D
as Spektrum nichtalkoholischer Fettlebererkrankungen (NAFLD,„non alcoholic fatty liver dis- ease“) reicht von der blanden Steatose über die Steatohepatitis (NASH), Stea- tofibrose bis zur Leberzirrhose. Zu- nehmend wird auch das hepatozellulä- re Karzinom im Zusammenhang mit einer NAFLD beobachtet („Steatokar- zinom“) (1).
Nichtalkoholische Leberverfettun- gen (NAFL) und die NASH sind die häufigsten Ursachen für Erhöhungen der Aminotransferasen unklarer Gene- se und der kryptogenen Leberzirrhose.
Daher ist die Kenntnis dieser Leber- schäden wichtig und die Einordnung nichtalkoholischer Leberverfettungen und ihrer Folgeerkrankungen als ei- gene nosologische Entität gerechtfer- tigt – auch um einem Patienten nicht al- lein aufgrund des histopathologischen Befundes fälschlicherweise Alkohol- missbrauch zu unterstellen (2).
Die Läsionen bei NASH ähneln oder gleichen weitgehend denen bei alkoho- lischer Hepatitis, ohne dass ein Alko- holkonsum von > 20 g/d vorliegt (Abbil- dung 1). Diese klare Definition der NASH wurde in den letzten Jahren
„aufgeweicht“ und der Begriff NASH wird heute, insbesondere in der eng- lischsprachigen Literatur, auf nahezu jede nichtalkoholische Leberverfettung mit entzündlicher Reaktion angewandt.
Da nach neueren Erkenntnissen auch harmlos wirkende „entzündliche Be- gleitreaktionen“ im Hinblick auf die Langzeitprognose bedeutsam sein kön- nen, ist es wichtig in der Diagnostik der Leberverfettungen auch geringe ent- zündliche Veränderungen und Zell- schädigungen wie beispielsweise ballo- nierte Hepatozyten oder apoptotische Zellen zu beachten(Abbildung 2).
Es erscheint sinnvoll von Fettleber- oder Steatohepatitis zu sprechen und diese Diagnose mit dem Zusatz alkoho- lisch oder nichtalkoholisch zu versehen.
Die nichtalkoholischen Formen sollten, soweit möglich, ätiologisch unterteilt werden, zum Beispiel NASH bei meta-
bolischem Syndrom oder medikamen- töse Steatohepatitis (Kasten).
Die genannten Definitionen der Le- berverfettung, der Fettleber und der Steatohepatitis basieren auf histopa- thologischen Befunden (Tabelle 1). Die Leberbiopsie ist der Goldstandard, um den klinischen Verdacht einer NAFLD zu bestätigen, und der sensitivste Test in der Graduierung der entzündlichen und in der Stadieneinteilung der fibroti- schen Läsionen. Da der histopathologi- sche Befund derzeit noch keine Grund- lage für eine differenzierte Therapie lie- fert, ist gegenwärtig von einer generel- len Durchführung der Leberbiopsie bei Verdacht auf NAFLD abzuraten.
Epidemiologie
Die NAFLD ist die häufigste Leberer- krankung in den westlichen Industrie- nationen. In Deutschland beträgt die Prävalenz bei 45- bis 55-jährigen Pati- enten mit einem Body-Mass-Index (BMI) > 30 kg/m2circa 20 Prozent und bei 55- bis 75-Jährigen etwa 27 Prozent.
Pathogenese und Therapie der nichtalkoholischen
Fettlebererkrankungen
Von der Fettleber zur Zirrhose
Zusammenfassung
Die nichtalkoholischen Fettlebererkrankungen (NAFLD) umfassen die Steatose, Steatohepati- tis, Steatofibrose und Zirrhose und in manchen Fällen das hepatozelluläre Karzinom. NAFLD sind die häufigsten Lebererkrankungen in westlichen Ländern und die häufigste Ursache für Aminotransferasenerhöhungen unklarer Genese. Pathogenetisch bedeutsam ist die Menge an viszeroabdominalem Fett und die In- sulinresistenz beim metabolischen Syndrom.
