2). Exogene ätiologische Faktoren sind beispielsweise Arzneimittel mit teratogenen Eigenschaften wie zum Beispiel Vita- min-A-Derivate und mütterliche Stoffwechselerkran-

Fehlbildungen bei Neugeborenen

Annette Queißer-Luft, Jürgen Spranger

ZUSAMMENFASSUNG

Einleitung: Etwa jedes 15. Neugeborene wird mit einer großen Fehlbildung geboren. In Deutschland sind somit jährlich etwa 49 000 Kinder betroffen. Die Prävention von Fehlbildungen und deren Behandlung sind wesentliche Aufgaben der Pädiatrie. Methoden: Seit 1990 werden die in Mainz geborenen Kinder der Region Rheinhessen anonym- isiert erfasst, anamnestische Angaben zum Schwanger- schaftsverlauf sowie mögliche Expositionsdaten erhoben und ausgewertet (Geburtenregister Mainzer Modell).

Ergebnisse: Die Aufgaben der Fehlbildungsforschung (wie Basispävalenzen, Frühwarnsystem, Risikofaktorenermitt- lung) werden anhand der Mainzer Daten dargestellt und ausgewählte Ergebnisse demonstriert: Die Fehlbildungs- prävalenz liegt bei 6,7 Prozent und damit im Bereich der Neuerkrankungen an Lungenkrebs. Im Jahr 2003 war eine überzufällige Häufung von Kindern mit Trisomie 21 festzu- stellen (RR = 3,1). Die reproduktionsmedizinische ICSI-Me- thode (ICSI, intrazytoplasmatische Spermieninjektion) be- inhaltet ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko (OR = 2,8). Nur zehn Prozent der Schwangeren in Deutschland substitu- ieren perikonzeptionell Folsäure zur Prävention von Neu- ralrohrdefekten. Diskussion: Die Beispiele der epidemiolo- gischen Fehlbildungsforschung unterstreichen die Not- wendigkeit sowie den gesundheitspolitischen und wissen- schaftlichen Wert von Studien auf Grundlage valider Daten aus Fehlbildungserfassungssystemen.

Dtsch Arztebl 2006; 103(38): A 2464–71.

Schlüsselwörter: Fehlbildungen, Prävalenz, Geburtenkohor- te, Fehlbildungsregister

SUMMARY

CONGENITAL MALFORMATIONS

Introduction: Major birth defects are diagnosed in every 15th infant, affecting about 49.000 infants in Germany each year. The prevention and treatment of congenital malformations are key concerns for child health. Methods:

Since 1990 a population based birth registry (Geburtenre- gister Mainzer Modell) has anonymously captured indivi- dualized data on all children born in the region of Rhein- hessen, including clinical data on pregnancy as well as da- ta on possible environmental exposures. This study pre- sents prevalence, early warning and risk factor data along with selected results, based on the Mainz data. Results:

The prevalence of congenital malformations is, at around 6.7 per cent. In 2003 there was a cluster of children with Trisomie 21 (RR = 3.1). Intracytoplasmatic Sperm Injection is associated with an increased prevalence of congenital malformations (OR = 2,8). Only ten per cent of pregnant women in Germany use periconceptional folate to prevent neural tube defects. Discussion: These examples of epide- miological malformation research demonstrate the neces- sity and the political and scientific desirability of studies based on valid data from surveillance systems of congeni- tal malformations.

Dtsch Arztebl 2006; 103(38): A 2464–71.

Key words: birth defects, prevalence, birth cohort, surveil- lance

Kinder- und Kinderpoliklinik, Johannes Gutenberg- Universität Mainz (PD Dr.

med. Queißer-Luft, Prof. Dr. med. Spranger)

Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 103⏐⏐Heft 38⏐⏐22. September 2006 A2465 kungen, beispielsweise Diabetes mellitus. Für die fol-

genden Substanzen ist eine embryotoxische Wirkung beim Menschen nachgewiesen: Alkohol, Androgene, Carbamazepin, Cumarinderivate, Jod-Überdosierung, Kokain, polychlorierte Biphenyle, Phenobarbital/Primi- don, Phenytoin, Retinoide, Thalidomid, Valproinsäure und Zytostatika, ferner für ionisierende Strahlung (3).

Häufigkeiten angeborener Fehlbildungen Häufigkeiten von Fehlbildungen werden nach interna- tionaler Übereinkunft nicht als Inzidenz, sondern als Prä- valenz angesehen, denn es handelt sich nicht um eine Neuerkrankung sondern um einen Istwert bei Geburt.

