Die konservative
Therapie des Gallensteinleidens
Tilman Sauerbruch
allenblasensteine kom- men bei den Menschen westlicher Zivilisation häufig vor. Die Präva- lenz (1) liegt im dritten Lebensjahrzehnt zwischen etwa zwei Prozent (Männer) und vier Prozent (Frauen) und im siebten zwischen zehn Prozent (Männer) und 25 Pro- zent (Frauen). Frauen haben nicht nur häufiger Gallenblasensteine als Männer, sondern sind auch öfter symptomatisch. Allerdings bekom- men nahezu zwei Drittel aller Gal- lensteinträger niemals Symptome (2). Eine zum Zeitpunkt der Diagno- se asymptomatische Cholezystoli- thiasis braucht daher primär nicht behandelt zu werden.
Untersuchungen zur Prävalenz von Gallengangssteinen liegen kaum vor. Die Choledocholithiasis nimmt ebenfalls im Alter zu (3). Gallen- gangssteine werden bei etwa sechs Prozent jüngerer und bei zirka 30 Prozent über 80jähriger Patienten anläßlich einer Cholezystektomie ge- funden. Nur etwa ein Drittel der Gallengangssteine sind reine Chole- sterinsteine, die restlichen haben meist einen hohen Anteil an Kalzi- umbilirubinat. Im Gegensatz zum gutartigen Krankheitsverlauf der Gallenblasensteine führen etwa 25 bis 50 Prozent aller Gallengangsstei- ne zu schweren Symptomen oder Komplikationen (3) und sind damit grundsätzlich therapiebedürftig.
Die Pathogenese der Choleste- ringallenblasensteine wird zuneh- mend aufgeschlüsselt. Neben der ba- salen metabolischen Störung einer Cholesterinübersättigung der Galle spielen Faktoren, die die Nukleation von Cholesterinkristallen in der Gal- le begünstigen (unter anderem Pro- teine und Mucin), eine wichtige Rol- le, ebenso wie eine inkomplette Kon- traktion der Gallenblase (4).
Die chirurgische Behandlung von Gallengangssteinen ist weitge- hend durch nichtoperative endo- skopische Behandlungsmöglich- keiten ersetzt worden. Auch für die Behandlung von Gallenbla- sensteinen werden zunehmend nichtoperative Behandlungsme- thoden eingeführt wie medika- mentöse Litholyse mit Gallensal- zen, direkte Litholyse mit tertiärem.
Methyl-Butyl-Äther oder die Stoß- wellenlithotripsie. Obwohl der Wert der nichtoperativen Verfah- ren noch nicht hinreichend defi- niert ist, wird man in Zukunft die Therapie der Cholezystolithiasis differenzierter betrachten müssen.
Medikamentöse Litholyse von
Gallenblasensteinen
Chenodesoxycholsäure und das 7-13-Hydroxyepimer Ursodesoxychol- säure sind Gallensäuren, die natürli- cherweise beim Menschen vorkom- men. Beide Gallensäuren bewirken, wenn sie lange genug gegeben wer- den, über teilweise unterschiedliche Mechanismen eine Beseitigung der Cholesterinübersättigung der Galle des Cholesterinsteinträgers und da- mit eine langsame Auflösung von Cholesterinkonkrementen. Die Be- handlungsdauer beträgt bei den mei- sten Patienten mindestens ein Jahr.
Die Monotherapie mit Ursodesoxy- cholsäure (10 mg pro kg KG/Tag) ist der Monotherapie mit Chenodesoxy- cholsäure (15 mg pro kg KG/Tag) Medizinische Klinik II (Direktor: Prof.
Dr. med. Gustav Paumgartner), Klinikum Großhadem der Universität München
wegen nur sehr geringer oder gar nicht vorhandener Nebenwirkungen vorzuziehen. Die Kombination von Chenodesoxycholsäure (ca. 5 mg/kg) und Ursodesoxycholsäure (ca. 5 mg/
kg) hat eine ähnlich niedrige Neben- wirkungsrate bei etwas höherer Er- folgsrate als die Monotherapie mit Ursodesoxycholsäure (5).