Die Behandlung der NAFLD erfolgt mittels Ge- wichtsreduktion und optimaler Einstellung des Blutzuckers. Die Verbesserung der Insulinsensi- tivität durch Metformin oder Thiazolidindione ist ein viel versprechender, pathogenetisch be- gründeter Therapieansatz. Die bisherige Da-
tenbasis ist allerdings zu schmal, um eine Emp- fehlung für ein bestimmtes Arzneimittel auszu- sprechen. Derzeit sollten Glitazone daher nur in klinischen Studien eingesetzt werden.
Schlüsselwörter: NAFLD, NASH, Lebererkran- kung, Steatohepatitis, Insulinresistenz, meta- bolisches Syndrom
Summary
The pathogenesis and treatment of nonalcoholic fatty liver diseases – from fatty liver to cirrhosis
Nonalcoholic fatty liver diseases (NAFLD) en- compasses a spectrum of hepatic changes rang- ing from steatosis, through steatohepatitis
and steatofibrosis, to cirrhosis and in some cases hepatocellular carcinoma. NAFLD is the most common liver disease in industrialized countries and the most common cause of ele- vated aminotransferases of unknown cause.
NAFLD is regarded as the hepatic component of the metabolic syndrome and its pathogenesis is closely related to visceral obesity and insulin resistance. The management of NAFLD includes weight loss and the treatment of diabetes mel- litus. Enhancing insulin sensitivity with met- formin or thiazolidinediones is a promising approach, however, the clinical data are still preliminary and at present these drugs should be reserved for therapeutic trials.
Key words: NAFLD, liver disease, steatohepati- tis, insulin resistance, metabolic syndrome
Medizinische Klinik II (Chefarzt: Prof. Dr. med. Henryk Dancygier), Klinikum Offenbach
Henryk Dancygier
75 Prozent dieser adipösen Patienten haben eine Steatose der Leber. Etwa 50 bis 80 Prozent der Altersdiabetiker sind übergewichtig und bei etwa jedem zwei- ten Typ-2-Diabetiker ist die Leber ver- fettet; bei Typ-1-Diabetikern tritt die Steatose bei nur circa 5 Prozent der Pa- tienten auf.
Die Inzidenz der NAFL liegt bei et- wa 2 Prozent Neuerkrankungen/Jahr (3). Die Prävalenz der NAFL in der Be- völkerung wird auf 20 Prozent ge- schätzt, die der NASH auf 2 bis 3 Pro- zent. Etwa 5 bis 10 Prozent aller über- gewichtigen Menschen und 20 Prozent derjenigen mit Adipositas permagna sollen eine NASH aufweisen. Etwa zwei Drittel aller Personen mit Ami- notransferasenerhöhung unklarer Ge- nese zeigen Zeichen der NAFLD.
Während früher adipöse Frauen als besonders gefährdet galten, belegen neuere Untersuchungen, dass auch normalgewichtige Männer und überge- wichtige Kinder NASH-Läsionen auf- weisen können (4, 5).
Ätiologie
Die NAFLD ist die hepatische Kompo- nente des metabolischen Syndroms. In westlichen Ländern ist das metaboli- sche Syndrom, das in nahezu 90 Prozent der Fälle angetroffen wird, mit Abstand die häufigste Ursache der NAFLD (6).
Das Risiko einer NAFLD und die Prävalenz fortgeschrittener NAFLD- Stadien (Fibrose, Zirrhose) nehmen mit der Anzahl der Komponenten des me- tabolischen Syndroms zu. Prävalenz und Schweregrad der NAFLD korrelie- ren insbesondere mit dem Ausmaß der viszeralen Adipositas. Die Menge des intraperitonealen Fettes lässt sich ein- fach und zuverlässig mittels Taillenum- fang abschätzen. Zwischen dem Grad der Leberverfettung und dem Verhält- nis aus Taillen- zu Hüftumfang („waist- to-hip ratio“) besteht ein signifikanter Zusammenhang.
Die Beziehungen zwischen Diabetes mellitus und der Leber sind komplex.
Eine Leberzirrhose wird bei Diabeti- kern viermal so häufig angetroffen wie bei Nichdiabetikern. 25 bis 75 Prozent der Patienten mit NASH leiden an ei- nem Diabetes mellitus Typ 2 oder an
Vorstufen der Zuckerkrankheit; die Fettleberhepatitis kann der Entwick- lung eines Diabetes mellitus vorange- hen. Die meisten Typ 2 Diabetiker sind auch übergewichtig. Im Einzelfall ist es nicht möglich, die pathogenetische Wertigkeit jedes einzelnen Risikofak- tors für sich abzuschätzen, die Kombi- nation von Diabetes mellitus und Adi- positas scheint aber mit einem größeren NASH-Risiko behaftet zu sein als jede Erkrankung für sich allein.
