morgens) gespritzt wird. Die beiden Wirkkurven aneinander gelegt, ergeben eine angenähert physiologische Basalra- te, die fast der einer gut programmierten Insulinpumpe entspricht. Es besteht na- turgemäß kein Bedarf an einem Lang- zeitinsulin mit konstanten Insulinspie- geln über den ganzen Tag. Beim Lantus, mit circa 16 bis 18 E, wären das etwa 0,6 IE/Stunde, womit weder nächtliche Hy- poglykämien verhindert noch der Insu- linbedarf der Dämmerungsphänome ab- gedeckt wird.Wenn Personalnot herrscht, bilden möglicherweise Heimpflegefälle eine Ausnahme. Da Lantus nur über 20 Stunden den vollen Insulinspiegel auf- recht erhält, ist aber auch hierbei der Zeitpunkt der Injektion wichtig. Bei ei- ner morgendlichen Injektion würde die drei- bis vierstündige Insulinlücke gerade nach der Nacht in die Zeit des größten Insulinbedarfs fallen. Man sollte die In- jektion mit dem Abendessen verbinden.
Ganz anders sind die Verhältnisse bei den meisten Typ-2-Diabetikern,das heißt beim metabolischen Syndrom mit der In- sulinresistenz als wichtigstem Symptom.
Diese Resistenz besteht ständig und überdeckt die Dämmerungsphänomene weitgehend. Das fast immer noch vor- handene Eigeninsulin schließt eventuelle Insulinlücken. Hier hat Lantus zur Eins- parung einer Injektion eine sichere Indi- kation.
Dr. med. Joachim Nogalski Weihergasse 12, 56589 Niederbreitbach E-Mail: Jnogi@t-online.de
Statistisch zulässig?
Die mit tatkräftiger Hilfe des Außen- dienstes der Firma Aventis Pharma in Deutschland ausgeführte Anwendungs- beobachtung erstreckte sich über acht Wochen; die Inzidenz schwerer Hypogly- kämien wurde mit 0,013 pro Patient und Jahr (hoch-)berechnet und dann mit der UKPDS-Studie (Dauer acht Jahre) ver- glichen. Ist das eigentlich statistisch zu- lässig? Und wenn nicht, wieso wurde es vom Ärzteblatt gedruckt?
Prof. Dr. med. Ernst Chantelau Diabetesambulanz MNR-Klinik Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Postfach 10 10 07
40001 Düsseldorf
Differenzialtherapie notwendig
Schade, dass zum Insulin Glargin (Lan- tus) ein umfangreicher Artikel mit einsei- tiger Darstellung erschien, der vor allem die Ergebnisse einer Anwendungsbeob- achtung (AWB) beschrieb (Investitionen des Herstellers über 500 000 Euro). Die Problematik solcher Studien ist hinrei- chend bekannt. Größere Objektivität wäre vom Verfasser – ein anerkannter Experte für Diabetes und Adipositas – und mehr Fingerspitzengefühl bei der Artikelauswahl von der Redaktion wün- schenswert gewesen. Wer die Komple- xität des physiologischen Insulinbedarfs bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes kennt, wer gemäß dem Motto „Ersetzen, was fehlt“
das passende Insulin auswählt, wer sich von der Devise „Erfolg gibt Recht“ lei- ten lässt, wer Werbeversprechungen der Industrie hinterfragt, wer Studienergeb- nisse (zum Beispiel AWB) kritisch beur- teilt und wer auch den Kostenaspekt be- denkt, der wird über Glargin eine diffe- renzierte Meinung haben. Ohne Zweifel, es ist eine Bereicherung der Insulinpalet- te,aber nicht der Problemlöser für die ba- sale Insulinsubstitution. Wie bei medika- mentöser Behandlung üblich, sind diffe- renzialtherapeutische Überlegungen er- forderlich, um für jeden insulinbedürfti- gen Diabetiker sein maßgeschneidertes Spritzschema zu finden. Dazu bedarf es viel diabetologischen Sachverstandes.