Die Angaben zur Prävalenz großer Fehlbildungen liegen zwischen drei bis vier Prozent (passive Erfassungssyste- me) und sechs bis acht Prozent (aktive Erfassungssyste- me) aller Neugeborenen. Ungefähr ein Fünftel davon sind schwer und lebensbedrohlich (4–6). In optimal ausgestatteten aktiven Erfassungssystemen werden Neu- geborene von speziell ausgebildeten Ärzten untersucht.

Diese stellen die Diagnosen, übernehmen die Klassifi- zierung, Kodierung und Registrierung der Fehlbildun- gen. In passiven Registern werden ausgewählte Fehlbil- dungen von Personen (Institutionen) mit unterschied- licher Ausbildung und Motivation einem Zentrum mitgeteilt. Die meldende Person hat die Untersuchung nicht durchgeführt und die Fehlbildung nicht diagnosti- ziert, sondern die Diagnose meist den Akten entnommen.

Ein standardisiertes, systematisches Untersuchungs- schema existiert nicht. Die deutlich höheren Prävalenzen aktiver Erfassungen lassen sich vor allem mit der Stan- dardisierung der Untersuchungen begründen, außerdem mit den genauen Fehlbildungsdefinitionen und der Mini- mierung der Heterogenitätsprobleme. Aktive Erfas- sungssysteme sind den passiven eindeutig überlegen (7).

In Deutschland werden jährlich etwa 49 000 Kinder mit großen Fehlbildungen geboren. Die Fehlbildungs- prävalenz liegt somit in dem Bereich der Inzidenzen für Lungen- und Brustkrebs (Tabelle 1). Etwa ein Viertel al- ler kindlichen Todesfälle steht im Zusammenhang mit Fehlbildungen. Die betroffenen Kinder machen etwa ein Drittel aller pädiatrischen stationären Aufnahmen aus. Diese Kinder benötigen häufig eine intensive medi- zinische, interdisziplinäre und oftmals lebenslange, ko- stenintensive Behandlung.

Die Gesamtprävalenz wird populationsbezogen pro 10 000 Geburten dargestellt. Sie gibt an, wie viele Kin- der in einer definierten Bevölkerung mit mindestens einer großen Fehlbildung geboren wurden. Die Fehl- bildungsprävalenz liegt in der Region Rheinhessen bei 6,4 Prozent. Die diagnosebezogene Verteilung spiegelt die Zuordnung der Fehlbildungen bezüglich der ein- zelnen Diagnosen wider. So wird beispielsweise ein

GRAFIK 1 Pathomechanismus und Nomenklatur von

Entwicklungsstörungen. Eine Fehlbildung entsteht aus der gestörten Entwicklung eines Organs. Eine primäre Fehlbildung liegt vor, wenn die Anlage ab origine gestört ist, beispielsweise durch eine Mutation. Bei einer sekundären Fehlbildung verläuft die Entwicklung normal bis ein äußeres Ereignis (Teratogen) die Entwicklung stört. Primäre und sekundäre Fehlbildungen können sehr ähnlich sein, wie das Beispiel von Roberts- Syndrom und Thalidomidembryopathie zeigt.

Die Dyplasie ist eine Gewebsstörung. Die Störung manifestiert sich in allen Organen, die das veränderte Gewebe enthalten. Dys- plasien treten evolutiv (primär) oder degene- rativ (sekundär) auf. Eine Deformation ist die mechanisch bedingte Veränderung eines Or- gans. Mit Wegfall der mechanischen Behin- derung entwickelt sich das Organ normal. Im Unterschied dazu bilden sich Fehlbildungen nicht spontan zurück.

* Hochrechnung für Deutschland auf Basis eines aktiven Registers

TABELLE 1

Fehlbildungsprävalenz

Krebsneuerkrankungen

Darm 66 700

Lunge 42 200

Brust 47 500

Fehlbildungsprävalenz 49 800*

Gesamtbevölkerung 82 259 500

davon weiblich: 42 103 000

Geburtenzahl 766 999

Quellen Robert-Koch-Institut 2004 Statistisches Jahrbuch 2000 Geburtenregister Mainzer Modell

A2466 Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 103⏐⏐Heft 38⏐⏐22. September 2006 Kind mit einer Trisomie 21, einem artrioventrikulären

Septumdefekt und Duodenalatresie einmal in der Ge- samtprävalenz und bei der diagnosebezogenen Vertei- lung in den Organkategorien kardiovaskuläres System, Gastrointestinaltrakt und Chromosomen gezählt (Ta- belle 2).