Die richtige Auswahl der Patien- ten ist für den Erfolg der medika- mentösen Litholyse entscheidend.
Die Steine müssen röntgennegativ sein, und ihre Größe sollte einen Durchmesser von 15 mm nicht über- schreiten. Eine Dichtebestimmung mittels Computertomographie er- höht die Wahrscheinlichkeit, reine Cholesterinsteine, die Werte unter 100 HU aufweisen, auszuwählen. Ein offener Ductus cysticus und eine funktionstüchtige Gallenblase soll- ten durch ein positives Cholezysto- gramm dokumentiert sein. Bei Frau- en darf keine Schwangerschaft vor- liegen oder eintreten. Die Behand- lung dauert lange. In angemessener Zeit lassen sich nur kleine und vor allem schwebende Steine auflösen (Erfolgsrate nach einem Jahr etwa 70 Prozent).
Direkte Litholyse von Gallenblasensteinen
Cholesterinreiche Steine lassen sich nicht nur durch die orale Gabe von Gallensalzen auflösen, sondern, sehr viel schneller, durch die direkte Instillation organischer Lösungs- mittel. Zwei Substanzen werden zur direkten Lyse von Cholesterinstei- nen verwandt: Monooctanoin (6) und tertiärer Methyl-Butyl-Ather (MTBE, 7). Beide Lösungsmittel können etwa 10 bis 20 g Cholesterin pro dl auflösen. Monooctanoin ist je- doch sehr viskös, und die Steine las- Dt. Ärztebl. 86, Heft 50, 14. Dezember 1989 (47) A-3879
Abbildung 2: Nichtoperative Behandlung von solitären Cholesterinsteinen der Gallenblase durch extrakorporale Stoßwellenlithotripsie (Prinzip der Funkenentladung): Die Stoßwelle wird durch die elektrische Entladung eines Kondensators über eine Funkenstrecke erzeugt und mit Hilfe eines elliptischen Reflektors auf den Gallenstein fokussiert. Die Ankoppelung der Stoßwelle erfolgt über ein Wasserkissen, die Ortung des Steins durch ein integriertes Ultraschallsystem. Der Patient liegt während der Therapie auf dem Bauch. Er erhält über mehrere Monate adjuvant Gallensalze zur Auflösung der Steinfragmente (Abbildung nach Paumgartner G.; Sauerbruch, T.: Hepatology. A Textbook of Liver disease. D. Zakim und T. D. Boyers (Eds). W. Saunders Company Philadelphia, 6. Edition, im Druck)
sen sich mit dieser Substanz nicht so gut umspülen wie mit dem leicht vo- latilen und wenig viskösen MTBE, der Cholesterinsteine sehr viel schneller als Monooctanoin auflöst.
Der Einsatz von MTBE zur Be- handlung von Gallenblasensteinen wurde erst durch die relativ junge Erfahrung möglich, daß die Gallen- blase ohne größere Risiken transhe- patisch punktiert werden kann, wenn sie anschließend ausreichend drai- niert wird (Abbildung 1).
Bei sachgerechter Handhabung sind die Nebenwirkungen einer MTBE-Spülung verhältnismäßig ge- ring (7). Die Gallenblase selbst re- sorbiert nur wenig Äther. Allerdings muß der Übertritt in das Gallen- gangsystem und in den Darm vermie- den werden, da es sonst zu deut- lichen Nebenwirkungen (Schleim- hautschäden, Sedierung oder gar Äthernarkose) kommen kann. Die Applikationszeit mit MTBE beträgt im Mittel 12 Stunden innerhalb von zwei bis drei Tagen (7). Haben die Steine einen hohen Cholesteringe- halt (röntgennegative Steine mit niedriger CT-Dichte), so können re-
Abbildung 1: Nicht- operative Behand- lung von Cholesterin- gallenblasensteinen durch direkte Auflö- sung: 'Die Gallenbla- se wird transhepa- tisch punktiert, um über einen Katheter tertiären Methyl-Bu- tyl-Äther (MTBE) zu instillieren (nach 7)
lativ große Steinvolumina aufgelöst werden. Bei etwa 70 Prozent der Pa- tienten (7) bleiben jedoch zunächst geringe Mengen cholesterinarmen Restmaterials in der Gallenblase zu- rück. Eine Nachbehandlung mit Urso- desoxycholsäure wird empfohlen (7).