Im Kasten sind die Ursachen der NASH zusammengefasst. Neben meta- bolischen Veränderungen sind Medika- mente als Auslöser steatohepatitischer Reaktionen zu erwägen. Allerdings ist der kausale Zusammenhang zwischen Steatohepatitis und zahlreichen hierfür angeschuldigten Medikamenten nicht gesichert. Gut dokumentiert hingegen sind die hepatischen Nebenwirkungen des jodhaltigen Antiarrhythmikums Amiodaron. Aufgrund der sehr langen Halbwertszeit sind Amiodaronspiegel im Serum noch Monate nach Beendi- gung der Therapie messbar, und seine Akkumulation in der Leber kann dazu führen, dass die steatohepatitischen Lä- sionen auch nach Absetzen der Thera- pie noch fortschreiten.
In den 1970-Jahren durchgeführ- te chirurgische Eingriffe zur Behand- lung der Adipositas permagna, wie jeju-
noilealer Bypass, ausgedehnte Dünn- darmresektionen mit Kurzdarmsyn- drom oder Gastroplastik, haben in bis zu 25 Prozent der Fälle zu Fettleberhe- patitiden, zum Teil mit akutem Leber- versagen und tödlichem Ausgang, ge- führt.
In Einzelfällen wurde über das Vor- kommen einer Fettleberhepatitis bei Morbus Weber-Christian, A-β-Lipopro- teinämie, Lipodystrophie, Gliedmaßen- dystrophie und Dünndarmdivertikulo- se berichtet.
Hinter der histologischen Diagnose einer Steatohepatitis im Kindes- und Jugendalter kann sich gelegentlich ein Morbus Wilson verbergen.
Pathogenese
Eine Verfettung von Leberparenchym- zellen tritt auf, wenn Synthese und/oder Zufuhr von Neutralfetten deren hepati- schen Abbau oder Abtransport über- steigen. Die genaue Pathogenese der NASH ist nach wie vor ungeklärt. Sicher ist, dass zahlreiche Faktoren, wie unter anderem Insulinresistenz, Leberzellver- fettung, Endotoxine, proinflammatori- sche Zytokine, oxidativer Stress, Altera- tionen der Mitochondrien sowie geneti- sche Faktoren gemeinsam zur Ausbil- dung der verschiedenen Krankheitsbil- Abbildung 1: Nichtalkoholische Steatohepatitis. Verfettete und ballonierte Hepatozyten, Mallory- Körper und ein vorwiegend mononukleäres entzündliches Zellinfiltrat (Hämatoxylin & Eosin)
der der NAFLD beitragen. Warum es in einem Fall nur zur einfachen Steatose, im anderen aber auch zu nekroinflam- matorischen und fibrotischen Verände- rungen kommt, ist nicht bekannt.
Die „two-hit“-Hypothese, wonach die Steatose mit Anhäufung freier Fettsäuren und Triglyzeriden in der Le- ber dem Organ einen ersten „Schlag“
versetzt, der es für weitere „Schläge“
empfänglicher macht, gilt weiterhin als interessante Modellvorstellung (7) (Grafik).
Die Insulinresistenz spielt eine zen- trale Rolle in der Entstehung der Fett- leber. Zunehmend weisen experimen- telle Daten sowie die starke epidemio- logische Assoziation zwischen NASH und metabolischem Syndrom auf eine zentrale pathogenetische Bedeutung der Insulinresistenz in der Entwicklung der Steatose und der NASH (8, 9, 10).
Beim Gesunden hemmt Insulin im Fettgewebe die hormonsensitive Lipo- protein-Lipase und dadurch den Abbau von Triglyzeriden und die Freisetzung freier Fettsäuren (FFA). Bei Insulinre- sistenz ist, trotz hoher Insulinspiegel, die Lipolyse im Fettgewebe gesteigert und demzufolge die Konzentration zir- kulierender FFA erhöht. Die muskulä- re Aufnahme von Glucose ist bei Insu- linresistenz vermindert. Die Insulinresi- stenz der Adipozyten und der Muskel-
zellen erhöht demnach die Menge an- flutender und vom Hepatozyten aufzu- nehmender FFA und Glucose. In der Leber entsteht ein neues Gleichgewicht zwischen dem expandierten Pool der FFA und den hepatischen Triglyzeri- den.