Erfassung von Fehlbildungen

Angeborene Fehlbildungen sind ein wesentliches Pro- blem der öffentlichen Gesundheitsfürsorge, die Güte ih- rer Behandlung ist ein Indikator für die medizinische Versorgung der Bevölkerung (5). Auf europäischer Ebe- ne existiert seit 1979 die European Registration of Con- genital Anomalies and Twins (EUROCAT), eine kon- zertierte Aktion der Europäischen Gemeinschaft zur epidemiologischen Beobachtung (Monitoring) angebo- rener Fehlbildungen bei Neugeborenen (4). Auf globa- ler Ebene gibt es seit 1974 das International Clearing- house for Congenital Birth Defects Monitoring Systems (ICBDMS), ein weltweites Fehlbildungs-Surveillance- System der Weltgesundheitsorganisation (8). Deutsch- land war bis 1990 an keinem der internationalen Sur- veillance-Systeme beteiligt. Im Nationalsozialismus wurden Menschen mit angeborenen Fehlbildungen als

nicht lebenswert eingestuft, zu verbrecherischen Versu- chen missbraucht und vernichtet. Darin liegt wahr- scheinlich auch die Hauptursache dafür, dass sich die wis- senschaftlich-epidemiologische Fehlbildungsforschung in Deutschland erst in den letzten Jahren zu etablieren beginnt.

Die wichtigsten Ziele und Aufgaben von Fehlbil- dungserfassungssystemen sind:

>die Ermittlung von Häufigkeiten (zum Beispiel Prävalenzen, Trends)

>die Erfassung analytischer epidemiologischer Da- ten (zum Beispiel Risikofaktoren von Fehlbildungen)

>die Auflistung und Überprüfung von Präventions- maßnahmen (zum Beispiel perikonzeptionelle Folsäu- reeinnahme)

>die Bereitstellung von Daten zur Qualitätskontrolle (zum Beispiel Sensitivität der pränatalen Ultraschallun- tersuchungen).

Wesentliche Voraussetzung für die Ermittlung vali- der Prävalenzen und Trends ist neben der Analyse der Daten von Lebendgeborenen die Erfassung von Totge- borenen, induzierten und spontanen Aborten. Die Fehlbildungshäufigkeit ist in diesem Patientenkollek- tiv erhöht, ein Ausschluss führt entsprechend zur Re- duktion der Fehlbildungsprävalenz (Selektionsbias).

Weitere obligatorische Voraussetzungen der Erfassung sind die kontinuierliche und komplette Registrierung aller Fehlbildungsarten, die exakten Definitionen der angeborenen Defekte, ein standardisiertes Untersu- chungsverfahren (Merkmalliste), qualifizierte Unter- sucher und eine populationsbezogene, prospektive Studienplanung. Nur so können neue Fehlbildungen und/oder zeitliche Prävalenzschwankungen erkannt werden. Die Anforderungen lassen sich gut mit aktiven und nur bedingt mit passiven Erfassungssystemen er- reichen.

In Deutschland arbeiten derzeit drei aktive Erfas- sungssysteme, und zwar in folgenden Einrichtungen:

>Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Greifswald

>Otto-von-Guericke-Universität, Magdeburg

>Johannes Gutenberg-Universität, Mainz.

Passive Surveillance-Systeme angeborener Defekte sind die Perinatal- und Neonatalerhebungen, die zur gynäkologischen beziehungsweise neonatologischen Qualitätskontrolle genutzt werden. Entsprechend ihrer anderen Zielsetzungen erfassen sie nur etwa 50 Pro- zent der tatsächlich vorhandenen großen Fehlbildun- gen (5, 6).

Fehlbildungsprävalenzen

Das Geburtenregister Mainzer Modell ist ein aktives, prospektives und populationsbezogenes Register. Alle Neugeborenen der drei Mainzer Geburtskliniken (et- wa 3 500 jährlich) werden innerhalb der ersten Le- benswoche von einem in Neonatologie und klinischer Genetik geschulten Kinderarzt einer standardisierten klinischen und sonographischen Untersuchung unter- zogen. Für Totgeborene, induzierte Aborte und Spon- tanaborte (16. Schwangerschaftswoche) werden die Befunde aus der Pathologie hinzugezogen. Parallel zur

Populationsbezogene Studienkollektive:

Mainz: 40 083 Kinder, 2 560 (6,4 %) Kinder mit großen Fehlbildungen EUROCAT (1): 11 002 048 Kinder, 235 245 (2,2 %) Kinder mit großen Fehlbildungen

TABELLE 2

Prävalenzen großer Fehlbildungen bezogen auf Organkategorien Vergleich zwischen Mainzer Register und EUROCAT – diagnosebezogene Verteilung