Die gefährlichste Komplikation ist ein
punktionsbedingtes Galleleck. Der Prozentsatz notfallmäßig operierter Patienten liegt in Studien mit kleinen Patientenserien bei gut fünf Prozent.
Die Methode befindet sich weiterhin im klinischen Erprobungsstadium.
Extrakorporale
Stoßwellenlithotripsie (ESWL)
Stoßwellen, hochenergetische Druckwellen, können durch Funken- entladung, elektromagnetisch oder piezokeramisch außerhalb des Kör- pers im Wasser erzeugt und über ei- ne Wasservorlaufstrecke ähnlich wie Ultraschallwellen in den Körper ein- gekoppelt werden. In der Medizin werden nur zu einem Fokusareal ge- bündelte Stoßwellen verwandt. Das erlaubt die Erzeugung hoher Druck- schwankungen auf kleinem Raum bei geringer Belastung des umgeben- den Gewebes. Menschliche Konkre- mente, die im Fokus der Stoßwellen liegen, werden durch mehrere hun- dert bis tausend Stoßwellenimpulse langsam zerkleinert (Abbildung 2).
Der Grad der Zerkleinerung hängt stark vom Ausgangsvolumen der Gallensteine ab. Die Fragmentation der Gallenblasensteine soll einer- seits zu spontan abgangsfähigen Par- tikeln führen und andererseits die medikamentöse Auflösungsbehand- A-3880 (48) Dt. Ärztebl. 86, Heft 50, 14. Dezember 1989
Biliäre Schmerzen
1
Sonographie der Gallenblase
Gallenblasensteine mit Komplikationen
operabler Patient
Operation unerwunscht
Solitäre oder kleine multiple Steine, Gallenblasenwand nicht verändert
Schwebende Steine
bei ablehnender Haltung zur OP
Direkte Auflösung mit MTBE
Medikamentöse Litholyse mit Cheno- und Urso- desoxycholsäure
ESWL und zusätzliche medikamentöse Litholyse
I
CholecystektomieVerkalkte Steine und/oder negatives Cholecystogramm
Zahlreiche große, röntgen- negative Steine
orales Cholecystogramm
Röntgennegativer großer solitärer Stein bis 3 cm
Abbildung 3: Entscheidungsdiagramm für die Behandlung von Gallenblasensteinen
Gallenkoliken Gallenkoliken
Sonstiges Patient muß operabel sein Cholezystektomie
mentöse Litholyse
Direkte Litholyse MTBE
Litholyse
Medikamentöse ESWL und medika- Symptome Gallenkoliken und/
oder Zeichen von Komplikationen
Gallenkoliken (mäßiggradig oder selten)
Stein- alle Steine
charakteristik
kleine, röntgenne- gative schwebende Steine*
Röntgennegative solitäre Steine**
Röntgennegative Steine, solitär und multipel* * * Positives orales
Cholecystogramm, möglichst kein Übergewicht, keine Schwangerschaft
Positives orales Cholecystogramm, normale Gerin- nung, keine Schwangerschaft
Positives orales Cholecystogramm, normale Gerinnung, keine Schwanger- schaft
Gallenblase gut in die Leber eingebettet lung mit Chenodesoxycholsäure und
Ursodesoxycholsäure beschleunigen.
Der rasche, komplette spontane Abgang von Fragmenten innerhalb weniger Tage aus der Gallenblase kommt selten vor. Das hängt auch mit der eingeschränkten Kontraktion der Gallenblase bei Steinträgern zu- sammen. Aus diesem Grunde wurde von uns immer das Konzept einer Kombination der Stoßwellenfrag- mentation mit einer medikamentö- sen Litholyse verfolgt (8). Das be- deutet, die Patienten müssen einer- seits Cholesterinsteine und anderer- seits eine funktionstüchtige Gallen- blase mit offenem Ductus cysticus als Voraussetzung für die adjuvante me- dikamentöse Therapie haben.