Bei Patienten mit NAFLD/NASH ist die Insulinresistenz in der Leber, im Fettgewebe und in der Skelettmuskula- tur unterschiedlich ausgeprägt. In der Leber ist die Insulinresistenz partiell, das heißt, nicht alle insulinsensitiven Vorgänge sind gleichermaßen betrof- fen. Die hepatische Lipogenese bleibt auch bei Insulinresistenzzuständen re- lativ insulinsensitiv und ist gesteigert, wohingegen die Oxidation der FFA und die Glukoneogenese im Rahmen der hepatischen Insulinresistenz überakti- viert sein können (11). Darüber hinaus vermindert die chronische Hyperinsu- linämie die Synthese von Apolipopro- tein B 100 und damit den VLDL-assozi- ierten Lipidtransport aus den Hepato- zyten (12) (VLDL, „very low density li- poproteins“). Im Ergebnis führt die Hy- perinsulinämie zur Zunahme der hepa- tischen Triglyzeridsynthese bei gleich- zeitiger Hemmung der Triglyzeridse- kretion als VLDL (Steatose).
Darüber hinaus verstärken FFA in der Leber die Lipidperoxidation, sie ge- nerieren hochreaktive Sauerstoffspe-
zies (ROS), stimulieren die Expression von Tumornekrosefaktor α (TNF α), schädigen die Mitochondrien und initi- ieren und unterhalten auf diesem Wege apoptotische und nekroinflammatori- sche Vorgänge (13).
Strukturelle und funktionelle Ände- rungen der Mitochondrien bei Patien- ten mit NASH beeinträchtigen die ATP-Synthese, und die gestörte Ener- giehomöostase trägt zur Leberschädi- gung bei (10, 14, 15).
Der vermehrte Anfall von Endoto- xinen aus dem Darm führt zur Freiset- zung proinflammatorischer Zytokine, vor allem TNF α, Interleukin 6 und In- terleukin 12 aus Kupffer-Zellen und aus die Leber infiltrierenden Entzün- dungszellen. Diese Mediatoren und der erhöhte Anfall potenziell toxi- scher FFA generieren ROS, die die Hepatozyten einem oxidativen Stress aussetzen, der vor allem über die Per- oxidation von Membranlipiden und Schädigung der DNA zum Zellscha- den führt.
Die am stärksten an der Lipidper- oxidation beteiligten Zytochrome sind CYP2E1 und CYP4A. Bei Patienten mit NASH wurde eine Induktion von CYP2E1 nachgewiesen, dessen ver- stärkte Aktivität vermehrt ROS gene- riert (16). Zwischenprodukte der ROS- induzierten Leberschädigung und ent- zündliche Mediatoren stimulieren die hepatischen Sternzellen (Ito-Zellen) und unterhalten die Fibrogenese.
In jüngster Zeit wird die mögliche Bedeutung von Adipozytenhormonen (Leptin, Adiponectin) bei der Entste- hung der Leberfibrose, auch bei NASH, zunehmend beachtet.
Leptin, ein Produkt des ob-Gens, dient in erster Linie der Regulation des Körpergewichts. Als afferentes Signal reduziert es den Appetit. Leptin wird vor allem in Adipozyten, aber auch in der Plazenta, im Magenfundus, in der Skelettmuskulatur und der Leber gebil- det. Es ist an der insulininduzierten Sig- nalübertragung und an der Regulation des Glucosestoffwechsels in der Mus- kulatur, der Leber und im Fettgewebe beteiligt (17). Bei adipösen Patienten begünstigen hohe Leptinkonzentratio- nen im Serum die Insulinresistenz. Die Bedeutung von Leptin bei der NAFLD ist jedoch derzeit unklar, und die Studi- Abbildung 2: Apoptotische Leberzelle in ansonsten „blander“ Fettleber (Hämatoxylin & Eosin)
energebnisse zu Leptin bei NASH sind widersprüchlich. Untersuchungen, bei denen die Leptinkonzentrationen im Serum bei NASH-Patienten erhöht wa- ren und mit der Schwere der Leberer- krankung korrelierten, stehen Studien- resultate mit normalen Leptinspiegeln gegenüber (18).