Organkategorie Mainz EUROCAT

(/10 000 Geburten) Aktive Erfassung Passive Erfassung 1990–2001 1980–1999

Muskel- und Skelettsystem 237 62

Kardiovaskuläres System 147 54

Internes Urogenitalsystem 108 30

Zentral-Nerven-System 68 26

Gastrointestinaltrakt 55 26

Chromosomen 51 29

Externes Urogenitalsystem 46 13

Gesichtsspalten 39 15

Auge 10 5

Ohr 9 6

RR = a/b = 3,1; RR, Relatives Risiko; a = 0,0058; b = 0,0019

TABELLE 3

Trisomie 21 in den Jahren 1990–2002 im Vergleich mit dem Jahr 2003 – Geburtenregister Mainzer Modell

Keine Tri21 Tri21 Gesamt Rate

(Tri21/Gesamt)

1989–2002 45 096 84 45 180 0,0019 (b)

2003 3 105 18 3 123 0,0058 (a)

48 201 102 48 303

A2468 Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 103⏐⏐Heft 38⏐⏐22. September 2006 klinischen Untersuchung werden Daten zur Famili-

en-, Schwangerschafts-, Sozialanamnese sowie allge- meine Expositionsdaten, etwa zu Alkohol- und Niko- tinkonsum, erfasst. Um Erinnerungs-Verfälschungen (recall bias) bei der anamnestischen Datenerhebung zu vermeiden, erfolgt die Datenerhebung etwa sechs bis acht Wochen vor Geburt. Sowohl die anamnesti- schen Angaben als auch die Untersuchungsbefunde werden in streng anonymisierter Form – unter voller Wahrung der ärztlichen Schweigepflicht und der da- tenschutzrechtlichen Vorschriften – verschlüsselt und dokumentiert (6).

Die Prävalenzen großer Fehlbildungen sind für ein aktives (Mainzer Geburtenregister) und ein passives Er- fassungssystem (EUROCAT) vergleichend dargestellt (Tabelle 2). Beide Register sind populationsbezogen und verwenden identische Fehlbildungsdefinitionen.

Mehr als 60 Prozent der Fehlbildungen sind Anomalien des Muskel- und Skelettsystems, des internen Urogeni- talsystems und des kardiovaskulären Systems. Die deut- lichen Häufigkeitsunterschiede erklären sich durch die unterschiedliche Erfassungsmethodik und durch das zu- sätzliche sonographische Nierenscreening in Mainz. Ei- ne Nierenfehlbildung wird – wie laut Literatur zu erwar- ten – bei 1,1 Prozent aller Kinder diagnostiziert (9). Im EUROCAT-Register ohne routinemäßiges Ultraschall- screening wird nur bei 0,3 Prozent eine Nierenfehlbil- dung erfasst.

ICBDMS beinhaltet auch hospitalbezogene Register.

Das internationale Erfassungssystem berücksichtigt die unterschiedliche Vorgehensweise der Fehlbildungser- fassung durch die vergleichende Registrierung einzel- ner Signal-Fehlbildungen (beispielsweise Trisomie 21) unter Verzicht auf Angabe einer Gesamtprävalenz (8).

Das Beispiel der Trisomie 21 verdeutlicht die Erfas- sungsproblematik: Im Jahr 2000 betrug die Prävalenz in Japan 7,88/10 000 (ohne induzierte Aborte), in den Nie- derlanden 9,28/10 000 (Lebend-, Totgeborene, indu- zierte Aborte) und in Paris 35,1/10 000 (Lebend-, Totge- borene, induzierte Aborte). Die bei EUROCAT angege- benen Prävalenzen liegen zwischen 7,8/10 000 Fällen in Süd-Portugal und 25,2/10 000 in Paris, die der Mainzer Geburtenkohorte bei 20/10 000 Geburten.

Bei dem Vergleich von Prävalenzen müssen Vorge- hensweise, Studiendesign und Fehlbildungsdefinitionen berücksichtigt werden. Unterbleibt dies, kann es zu gro- ben Fehleinschätzungen kommen. So gaben Bonduelle et al. (10) unter Berücksichtigung des Brüsseler Klassi- fikationssystems eine Fehlbildungsprävalenz nach in- trazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) von 3,3 Prozent an. Mit dem australischen Klassifikationssy- stem errechneten Kurinczuk und Bauer (11) aus den gleichen Basisdaten eine signifikant erhöhte Prävalenz von 7,4 Prozent.

Zeitliche und regionale Trends

Die kontinuierliche Erfassung von Fehlbildungen er- möglicht Aussagen zu zeitlichen und/oder regionalen Trends. Aufgaben als Frühwarnsystem und zur Ermitt- lung von Häufigkeiten (mögliche Cluster) können wahrgenommen werden.

