Archiv "Arzneimittelsicherheit: Urteil erst nach Langzeitstudien" (30.03.2012)

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A 644 Deutsches Ärzteblatt

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30. März 2012

ARZNEIMITTELSICHERHEIT

Urteil erst nach Langzeitstudien

Ein gesicherter Zusammenhang zwischen dem Gebrauch von topischen Calcineurin-Inhibitoren und erhöhtem Krebsrisiko ist nicht belegt, aber Daten aus der Pädiatrie und Spontanmeldungen geben Anlass zu erhöhter Wachsamkeit.

T

opische Calcineurin-Inhibito- ren (TCI) – bei Einführung gefeiert als Revolution in der The- rapie des atopischen Ekzems – sind seit einer Warnung durch die US- Arzneimittelbehörde FDA (2005) und die geänderten Anwendungsbe- dingungen durch die Europäische Arzneimittelbehörde EMA (2006) mit dem Makel eines erhöhten Risi- kos für Hautkrebs und Lymphome behaftet. Zu Unrecht, wie eine Rei- he interna tionaler dermatologischer Gesellschaften kritisiert. Spontan- meldungen und pädiatrische Daten aber geben Grund zur Besorgnis.

Im März 2010 berichtete das Pe- diatric Advisory Committee der FDA (Internethinweis) in einem Update zum Sicherheitsprofil von Pimecroli- mus (Elidel^®) und Tacrolimus (Pro- topic^®), dass von 2004 bis 2009 bei Kindern bis 16 Jahre 56 Krebsfälle erfasst worden sind: 20 Lymphome (36 Prozent), 19 Leukämien (34 Pro- zent), acht maligne Melanome (MM, neun Prozent). In 39 Fällen (70 Pro- zent) lag ein off-label use bei unter Zweijährigen vor. In der Gesamtbe- urteilung heißt es, dass diese Krebs- fälle überwiegend bekannte Mali- gnome des Kindesalters reflektieren.

Ein Grund zur Besorgnis seien allerdings die relativ häufigen Melanome – speziell an den Applikationsstellen.

Man warnte deshalb nochmals ein- dringlich vor dem Auftragen von TCI an (prä)malignen Hautarealen.

Calcineurin-Inhibitoren werden in der Transplantationsmedizin er- folgreich systemisch eingesetzt, um das Abstoßungsrisiko zu minimie- ren. Der Preis ist ein nachweislich deutlich gesteigertes Risiko für nichtmelanozytären Hautkrebs und Lymphome nach einem Zeitinter- vall von etwa 20 Jahren. Eine syste- mische Absorption ist theoretisch auch bei der topischen Gabe bei

atopischer Dermatitis (AD) denk- bar, weil bei dieser Erkrankung die Hautbarriere gestört ist.

Dieses Argument sehen jedoch Diamant Thaçi und Rebekka Salgo von der Universitäts-Hautklinik in Frankfurt/M. als widerlegt an: Die Serumspiegel in Studien mit AD- Patienten waren in 99 Prozent der Fälle „unter der Nachweisgrenze oder extrem niedrig“ – auch bei zweimal täglichem Auftragen waren die Konzentrationen um ein Vielfaches niedriger als bei syste-

mischer Therapie. (Clinics in Der- matology 2010; 28: 52–6)

Grundlage für die Krebswarnung der FDA waren 20 Kasuistiken weltweit nach Applikation von TCI.

Seit der Zulassung sei diese Zahl auf 56 gestiegen – ein insgesamt niedriger Wert angesichts von sie- ben Millionen Verschreibungen.

Einen möglichen Zusammenhang leitete die Behörde auch aus Tier- versuchen ab. Danach hagelte es Proteste vonseiten der deutschen, europäischen und internationalen Fachgesellschaften. Der einstimmi- ge Tenor: Das Vorgehen der FDA sei nicht gestützt durch wissen- schaftliche und klinische Evidenz.