Adiponectin ist ein antidiabetisch und antiatherogen wirkendes Poly- peptid, dessen Konzentrationen mit der systemischen Insulinsensitivität korre- lieren. Adiponectin stimuliert die Oxi- dation der Fettsäuren in der Muskula- tur, fördert die Insulinwirkung am He-
patozyten und verbessert die postab- sorptive insulinvermittelte Hemmung der hepatischen Glucosefreisetzung.
Neben seinen metabolischen Effekten hat Adiponectin auch antiinflammato- rische Wirkungen. Bei NAFLD wurden verminderte Adiponectinspiegel be- schrieben und bei NASH-Patienten war die hepatische Adiponectinexpression im Vergleich zu Patienten mit einfacher Steatose vermindert (19).
Genetische Polymorphismen beein- flussen den Fettstoffwechsel und die Entwicklung der Steatose. Genetisch bedingte Änderungen des Apolipopro- tein E und des mikrosomalen Triglyze- rid-Transfer-Proteins gehen mit einem verminderten Lipidabtransport aus der Leber einher.
Vereinfachend lässt sich zusammen- fassen, dass die Insulinresistenz der zentrale Faktor in der Entstehung der Steatose ist. Auf der Grundlage der chronischen Inflammation des metabo- lischen Syndroms mit Bildung reakti- ver Sauerstoffradikale, Lipidperoxide und proinflammatorischer Zytokine, einer gestörten mitochondrialen ATP- Homöostase und apoptotischen Vor- gängen schreitet die einfache Verfet- tung zur Steatohepatitis und Fibrose voran.
Natürlicher Verlauf
Patienten mit einer blanden Leberver- fettung, das heißt, ohne weitere Zeichen der Leberzellschädigung, fehlender Steatohepatitis und Fibrose haben eine exzellente Langzeitprognose (20). Bei der überwiegenden Mehrzahl der Fälle
schreitet die Erkrankung nicht voran und die Lebensqualität ist nicht beein- trächtigt. Bei Adipösen geht die Rück- bildung einer Leberverfettung parallel zur Gewichtsabnahme.
Prognostische Bedeutung bei einer Leberverfettung besitzt der histopatho- logische Befund der Erstbiopsie. Lassen sich im Biopsat bei Diagnosestellung neben verfetteten Leberzellen ballonier- te Hepatozyten, Mallory-Körper und/
oder eine Fibrose nachweisen, ist mit ei- ner höheren Wahrscheinlichkeit von einem progredienten Verlauf zur Zir- rhose zu rechnen (21).
Findet man in der Erstbiopsie neben nekroinflammatorischen Läsionen eine Fibrose, nimmt der Schweregrad der Fi- brose über einen mittleren Beobach- tungszeitraum von 5,8 Jahren bei jedem dritten Patienten zu (22). Bei 14 bis 28 Prozent der Patienten mit einer NASH schreitet die Erkrankung über circa 10 bis 20 Jahre zur Zirrhose fort (21, 23).
Prädiktoren für eine Progredienz der NAFLD sind eine Umkehr des Verhält- nisses von ALT/AST, Adipositas, Alter
> 45 bis 50 Jahre (vermutlich als Aus- druck der Dauer der Steatose), Diabe- tes mellitus Typ 2, Hypertriglyzerid- ämie, arterieller Hypertonus und der Grad der Insulinresistenz. Das heißt, je stärker das metabolische Syndrom aus- geprägt ist, desto höher ist das Risiko ei- ner progredienten Lebererkrankung.
Das gemeinsame Auftreten von Adipo- sitas und Diabetes mellitus Typ 2 ist der stärkste Prädiktor einer Leberfibrose.
Zwischen dem Grad einer Siderose der Leber und der Progression der NASH zur Zirrhose besteht keine Korrelation.