Ende der 1950er-Jahre fiel die erhöhte Prävalenz von Kindern mit Gliedmaßenfehlbildungen und/oder Fehl- bildungen der inneren Organe auf. Als Ursache dafür ermittelte Widukind Lenz (12) die mütterliche Einnah- me von Thalidomid (Contergan) in der Frühschwanger- schaft. Die Thalidomid-Katastrophe ist das bekannteste Beispiel wie aus der Häufung einer charakteristischen Fehlbildung auf eine Ursache, hier die mütterliche Me- dikamenteneinnahme, geschlossen werden kann. Ein anderes Beispiel ist der signifikante Anstieg von Fällen mit Trisomie 21 in Berlin neun Monate nach dem Re- aktorunfall von Tschernobyl im Jahr 1987 (13). Diese Zunahme wurde zunächst auf die Exposition durch io- nisierende Strahlung zurückgeführt, was sich im weite- ren Verlauf jedoch nicht bestätigen ließ. Dolk et al. (14) konnten 1999 anhand des großen EUROCAT-Kollek-

Statistisch signifikante multivariate relative Risiken (RR) mit 95%-Konfidenzintervallen (KI) Studienkollektiv: 40 083 Kinder, Mainz, 1990–2001; 2 560 Fälle und 37 523 Kontrollen.

* Mehr als 3 kleine morphogenetische Fehler (zum Beispiel präaurikuläres Anhängsel, 4-Finger-Furche, ansteigende Lidachse) beim Neugeborenen KMF, kleine morphogenetische Fehler; ICSI, intrazytoplasmatische Spermieninjektion; SSW, Schwangerschaftswoche

TABELLE 4

Risikofaktoren und große Fehlbildungen

Risikofaktoren RR KI

Konsanguinität 2,4 1,6–3,5

Geschwister mit Fehlbildung 1,9 1,5–2,4 Elternteil mit Fehlbildung 1,7 1,2–2,3

> 3 KMF* 3,6 2,8–4,7

ICSI-Therapie 2,8 1,8–4,5

Diabetes mellitus (Mutter) 2,5 1,7–3,7

Alkoholabusus (Mutter) 3,3 1,4–8,0

Antiallergika (1. Trimenon; Mutter) 2,6 1,3–5,1

Polyhydramnion 6,0 4,3–8,4

Oligohydramnion 2,7 2,0–3,5

Gestationsalter < 32. SSW 6,0 5,2–6,9

Erhöhte relative Risiken aus der Literatur auf Grundlage unterschiedlicher Studiendesigns beziehungsweise Erfassungssysteme RR, relatives Risiko; ICSI, intrazytoplasmatische Spermieninjektion

TABELLE 5

Fehlbildungen nach ICSI-Konzeption

Literatur RR 95%-Konfidenzintervall

Kurinczuk et al. (1997) (11) 2,03 1,4–2,9

Wennerholm et al. (2000) (19) 1,75 1,2–2,6

Ludwig et al. (2002) (18) 1,25 1,1–1,4

Hansen et al. (2002) (16) 2,0 1,2–3,2

Wiesel et al. (2003) (20) 2,8 1,8–4,5

Katalinic et al. (2004) (17) 1,24 1,02–1,5

Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 103⏐⏐Heft 38⏐⏐22. September 2006 A2469 tivs keinen Einfluss von dem Reaktorunfall in Tscher-

nobyl auf die Fehlbildungsprävalenzen sowie die An- zahl der Fälle von Trisomie 21 in Westeuropa erkennen.

Ungewöhnliche regionale und zeitliche Häufungen (Cluster) spezifischer Fehlbildungen wurden im Main- zer Geburtenregister erstmals 2004 beobachtet. Von 1989 bis 2002 (Konzeptionszeitpunkt), traten in der Re- gion Rheinhessen 84 Fälle von Trisomie 21 auf (Präva- lenz 1 : 538). Im Konzeptionsjahr 2003 (n = 3 123) wurden 18 Fälle diagnostiziert (Prävalenz 1 : 173). Dies entspricht einer Risikoerhöhung um das Dreifache (Re- latives Risiko [RR] = 3,1; 95-Prozent-Konfidenzinter- vall 1,9–5,2) (Tabelle 3). Unter der Annahme einer Poissonverteilung mit 0,6 zu erwartenden Fällen pro Monat ist das Auftreten von elf Fällen in drei Monaten (Juni, Juli, August 2003) höchst unwahrscheinlich (p < 0,0001). Für den nördlichen Teil von Rheinhessen wurde eine Risikoerhöhung um mehr als das 15-fache für die Monate Juni, Juli und August 2003 ermittelt.