Meine Erfahrungen sind folgende: Von einer Therapie mit Glargin profitieren häufig Typ-1-Diabetiker mit Restfunkti- on beziehungsweise ohne typisches Dämmerungsphänomen, des Weiteren LADA-Diabetiker (LADA, latent au- toimmune diabetes in adults) sowie nor- malgewichtige und ältere Typ-2-Diabeti- ker. Bei Typ-1-Diabetikern ohne Rest- funktion ist die einmal tägliche Gabe von Glargin oft nicht erfolgreich. Dies ver- wundert kaum, wenn man den physiolo- gischen Insulinbedarf mit zirkadianer Rhythmik und doppelgipfeligem Verlauf bedenkt. Als Alternativen bieten sich an:
Glargin zweimal täglich, zwei- bis drei- mal täglich ein NPH-Insulin, (NPH, Neu- trales Protamin Hagedorn) Insulin Glar- gin beziehungsweise ein NPH-Insulin am Tag und Semilente zur Nacht oder nicht selten die Insulinpumpe. Bei Typ-2-Dia- betikern ist Glargin meist nicht notwen- dig. Es liegt in der Regel kein primärer
Insulinmangel vor, sondern eine In- sulinresistenz bei ungünstigem Lebens- stil (Fehlernährung, Bewegungsmangel).
Unter der unphysiologischen, mehr von Werbestrategen propagierten so genann- ten basalunterstützten oralen Therapie (BOT), einer Kombination von zum Bei- spiel Glimepirid mit Glargin, kommt es gehäuft zu unerwünschten, deutlichen Gewichtszunahmen – 10 kg und mehr sind keine Seltenheit. Physiologisch und mit Fastentests leicht nachweisbar ist, dass bei Typ-2-Diabetes im Regelfall die basale Insulinversorgung am Tag durch die körpereigene Restfunktion gewähr- leistet wird. Ein basales Insulindefizit be- steht, wenn überhaupt, in den frühen Morgenstunden. Statt Insulin Glargin ge- nügt eine erheblich geringere Menge ei- nes NPH-Insulins beziehungsweise von Semilente direkt vor dem Schlafenge- hen. Hierunter besteht bei angemessener Dosiswahl kein nennenswertes Unter- zuckerungsrisiko und zusätzlich ein ab- geschwächtes Hungergefühl. Eine geziel- te Verwendung von Glargin ist auch bei Typ-2-Diabetikern angezeigt: Adipöse, die ihren Lebensstil nicht ändern, profi- tieren wegen der Überinsulinierung am Tag davon eher nicht (teilweise drasti- sche Gewichtssteigerungen). Insbeson- dere bei Älteren besitzt Glargin wegen der einfacheren Handhabung durchaus Vorteile. Inwieweit dieses nur angedeu- tete differenzialtherapeutische Vorgehen bei der Wahl des Insulins von Hausärzten geleistet werden kann, steht hier nicht zur Diskussion. Der Artikel hilft vermut- lich am meisten dem Hersteller. Aber er schadet dem Bemühen von klinisch täti- gen Diabetologen, die eine möglichst physiologische, patientenorientierte In- sulintherapie anstreben. Bekannter- maßen erfordert eine langfristig erfolg- reiche Diabetesbehandlung neben der medikamentösen Therapie eine intensi- ve Patientenschulung mit Anleitung zum Selbstmanagement und Motivation zu ei- nem der Krankheit angemessenen Le- bensstil. Diese Gesichtspunkte wurden nicht einmal andeutungsweise erwähnt.
Eine Vereinfachung der Problematik, die in der Auswahl des am besten verträgli- chen Insulins gipfelt, wird der Realität nicht gerecht.
Dr. med. Dipl.-Math. Rudolf Herrmann Egerlandstraße 11
97688 Bad Kissingen M E D I Z I N
Deutsches ÄrzteblattJg. 101Heft 2518. Juni 2004 AA1827
Schlusswort
Die Einführung neuer Medikamente scheint in Deutschland stets eine kriti- sche und leider oft polemische Diskussi- on auszulösen. Dies ist akzeptabel, solan- ge die gemeinsame Grundlage einer evi- denzbasierten Medizin beachtet wird.