Patienten mit kryptogener Zirrhose wei- Ursachen der nichtalkoholischen
Steatohepatitis (NASH) Metabolisches Syndrom
(2 der nachfolgenden Veränderungen)
>abdominale Adipositas (Taillenumfang bei Männern > 102 cm, bei Frauen > 88 cm)
>Triglyzeride 150 mg/dL
>HDL < 40 mg/dL bei Männern und < 50 mg/dL bei Frauen
>RR 130/85 mm Hg
>Nüchtern-Blutzucker 110 mg/dL Diabetes mellitus Typ 2
Magen-Darm-chirurgische Eingriffe
>jejunoilealer Bypass
>ausgedehnte Dünndarmresektion
>Pankreatiko-Duodenektomie
>Gastroplastik Medikamente*1
>Amiodaron
>Glucocorticoide
>Nifedipin
>Trimethoprim/Sulfamethoxazol
>Tamoxifen
>synthetische Östrogene
>Chloroquin
>Hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) Totale parenterale Ernährung
Verschiedenes*2
>Weber-Christian-Krankheit
>A-β-Lipoproteinämie
>Morbus Wilson
>Gliedmaßendystrophie
>Lipodystrophie
>Dünndarmdivertikulose mit bakterieller Über- wucherung
Idiopathisch
*1 Genaue Angaben zur Häufigkeit der medika- mentös-induzierten NASH fehlen. Der kausale Zu- sammenhang ist in den meisten Berichten ebenfalls nicht gesichert.
*2Einzelfallberichte RR, Blutdruck
Kasten ´ Tabelle 1 1
Definitionen
Diagnose Definition
Leberverfettung (Steatose) < 50 % der Hepatozyten speichern Fett
Fettleber > 50 % der Hepatozyten speichern Fett (meist Neutralfette) oder > 5 % des Lebergewichts entfällt auf Fett
Steatohepatitis Leberzellschaden (Verfettung, Ballonierung, Zelltod) +
entzündliche Zellinfiltrate (neutrophile Granulozyten
> mononukleäre Zellen)
± Fibrose
sen signifikant häufiger die typischen Ri- sikofaktoren einer NAFLD/NASH auf als Patienten mit Zirrhosen anderer Ur- sachen. 70 Prozent der kryptogenen Zirrhosen sind auf Basis einer NAFLD entstanden. Die NAFLD ist damit die häufigste Ursache einer bisher als kryp- togen eingestuften Leberzirrhose.
In den letzten Jahren mehren sich die Berichte über die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) aus einer NASH. Der genaue Anteil der NAFLD-Patienten, die ein HCC ent- wickeln, ist allerdings nicht bekannt. Bis zu 29 Prozent der HCC-Fälle sollen infolge einer kryptogenen Zirrhose, häufig mit den Merkmalen des metabo- lischen Syndroms, entstehen. Große epidemiologische Untersuchungen wei- sen der Adipositas und dem Diabetes mellitus Typ 2 eine wichtige Bedeutung in der Entstehung eines HCC zu (24).
Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2 sind Risikofaktoren für die Entwick- lung eines HCC.
Therapie
Die Behandlung der NAFLD wirft eini- ge Probleme auf. Bei vielen Patienten sind die Leberveränderungen gering, nicht progredient und verursachen keinerlei Beschwerden. Diese Patien- ten bedürfen keiner medikamentösen Therapie. Klinische oder laborchemi- sche Marker, die im Einzelfall eine zu- verlässige Voraussage der Progression der Erkrankung gestatten, existieren derzeit nicht.
Grundlage der Behandlung bei den meisten Betroffenen ist die Beein- flussung des metabolischen Syndroms.
Eine behutsame Gewichtsreduktion durch Kalorienrestriktion und körper- liche Bewegung sowie die optimale Einstellung des Blutzuckers sollten selbstverständlich sein. Unter diesem Vorgehen sind Besserungen steatohe- patitischer Veränderungen beschrie- ben. Bereits ein moderater Gewichts- verlust von circa 10 Prozent des Kör- pergewichts führt zu einer überpropor- tional hohen Abnahme des viszeral-ab- dominalen Fettgewebes um bis zu 30 Prozent, zu Verbesserungen der Insu- linsensitivität und zu einem Abfall leicht erhöhter Aminotransferasenwer-
te bei asymptomatischen adipösen Pa- tienten. Drastische Gewichtsreduktio- nen durch so genannte Hungerkuren oder Nulldiäten können nekroinflam- matorische Schübe und in seltenen Fäl- len auch ein akutes Leberversagen aus- lösen.
Eine zuverlässig wirksame Pharma- kotherapie der NAFLD/NASH steht gegenwärtig nicht zur Verfügung. Trotz der Häufigkeit der NAFLD liegen kei- ne randomisierten Therapiestudien mit großen Patientenzahlen über einen ge- nügend langen Zeitraum mit genau de- finierten klinischen und histopathologi- schen Endpunkten vor.