Der einzige eindeutige für Trisomie 21 nachgewiese- ne Risikofaktor (mütterliches Alter > 35 Jahre) konnte als Ursache ausgeschlossen werden. Eine Hypothese zur Erklärung dieses aufgetretenen Clusters ergibt sich aus der extremen klimatischen Situation zur Zeit der Konzeptionen mit extrem hohen Temperaturen und ei- nem äußerst niedrigen Wasserstand des Rheins. Zur Überprüfung der Hypothese sollen in weiterführenden Fall-Kontroll-Studien die Mütter von Kindern mit Tri- somie 21 und Kontroll-Mütter interviewt, sowie Um- weltfaktoren und klimatische Einflüsse analysiert wer- den. Molekulargenetische Untersuchungen sollen durch die Ermittlung des Zeitpunktes des Non-disjunction (Meiose I beziehungsweise Meiose II) den Ursprung des Extrachromosoms 21 untersuchen.

Die Beispiele zeigen, wie wichtig die Arbeit von Fehlbildungsregistern zur Erfassung zeitlicher Trends und regionaler Häufigkeiten ist. Ursächliche Zusam- menhänge können erkannt werden. Daraus können ge- sundheitspolitische Maßnahmen zum Schutz der Bevöl- kerung vor teratogenen Einflüssen eingeleitet werden.

Ermittlung von Risikofaktoren zur Ursachenforschung

In der epidemiologischen Forschung angeborener Fehl- bildungen werden vor allem Kohorten- und Fall-Kon- troll-Studien genutzt, um mögliche Risikofaktoren oder protektive Einflüsse zu finden. Statistisch signifikante Assoziationen zwischen Fehlbildungen und Risikofak- toren werden durch das Verhältnis der relativen Risiken (RR ≈Odds Ratio [OR]) beschrieben. Anamnestische Angaben der Fälle (Kinder mit großen Fehlbildungen) werden mit denen der Kontrollen (Kinder ohne große Fehlbildungen) verglichen. Logistische Regressions- modelle (15) werden verwendet, um relative Risiken mit 95-Prozent-Konfidenzintervallen zu schätzen und die Einflüsse der Faktoren untereinander zu berechnen (Tabelle 4).

Bei den Risikofaktoren wird zwischen ursächlichen und konjunktionalen unterschieden. Ursächliche Risi- kofaktoren sind anamnestische Faktoren, für die Kau-

salzusammenhänge bei der Entstehung von Fehlbil- dungen nachgewiesen sind. Dazu zählen toxische Sub- stanzen und eine positive Familienanamnese. Für kon- junktionale Risikofaktoren hingegen kann man keine ursächlichen Zusammenhänge nachweisen. Sie sind aber mit Fehlbildungen assoziiert, wie etwa ein Hy- dramnion und Frühgeburtlichkeit. Die berechneten re- lativen Risiken bestätigen bekannte Assoziationen zwischen anamnestischen Angaben und großen Fehl- bildungen und validieren indirekt das Erfassungssy- stem. Hypothesen – wie die Assoziation mit mütterli- cher Antiallergika-Einnahme – werden generiert und bedürfen in weiterführenden Studien einer Überprü- fung.

Ein aktuelles Beispiel ist die Fehlbildungsrate bei Kindern, die nach reproduktionsmedizinischen Maß- nahmen geboren werden. Die neueren Ergebnisse der internationalen Literatur zeigen überwiegend ein erhöh- tes Fehlbildungsrisiko für ICSI-Kinder gegenüber spon- tan konzipierten Kindern (Tabelle 5).

Warum ICSI mit einem erhöhten kindlichen Fehlbil- dungsrisiko verbunden ist, ist bis heute ungeklärt. So- wohl die invasive Methode selbst als auch das geneti- sche Hintergrundsrisiko der Eltern müssen in Betracht gezogen werden. In der letzten Zeit werden sowohl für ICSI als auch In-Vitro-Fertilisation Imprinting-Defekte als mögliche Ursachen diskutiert (21). Darunter versteht man eine fehlerhafte genomische Prägung und daraus resultierende Genfehlregulation. Regulierende Fakto- ren und lokale Strukturen, die für das Imprinting not- wendig sind, werden in ihrer Funktion möglicherweise durch ICSI zerstört.