Mein Ziel war, die breite Leserschaft des Deutschen Ärzteblatts und weniger die kleine Gruppe der Diabetologen mit dem neuen Insulinpräparat bekannt zu machen und vor allem die ersten Erfah- rungen in der Praxis sowie die aktuell verfügbaren Studiendaten kritisch dar- zustellen. Herr Nogalski betont die Not- wendigkeit eines differenzierten Einsat- zes von Insulin Glargin bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes mellitus. Seine Argu- mente sind richtig, aber eher theoreti- scher Natur. Eine strenge Differenzie- rung beider Diabeteshauptformen ist bei Erwachsenen in der Praxis oft nicht mög- lich. Seit der Einführung der Immundia- gnostik wissen wir, dass sich der Typ-1- Diabetes häufiger als bislang vermutet erst im Erwachsenenalter manifestiert und dann meist milder verläuft. In der United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) wiesen immerhin 21 bis 34 Prozent der klinisch als Typ-2-Diabeti- ker eingestuften Patienten im Alter zwi- schen 25 und 34 Jahren Antikörper gegen eines oder mehrere Inselzellantigene auf und zeichneten sich durch die rasche Entwicklung einer Insulinbedürftigkeit aus. Bei den Patienten mit einem Manife- stationsalter zwischen 55 und 64 Jahren traf dies noch bei 4 bis 7 Prozent zu (4).
Somit ist eine sichere Differenzialdia- gnose bei vielen Erwachsenen mit Dia- betes nur bedingt möglich und meist ohne größere klinische Relevanz. Die Aussage, dass sich mit den bisheri- gen NPH-Insulinen die physiologischen Schwankungen des basalen Insulinbe- darfs besonders gut imitieren lassen, ist nicht belegt. NPH-Insuline haben im Ge- gensatz zu Insulin Glargin einen deutli- chen Wirkgipfel zwei bis sechs Stunden nach der Injektion, und die verfügbaren und zitierten Vergleichsstudien zeigen, dass die abendliche Gabe von Insulin Glargin im Vergleich zu NPH-Insulin das nächtliche Hypoglykämierisiko re- duziert und die Nüchternblutglucose- werte besser senkt. Daraus ist zu folgern, dass Insulin Glargin gerade auch bei Pa-
tienten mit morgendlichem Blutzucker- anstieg indiziert ist. Beim Typ-2-Diabetes ist die basale Insulinsekretion meist er- höht, im Vordergrund steht die Insulinre- sistenz. Studiendaten und praktische Er- fahrung lehren, dass bei diesen Patienten meist eine abendliche NPH-Insulingabe ausreicht, um die gewünschte Absen- kung der nächtlichen und morgendlichen Hyperglykämie und damit eine Reduzie- rung der Glucosetoxizität zu erreichen.
Die erwähnten Vergleichsstudien bei Typ-2-Diabetes unterstützen die in mei- nem Beitrag gemachte Aussage. Herr Chantelau bezieht sich auf die Nennung der Hypoglykämierate der UKPDS. Der Autor hat hier keinen statistischen Vergleich der Hypoglykämierate in der Anwendungsbeobachtung (AWB) mit der UKPDS angestellt, was in der Tat un- zulässig wäre, sondern nutzt die UKPDS- Daten als realistische Vergleichsgröße, um die Einordnung des Hypoglykämieri- sikos nach Umstellung auf Insulin Glar- gin zu erleichtern. Herr Herrmann unter- stellt, dass Anwendungsbeobachtungen grundsätzlich einseitig seien, weil sie vom Hersteller finanziert werden. Dabei kommt offensichtlich ein grundsätzliches Missverständnis von beziehungsweise Misstrauen gegen AWB zum Ausdruck, das die dahinter steckende Rationale ig- noriert.AWB sind vom Gesetzgeber vor- geschrieben, um nach der Marktein- führung eines neuen Medikaments die Erfahrungen in der Praxis zu dokumen- tieren. Der Hersteller ist verpflichtet, eventuelle Sicherheitsprobleme beim Einsatz eines neuen Medikaments in der Praxis der Zulassungsstelle mitzuteilen.