Es gibt derzeit keine überzeugende Evidenz für den Einsatz eines betimm- ten Pharmakons bei NAFLD/NASH.
Lipidsenker haben nach vorliegenden Erfahrungen keinen klinischen Nutzen in der Therapie der NAFLD.Vitamin E vermindert als Antioxidans den oxidati- ven Stress. Bei Kindern mit NASH
führte es zum Abfall erhöhter Amino- transferasenwerte. Auch bei Erwachse- nen wurde unter der Therapie mit Vita- min E ein Rückgang der Steatose und ein Abfall erhöhter Aminotransfera- senwerte beobachtet. Der Evidenzgrad für seine Wirksamkeit ist allerdings sehr gering und der Einsatz von Vitamin E ist nicht zwingend.
In einer biopsiekontrollierten, pro- spektiven Pilotstudie mit 24 Patienten führte die einjährige orale Therapie mit Ursodeoxycholsäure zu einem si- gnifikanten Abfall der Leberwerte so- wie zum Rückgang der Leberverfet- tung. Diese Ergebnisse konnten von der gleichen Arbeitsgruppe der Mayo- Klinik in einer anschließenden pro- spektiven, doppelblinden, randomi- sierten, Placebo-kontrollierten Studie mit 168 Patienten über zwei Jahre nicht bestätigt werden. Ursodeoxy- cholsäure war nicht wirksamer als ein Placebo (25).
Vereinfachtes Schema zur Pathogenese der nichtalkoholischen Steatose und Steatohepatitis.
Bei der Mehrzahl der Patienten entsteht die NAFLD auf Basis einer Insulinresistenz. FFA, freie Fettsäuren; ROS, reaktive Sauerstoffspezies; TNF, Tumornekrosefaktor; TGF, „transforming gro- wth factor“; IL, Interleukin; PMN, polymorphkernige Leukozyten
Grafik
Rein experimentellen Charakter ha- ben:
> Betain (Membranstabilisierung durch Bildung des Methyldonators S- Adenosyl-Methionin)
> N-Acetyl-Cystein (Erhöhung der hepatischen Glutathionspiegel)
> Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (Hemmung der Aktivität der Ito-Zel- len)
> Pentoxifyllin (Hemmung der TNF- α-Produktion) und
> Aderlässe bei erhöhten hepatischen Eisenspiegeln.
Ein pathogenetisch begründeter, sinnvoller Therapieansatz ist die Be- handlung des metabolischen Syndroms durch Verbesserung der Insulinsensiti- vität (Tabelle 2). Thiazolidindione wir- ken als Liganden für PPAR-γ(„peroxi-
somal proliferator activated receptor- γ“), eine Klasse nukleärer Transkripti- onsfaktoren, die sich konzentriert im Fettgewebe finden. Diese Medikamen- te vermindern die Fettsäuresynthese in den Adipozyten und der Skelettmus- kultur und verbessern durch Herauf- regulation bestimmter Proteinkinasen die Insulinsensitivität. Darüber hinaus sind sie in der Lage die hepatischen
´ Tabelle 2 2
Therapiestudien mit so genannten Insulinsensitizern bei nichtalkoholischen Fettlebererkrankungen*
Therapeutische n ALT, Histologie Studiendauer Bemerkungen
Maßnahme AST
Thiazolidindione
Caldwell SH et al. 10 ↓bei 7/10 7 Patienten wurden nach Abschluss der 3–6 Monate Studie mit Troglitazon, das später auf-
2001 (e1) Therapie leberbiopsiert. Keine signifi- grund seiner Hepatotoxizität vom
kante Änderung der histopathologischen Markt genommen wurde.
Veränderungen. Nur 5 Patienten haben Therapie über
6 Monate durchgeführt.
Shadid S 5 ↓ Keine Biopsie nach Abschluss der 4–5 Monate Pioglitazon 30 mg/d
2003 (e2) Behandlung.
Neuschwander- 30 ↓ Biopsie vor Beginn (30/30) und nach 48 Wochen Rosiglitazon 2 ⫻4 mg/d, 25/30 Patienten
Tetri BA et al. Abschluss (26/30) der Therapie. beendeten 48-wöchige Studienphase.