Überprüfung von Präventionsmaßnahmen Wirksamkeit und Effektivität der perikonzeptionellen Folsäureeinnahme zur Reduktion von Neuralrohrde- fekten sind durch internationale wissenschaftliche Stu- dien belegt (22). Frauen mit Kinderwunsch sollten täg-

*¹passive Erfassung; *²aktive Erfassung EUROCAT-Daten; Prävalenz pro 10 000 Geburten

TABELLE 6

Prävalenz von Neuralrohrdefekten in Europa 1999–2002

Register 1992–1995 1996–1999 2000–2002

North-Thames, UK*¹ 13,4 11,9 11,3

Odense, Dänemark*¹ 8,8 10,5 14,2

Norwegen*¹ 8,2 7,8 10,0

Malta*¹ 12,9 13,4 9,2

Paris, Frankreich*¹ 12,7 12,3 13,8

Mainz, Deutschland*² 15,7 29,3 27,0

Sachsen-Anhalt, Deutschland*¹ 5,0 12,4 9,5

Tuscany, Italien*¹ 6,2 6,7 5,3

Asturias, Spanien*¹ 12,7 12,4 9,9

Glasgow, UK*¹ 17,7 19,6 11,8

A2470 Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 103⏐⏐Heft 38⏐⏐22. September 2006 lich 400 µg Folsäure einnehmen. Frauen, die schon ein

Kind mit einem Neuralrohrdefekt (NRD) haben, sollten täglich 4 mg Folsäure erhalten. Durch die perikonzep- tionelle Folsäureeinnahme vier Wochen vor der Kon- zeption und in den ersten zwölf Wochen der Schwanger- schaft können bis zu 70 Prozent der Neuralrohrdefekte verhindert werden. In nahezu allen europäischen Län- dern wurden entsprechende Empfehlungen der Fachge- sellschaften ausgesprochen und in etwa der Hälfte der Länder zusätzlich nationale gesundheitspolitische Maß- nahmen initiiert. Bedauerlicherweise zeigen sowohl die EUROCAT-Daten (23, 24) als auch die Daten aus Rheinhessen, dass die Prävalenz der Neuralrohrdefekte in den letzten zehn Jahren trotz der Propagierung der Folsäureprophylaxe, nicht wesentlich gesunken ist (Ta- belle 6). In keinem europäischen Land wird derzeit eine mütterliche Folsäuresupplementierung in der richtigen Menge und zum richtigen Zeitpunkt effektiv durchge- führt.

Eine Mainzer Querschnittsuntersuchung zur Erfas- sung der Folsäureeinnahme bei Schwangeren, die 2004 in den sieben größten geburtshilflichen Kliniken in Rheinland-Pfalz durchgeführt wurde, zeigt dass von 2 346 Frauen 1 729 (73,7 Prozent) Folsäure und/oder ein Multivitaminpräparat eingenommen haben. Von der Fol- säureprophylaxe hatten 1 425 (60,7 Prozent) Schwange- re Kenntnis. Aber nur 238 (10,6 Prozent) Frauen be- gannen vier oder mehr Wochen vor Eintritt der Schwan- gerschaft mit der regelmäßigen Folsäure-einnahme in ausreichender Dosierung (Grafik 2). Ausländische Müt- ter nahmen weniger Vitaminpräparate ein als deutsche (49 versus 79 Prozent) und führten seltener eine adäqua- te Folsäureprophylaxe (3,6 versus 10,6 Prozent) durch.

Eine adäquate perikonzeptionelle Folsäureeinnahme wurde von 28 Prozent der Schwangeren mit hohem und von fünf Prozent mit niedrigerem sozioökonomischen Status realisiert.

Eine effektive perikonzeptionelle Folsäureprophy- laxe ist in Deutschland nahezu nicht existent. Zweifel- los sind die Verbesserung des pränatalen Ultraschall- screenings und die daraus resultierenden induzierten Aborte nicht die geeignete „Präventionsmaßnahme“

zur Verminderung der Anzahl lebend geborener Kinder mit einem Neuralrohrdefekt. Intensive Aufklärungs- kampagnen sind notwendig. Über eine Folatsupple- mentierung von Grundnahrungsmitteln, wie sie in den USA schon seit 1998 durchgeführt wird, muss disku- tiert werden.

Fazit

In Deutschland werden bei einer Prävalenz von rund sechs bis sieben Prozent jährlich etwa 50 000 Kinder mit großen Fehlbildungen geboren. Diese Zahl liegt im Bereich der jährlichen Neuerkrankungen von Brust- be- ziehungsweise Lungenkrebs. Neben dem persönlichen Leid und der oft lebenslangen Beeinträchtigung benöti- gen die betroffenen Kinder eine intensive medizinische, interdisziplinäre und häufig auch eine lebenslange und kostenintensive Behandlung. Die frühzeitige Diagnose und Prävention angeborener Fehlbildungen, die best- mögliche Therapie sowie eine problemangepasste Be- gleitung und Beratung der betroffenen Familien sind wesentliche Aufgaben der Pädiatrie und der Nachbar- disziplinen.