Seit 2006 rät auch die Europä - ische Arzneimittelbehörde zu größe- rer Vorsicht bei TCI aufgrund eines

nicht auszuschließenden Zusammen- hangs mit beobachteten Krebser- krankungen. Die Wirkstoffe werden eindeutig als Zweitlinientherapie nach konventioneller Steroidthera- pie eingestuft. Zudem sollen die Pa- tienten deutlich darauf hingewiesen werden, diese Hautareale nicht dem Sonnenlicht auszusetzen.

Für viele Experten ist die Ent- wicklung der TCI ein Durchbruch im therapeutischen Armentarium der atopischen Dermatitis, speziell bei Läsionen im Gesicht und den In- tertrigines. Die klinischen Studien und Postmarketing-Untersuchungen der Hersteller weisen laut Thaçi kein erhöhtes Hautkrebsrisiko aus – die Frequenz liege sogar niedriger als in der Gesamtbevölkerung.

In einem neueren Review (Bri- tish Journal Dermatol 2011; 165:

465–73) finden US-Experten (un- terstützt durch ein Grant von Novartis ) „zu wenig Evidenz in der epidemiologischen Literatur, um klar zu sagen, ob TCI maligne Hautpro- zesse auslösen oder nicht“. Sie stel- len die Hypothese auf, die atopische Dermatitis könnte mit Lym- phomen und Hauterkrankungen as- soziiert sein – entweder durch die Erkrankung selbst oder aber durch ihre Therapie, die mutagen oder im- munsuppressiv sein kann.

Englische Studie sieht keine Korrelation

Thaçi weist in diesem Zusammen- hang auf skandinavische Register aus der Vor-TCI-Ära hin, nach denen die langjährig mit systemischen und oralen Steroiden Behandelten ver- mehrt Plattenepithelkarzinome und Basalzellkarzinome entwickeln und tendenziell ein erhöhtes Risiko für Nicht-Hodgkin-Lymphome laufen.

Keine Korrelation des Lym- phomrisikos bei Einsatz von TCI Atopische Derma -

titis: rote, schuppen- de, manchmal auch nässende Ekzeme sowie starker Juck- reiz sind Zeichen der gestörten Barriere- funktion der Haut.

Foto: Your Photo Today

M E D I Z I N R E P O R T

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30. März 2012 A 645 oder Steroiden in Großbritannien

hat Alejandro Arana beim Jahres- kongress der American Academy of Dermatology 2011 in New Orleans präsentiert (Poster 203). Von 625 915 Patienten mit atopischer Dermatitis hatten 63 056 TCI erhalten. Bei den Anwendern traten 760 Lymphome auf: Pimecrolimus OR 0,76 (95-%-KI 0,54–1,08), Ta- crolimus 1,24 (0,80–1,91), Steroide 0,90 (0,75–1,07). Diese Daten be- stätigen seine Arbeit aus dem Jahr 2007.

Zwei sich widersprechende Hypothesen stehen im Fokus

Auch bei Fokussierung auf Pati - enten unter 20 Jahre ergab die Novartis -unterstützte Beobach- tungsstudie keinen signifikanten Unterschied – wobei die Fallzahlen allerdings gering waren (Nested case -control-Studie unter Verwen- dung der PharMetrics-Datenbasis;

Juli 1995 bis Ende März 2009; 186 Fälle; 741 Kontrollen).

Die Beziehung zwischen atopischer Dermatitis und Krebsrisiko ist in verschiedenen Studien mit unter- schiedlichem Ergebnis untersucht worden. Auch wenn Dermatologen eher den Eindruck einer niedrigeren Inzidenz haben, existieren zwei Haupthypothesen, die sich wider- sprechen: Eine Allergie als Stimu- lans des Immunsystems inhibiert die Krebsentstehung – oder aber:

Die chronische Stimulation des Im- munsystems durch ein Antigen in- duziert die Entwicklung zufälliger proonkogener Mutationen und so ein erhöhtes Karzinomrisiko.