2003 (e3) Nekroinflammatorischer Score und 67 % der Patienten entwickelten
perisinusoidale Fibrose in Zone 3 Gewichtszunahme. 6 Monate nach verbessert bei 22/30 Patienten. Abschluss der Therapie Wiederanstieg
der Leberenzymwerte.
Promrat K et al. 18 ↓ Bei 2/3 der Patienten: Steatose, 48 Wochen Pioglitazon 30 mg/d
2004 (e4) Zellschaden, Entzündung und
Fibrose ↓ Thiazolidindione + Vitamin E
Sanyal AJ et al. 20 ↓ Vitamin-E-Monotherapie: 24 Wochen Randomisiert, prospektiv
2004 (e5) Steatose ↓ Vitamin E 400 IU/d (n = 10) versus
Vitamin E + Pioglitazon: Vitamin E 400 IU/d + Pioglitazon
Steatose, Hepatozytenballonierung, 30 mg/d (n = 10; 2 Patienten brachen
Zahl der Mallory-Körper, Behandlung ab wg. Schwangerschaft
perizelluläre Fibrose ↓ bzw. Hepatotoxizität).
Insulinresistenz ↓ FFA und Insulin i.S.↓ Metformin
Marchesini G et al. 14 ↓ Keine Biopsie nach Abschluss der 4 Monate Metformin 3 x 500 mg/d
2001 (e6) Therapie.
Bugianesi E et al. 55 ↓ Biopsie in der Metformingruppe vor 12 Monate Offen randomisiert.
2005 (e7) Beginn (55/55) und nach Abschluss Metformin 2 g/d (n = 55) versus
(17/55) der Therapie: Steatose und Vitamin E 800 IU/d (n = 28) versus
Entzündung ↓ Gewichtsreduktion (n = 27).
Keine Biopsien in den Kontrollgruppen ALT bei 56 % der Metformin-Gruppe
(n = 55) nach 12 Monaten normalisiert.
* Die Zahl der Patienten, die in prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten, über einen genügend langen Zeitraum durchgeführten Studien untersucht wurde, ist außerordentlich klein.
↓Abfall, Rückgang;↔keine Änderung;
ALT,Alanin-Aminotransferase (GPT);AST,Aspartat-Aminotransferase (GOT); FFA, freie Fettsäuren; i.S., im Serum; GPT, Glutamat-Pyruvat-Transaminase; GOT, Glutamat-Oxalacetat-Transaminase
Stern- (Ito-)Zellen zu hemmen und über diesen Mechanismus die Fibrogenese zu vermindern. Bisher ist die Datenba- sis aber noch zu schmal, um den klini- schen Einsatz von Thiazolidindionen bei NAFLD/NASH außerhalb von Stu- dien zu rechtfertigen.
Auch Biguanide verbessern die Insu- linsensitivität und führten sowohl in Tierversuchen als auch in neueren klini- schen Studien zu einer Abnahme der Leberverfettung und zu einer Normali- sierung erhöhter ALT-Werte. Die vor- liegenden Daten reichen allerdings auch hier noch nicht aus, um eine gene- relle Behandlungsempfehlung auszu- sprechen.
Manuskript eingereicht: 3. 6. 2005; revidierte Fassung angenommen: 11. 8. 2005
Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(19): A 1301–7.
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Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Henryk Dancygier Medizinische Klinik II
Klinikum Offenbach
Akademisches Lehrkrankenhaus der J. W. Goethe-Universität Frankfurt am Main Starkenburgring 66 63069 Offenbach
E-Mail: hdancygier@klinikum-offenbach.de
Weiterführende Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1905
Häufig verdickt tastbare Nerven bei Lepra
Berichtigung
In dem Beitrag „Lepra – Epidemiologie, Dia- gnostik und Therapie“
von Prof. Burchard in Heft 11 vom 17. März 2006 wurden in der Gra- fik 2 die Bezeichnungen für den N. tibialis und den N. peronaeus ver- wechselt. Außerdem ist das Verzweigungsmuster des N. facialis einge- zeichnet und nicht wie fälschlicherweise ange- geben ein N. auricularis.
Die korrigierte Grafik ist nebenstehend abge-
bildet. MWR
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Pathogenese und Therapie der nichtalkoholischen
Fettlebererkrankungen
Von der Fettleber zur Zirrhose
Henryk Dancygier