So ergeben sich die gleichen Einschlußkriterien wie für die me- dikamentöse Litholyse (röntgenne- gative Steine, positives Cholezysto- gramm, keine Schwangerschaft) mit der wesentlichen Ausnahme, daß die Steine sehr viel größer sein können (bis 3 cm große solitäre Konkremen- te, entspricht einem Volumen von knapp 15 ml, 9). Für die alleinige medikamentöse Litholyse liegt die Obergrenze der Steingröße, die mit Erfolgsaussicht behandelt werden kann, dagegen bei nur 1,5 cm Stein- durchmesser (entspricht etwa einem Volumen von knapp 2 ml). Nach streng prospektiven, jedoch unkon-
trollierten klinischen Studien (9) ist der Gewebsschaden, der durch Stoß- wellen erzeugt wird, bei Einhalten bestimmter Energiedosen gering.
Die durch abgehende Fragmente hervorgerufene Komplikationsrate liegt bei etwa sieben Prozent (Gal- lengangsverschluß 0,5 Prozent, Pan- kreatitis ein Prozent, Zystikusver- schluß fünf Prozent), zwingt jedoch
sehr selten zur notfallmäßigen Inter- vention. Gut 30 Prozent der Patien- ten haben noch Koliken bis zur Steinfreiheit, die teilweise durch ab- gehende Fragmente hervorgerufen werden. Eine Behandlung des asymptomatischen Steinträgers hal- ten wir daher für nicht geboten, schon um fragmentbedingte Kompli- kationen zu vermeiden.
Tabelle: Differentialindikation der Behandlung der Cholezystolithiasis
* Idealerweise < 5 mm, maximal bis 15 mm
** Idealerweise < 20 mm, maximal bis 30 mm
*** Keine Größenbeschränkung, jedoch häufig sludgeartiges Restmaterial in der Gallenblase
Dt. Ärztebl. 86, Heft 50, 14. Dezember 1989 (51) A-3881
Bei sehr großen Steinen und vor allem bei multiplen Steinen ist der Zerkleinerungsgrad durch eine ein- malige Behandlung zu gering. Dage- gen beträgt bei Patienten mit rönt- gennegativen solitären Steinen, die eine gleichzeitige Behandlung mit Cheno- und Ursodesoxycholsäure er- halten, die Wahrscheinlichkeit, in- nerhalb eines Jahres steinfrei zu wer- den, etwa 80 Prozent (9). Diese Pa- tienten sind daher am besten für ei- ne Lithotripsie der Gallenblasenstei- ne geeignet.
Perkutane transhepa- tische Steinextraktion
In der interventionellen Radio- logie wurde in den vergangenen Jah- ren die Technik der perkutanen Gal- lenblasenpunktion etabliert. Neben der Instillation von Lösungsmitteln ermöglicht dieses Verfahren nach Dilatation des Punktionskanals auch die direkte Lithotripsie von Gallen- steinen mit anschließender Extrak- tion der Fragmente. Die bisher vor- liegenden Erfolgsberichte sind je- doch zu spärlich, um die perkutane Cholezystostomie in die Behand- lungsstrategie von Gallenblasenstei- nen einzuordnen.
Rezidivsteine
Jedwedes Therapieprinzip, das die Gallenblase beläßt, muß sich mit dem Problem der Rezidivsteinbil- dung auseinandersetzen, da das Or- gan, in dem die Steinbildung stattge- funden hat, erhalten bleibt. Bisheri- ge Studien zur Rezidivsteinbildung bei Patienten, deren Steine erfolg- reich durch Gallensalze aufgelöst wurden, gehen von einer maximalen kumulativen Rezidivsteinrate von et- wa 50 Prozent aus, die nach fünf Jah- ren erreicht ist. Die meisten Rezidiv- steine entstehen innerhalb der er- sten zwei Jahre nach Absetzen der Gallensalze. Erste Studien (10) wei- sen auf eine Rezidivsteinrate von 10 bis 15 Prozent innerhalb der ersten zwei Jahre nach ESWL. Die schnel- le Zunahme an Erkenntnissen über die Pathogenese von Gallensteinen könnte es in Zukunft jedoch erlau-
ben, die Rezidivsteinbildung voraus- zusagen und präventive Schritte ein- zuleiten.