Die dargestellten Zusammenhänge und Beispiele der Fehlbildungsforschung unterstreichen den gesundheits- politischen und wissenschaftlichen Wert epidemiologi- scher Studien auf Grundlage valider Daten aus Fehlbil- dungs-Erfassungssystemen.

Derzeit hat die pädiatrisch-epidemiologische Fehl- bildungsforschung in Deutschland einen untergeordne- ten Stellenwert. Die Stärkung und intensive Förderung der bestehenden Aktivitäten sowie eine konsequente Nutzung vorhandener epidemiologischer Ressourcen sind notwenig.

Der wissenschaftliche Beirat der Bundesärztekam- mer hat bereits 1993 (25) die Einrichtung eines Netz- werks von Monitorstationen gefordert, das jährlich rund 40 000 Neugeborene erfasst, valide Daten ermittelt und eine internationale Vergleichbarkeit zulässt.

Das Geburtenregister Mainzer Modell an der Kinderklinik der Johannes Gutenberg- Universität Mainz wird vom Ministerium für Arbeit, Soziales, Familie und Gesundheit des Landes Rheinland-Pfalz und vom Fachbereich Medizin der Johannes Gutenberg- Universität Mainz gefördert.

Das Ministerium unterstützt ebenfalls die prospektive Effektivitätsstudie zur Überprü- fung der perikonzeptionellen Folsäureeinnahme zur Prävention von Neuralrohrde- fekten in Rheinland-Pfalz.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des Inter- national Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 12. 8. 2005, revidierte Fassung angenommen: 24. 11. 2005.

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GRAFIK 2 Mütterliche

Folsäureeinnahme in Rheinland-Pfalz 2004;

Prozentangaben im Bezug zum Ausgangskollektiv

Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 103⏐⏐Heft 38⏐⏐22. September 2006 A2471

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Anschrift der Verfasser:

Priv.-Doz. Dr. med. Annette Queißer-Luft Prof. Dr. med. Jürgen Spranger Kinder- und Kinderpoliklinik Johannes Gutenberg-Universität Mainz Langenbeckstraße 1

55101 Mainz

E-Mail: queisser@wserv.kinder.klinik.uni-mainz.de

REFERIERT

Waldkindergärten:

Erhöhtes Risiko für Borreliose

In Deutschland sind seit den 1990er-Jahren Waldkindergärten zuneh- mend beliebt. Mittlerweile gibt es bundesweit schätzungsweise 400 die- ser Einrichtungen. Kinder, die in einem Waldkindergarten untergebracht werden, verbringen den größten Teil des Tages zu jeder Jahreszeit draußen. Weisshaar und Kollegen gingen der Frage nach, ob mit dem Aufenthalt im Freien das Risiko für die Übertragung der Borreliose durch Zecken erhöht ist.

53 Kindergärten in Baden-Württemberg nahmen an der prospektiven klinischen Kohortenstudie teil. In der Zeit von März bis Oktober 2004 ermittelten die Autoren monatlich anhand eines Fragebogens unter an- derem die Zahl der Zeckenbisse und den Anteil an Borreliosefällen. Un- tersucht wurde zudem, ob und inwieweit die Eltern Schutzmaßnahmen vor Zeckenbissen ergriffen.

Die Forscher werteten die Angaben von 1 707 Kindern aus. 506 Pro- banden stammten aus 25 Waldkinderhorten, 1 202 Kinder besuchten 28 konventionelle Kindergärten. Die Antwortquote der Fragebogenaktion be- trug in Waldkindergärten 75 Prozent, in den konventionellen 65 Prozent.

Die Wissenschaftler registrierten 1 503 Zeckenbisse, insbesondere am Rumpf und auf dem Kopf bei Kindern, die sich tagsüber im Wald auf- hielten, und 502 Zeckenbisse in konventionellen Horten. In 16 Fällen wurde eine Borreliose diagnostiziert, davon zehn in Waldkindergärten, sechs in konventionellen Stätten. Am häufigsten manifestierte sich die Erkrankung als Erythema migrans.

Wenngleich die Eltern von Waldkindern signifikant besser vorsorgten, war für ihre Kinder – im Vergleich zu den Probanden der konventionellen Kindergärten – das Risiko für einen Zeckenbiss 2,8fach (RR 95-Prozent- Konfidenzintervall: 2,46–3,07) und das Risiko für eine Borreliose 4,6fach (RR 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,57–13,26) erhöht. Se

Weisshaar E et al.: Epidemiology of tick bites and borreliosis in children attending Kindergarten or So-called „Forest Kindergarten“ in Southwest Germany. Journal of Investigative Dermatology 2006;

Online-Publikation, DOI: 10.1038/sj.jid.5700160, E-Mail: elke.weisshaar@med.uni-heidelberg.de