Dies ist dadurch sichergestellt, dass Ab- schlussberichte von AWB dem BfArM vorzulegen sind. Selbstverständlich sind AWB reine Beobachtungsstudien mit einer Reihe von Limitationen, die auch klar genannt wurden.Sie sind aber für die Patientensicherheit unverzichtbar und liefern auch dem Arzt wertvolle Informa- tionen. Die Ergebnisse solcher Analysen werden in Deutschland unterschätzt und leider oft zu Unrecht in Misskredit ge- bracht. Ein Beleg dafür ist, dass das briti- sche National Institute of Clinical Excel- lence (NICE) die Ergebnisse dieser AWB in ihre Bewertung von Insulin Glargin einbezogen hat. Dieser Bericht kam zu einem positiven Votum und emp- fahl eine Zulassung und Kostenerstat-
tung (3). Der Artikel wurde sinnvoller- weise um die Ergebnisse der bisherigen randomisierten kontrollierten klinischen Studien ergänzt, um über die AWB hi- naus das derzeit erkennbare Profil des neuen und innovativen Langzeitinsulins zu beschreiben. Natürlich kann in einer solchen Übersicht nicht jeder Aspekt der Insulintherapie angesprochen werden.
Der Autor ging außerdem davon aus, dass die Grundlagen der Insulintherapie jedem Arzt geläufig sind. Selbstverständ- lich ist richtig, dass nicht jeder Typ-1-Dia- betiker mit einer einmaligen täglichen Injektion von Insulin Glargin auskommt (rund 20 Prozent benötigen eine zweima- lige Gabe). Aber für diejenigen Patien- ten, die mit einer einmaligen Gabe gut eingestellt sind, bedeutet dies eine Er- leichterung. Schließlich wurde eindeutig zum Ausdruck gebracht, dass das Haupt- indikationsgebiet von Insulin Glargin beim Typ-1-Diabetes und weniger beim Typ-2-Diabetes liegt.Allerdings scheinen nach klinischen Erfahrungen auch ältere, pflegebedürftige Patienten von diesem neuen Insulin besonders zu profitieren.
Es war nicht meine Absicht, andere Insu- line abzuwerten, sondern es ging darum, eine der wenigen wirklichen Innovatio- nen in der Insulintherapie der letzten 20 Jahre umfassend darzustellen. Selbstver- ständlich muss die Insulintherapie auf die Wünsche, Bedürfnisse und Möglichkei- ten des Patienten zugeschnitten sein. Die derzeit gültigen Prinzipien und Empfeh- lungen für eine maßgeschneiderte Insu- lintherapie werden in den evidenzbasier- ten Leitlinien der Deutschen Diabetes- Gesellschaft ausführlich behandelt (1, 2).
Literatur
1. Dreyer M, Berger M, Kiess W, et. al.: Therapie des Diabe- tes mellitus Typ 1. Evidenzbasierte Diabetes-Leitlinie DDG. Diab Stoffw 2003; 12 (Suppl. 2): 49–66.
2. Häring H-U, Joost H-G, Laube H et al.: Antihyperglykämi- sche Therapie des Diabetes mellitus Typ 2. Evidenzbasier- te Diabetes-Leitlinie DDG. Diab Stoffw. 2003; 12 (Suppl.
2): 13–31.
3. National Institute of Clinical Excellence. Guidance on the use of long-acting insulin analogues for the treatment of diabetes – insulin glargine. Appraisal Guidance No. 53, 2002. www.nice-org.uk.
4. Turner R, Stratton I, Horton V et al.: UKPDS 25: autoanti- bodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decar- boxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. Lancet 1997; 350: 1288–1293
Prof. Dr. med. Hans Hauner
Else-Kröner-Fresenius-Zentrum für Ernährungsmedizin der TU München, Klinikum rechts der Isar
Ismaninger Straße 22, 81675 München M E D I Z I N
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A1828 Deutsches ÄrzteblattJg. 101Heft 2518. Juni 2004