Cholezystektomie
Die operative Entfernung der Gallenblase hat den Test eines Jahr- hunderts bestanden. Sie ist immer indiziert, wenn Gallenblasensteine zu Komplikationen führten (zum Beispiel Hydrops oder akute Chole- zystitis). Die Operation hat eine niedrige Letalität (um 0,2 bis 0,5 Prozent elektiv, ein bis zwei Prozent als Notfalloperation).
Da die nichtoperativen Verfah- ren nur bei gut ausgesuchten Patien- ten erfolgreich eingesetzt werden können, ist weiterhin die Cholezyst- ektomie die Standardtherapie der symptomatischen Cholezystolithia- sis. Alternative, nichtoperative Prin- zipien werden vor allem bei Risiko- patienten angestrebt, und weil Pa- tienten eine Intubationsnarkose, La- paratomie, Wundschmerzen, Kran- kenhausaufenthalt oder auch kosme- tische Folgen umgehen möchten.
Hinzu kommt, daß selbst bei guter Indikationsstellung noch 20 Prozent der Patienten nach Cholezystekto- mie abdominelle Beschwerden ha- ben. Der Therapievergleich zwischen Cholezystektomie und nichtoperati- ven Verfahren (13) ist in der Tabelle zusammengefaßt. Abbildung 3 zeigt ein mögliches Entscheidungsdia- gramm für die Indikation zu den verschiedenen Behandlungsmöglich- keiten.
Gallengangssteine
Während die Situation für die Behandlung von Gallenblasenstei- nen durch nichtoperative Techniken uneinheitlich beurteilt wird und die Cholezystektomie weiterhin die vor- rangige Therapie darstellt, wurde das chirurgische Vorgehen bei Gal- lengangssteinen weitgehend durch nichtoperative Behandlungsmöglich- keiten ersetzt. Nur der kleine Pro- zentsatz gut operabler junger Patien- ten mit gleichzeitigen Gallenblasen- steinen wird in den meisten Zentren noch primär operativ versorgt (Cho-
lezystektomie und Choledochusrevi- sion).
Mißlingt nach Papillotomie die endoskopische Steinextraktion, so wird zunächst der Versuch einer me- chanischen Steinzerkleinerung vor- genommen (11). Die wenigen ver- bleibenden Patienten (unter zehn Prozent, 12), die auf diese Weise nicht erfolgreich behandelt werden können, sind Kandidaten für zusätz- liche Verfahren wie direkte elektro- hydraulische, laserinduzierte Litho- tripsie oder extrakorporale Stoßwel- lenlithotripsie. Von diesen Techni- ken hat die extrakorporale Stoßwel- lenlithotripsie mit Hilfe eines Nie- renlithotripters (12), der die Rönt- genortung der Steine ermöglicht, weltweit die größte Verbreitung ge- funden.
Ich danke Herrn Prof. Dr. G. Paumgartner für eine hilfreiche Diskussion des Manu- skriptes und Frau M. Bäurer für Sekreta- riatsarbeit.
Die Zahlen in Klammem beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonder- druck, anzufordern über den Verfasser.
Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Tilman Sauerbruch Medizinische Klinik II
Klinikum Großhadern der Universität München Marchioninistraße 15 8000 München 70
BERICHT GUN0
Laser in der Kardiologie
In dem Editorial der Professo- ren Jobst Nitsch und Berndt Lüde- ritz in Heft 45/1989 ist zweimal eine Maßeinheit vom Manuskript falsch übertragen worden, was bei sämt- lichen Korrekturläufen nicht be- merkt wurde:
Unter der Zwischenüberschrift
„Excimer-Laser" muß es in der ach- ten und neunten Zeile richtig hei- ßen: „. . bei Wellenlängen im ultra- violetten Bereich (193 bis 351 nm)"
und in der 23. und 24. Zeile
„.7.
ei- ner Wellenlänge von 308 bis 351 nm". In beiden Fällen hat irrtümlich„mm" gestanden. MWR A-3882 (52) Dt. Ärztebl. 86, Heft 50, 14. Dezember 1989