Eine Beobachtungsstudie bei britischen Patienten (British Journal Dermatol 2010; 163: 1036–43) unter Verwendung des Health Im - provement Network ergab bei AD- Patienten sowohl insgesamt als auch für Subtypen eine erhöhte Rate von Karzinomen. Alters- und geschlechtsadjustiert wurde eine signifikant erhöhte Ratio der Inzi- denzrate (pro 10 000 Personenjah- re) für Lymphome (IRR 2,21, 95-%-KI 1,65–2,98), Melanome (1,74, 1,25–2,41) und NMSC (1,46, 1,27–1,69) ermittelt.

Nicht die AD, sondern der Schweregrad des Ekzems sei der

Hauptrisikofaktor für ein Lym- phom, argumentieren Wollenberg, Thaçi und Luger in einem Leser- brief im Deutschen Ärzteblatt (2011; 26: A 1486). Darin weisen sie auf eine „genestete“ Fall-Kon- trollstudie aus den USA hin: Da- nach sei ein schweres atopisches Ekzem per se der Hauptrisikofaktor für Lymphome (OR 2,4, KI 1,5–3,8). Die Originalarbeit (Jour- nal of Investigative Dermatology 2007; 127: 808–16) wiederum dif- ferenziert bei den AD-Patienten der PharMetrics-Datenbasis nur zwischen schwerer AD und nicht schwerwiegenden Fällen.

Die Autoren dieser Studie haben bei einer vergleichbar angelegten Studie (Journal of Allergy and Clini- cal Immunology 2009; 123(5):

1111–6) bei AD-Patienten (Datenba- sis: 3,5 Millionen) ein erhöhtes Risi- ko für Lymphome berechnet (OR 1,83 95-%-KI 1,4–2,36). Bezogen auf Patienten, die von Dermatologen behandelt wurden, stieg diese Rate noch an (OR 3,72, KI 1,40–9,87).

Bei topischen Steroiden zeigte sich in Großbritannien ein – mit der Po- tenz der Kortikoide – signifikant gesteigertes Lymphomrisiko, in den USA war eine Signifikanz nur bei oralen Steroiden nachzuweisen.

In der britischen Studie war die Zahl der TCI-Exponierten zu gering, um mögliche Assoziationen zu Lymphomen festzustellen (es wurden auch keine beobachtet), in der US-Studie mit etwa 300 000 AD- Patienten war das Zeitintervall mit vier Jahren sehr kurz.

Das gilt zwar auch für die große unabhängige Studie der Kaiser- Permanente -Versicherung (Annals of Pharmatherapy 2009; 43[12]:

1956–63). Trotzdem zeigte sich hier bereits im kurzen Zeitintervall ein erhöhtes Risiko für T-Zell-Lym- phome. Die Autoren haben in der bisher umfangreichsten retrospekti- ven Kohortenstudie mit mehr als 950 000 AD-Patienten zwischen 2001 und 2004 ein signifikant er- höhtes Risiko für T-Zell-Lympho- me unter Tacrolimus (HR 5,04, 95-%-KI 2,39–10,63) und Pimecro- limus (HR 3,76, 1,71–8,28) erho- ben. Nachdem vier Fälle mit ver- mutlich (prä)kanzeröser Läsion bei

Behandlungsbeginn eliminiert wurden, blieb die Hazard Ratio bei Tacrolimus signifikant, bei Pime- crolimus nicht. Das Resümee der Autoren: TCI führen nicht zu einem insgesamt gesteigerten Krebsrisiko.

„Die Anwendung von topischem Tacrolimus könnte mit einem er- höhten Risiko für T-Zell-Lympho- me vergesellschaftet sein.“

Selbst wenn – wie im Leserbrief bemängelt – das Kollektiv mit Pa- tienten „verdünnt“ war, die eine Kontaktdermatitis aufwiesen, spricht das nicht gegen, sondern umso mehr für ein potenziell erhöhtes Risiko , da diese Subgruppe nicht ein erhöhtes, von der Grundkrank- heit ausgehendes Lymphom-Risiko aufweist“, erklärt Prof. Dr. med.

Axel Schnuch, Göttingen.

Kontrolluntersuchungen der Patienten werden geraten

Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft hat zwar bisher keine Hinweise auf Haut- krebs erhalten. Der berichtete Fall mit multiplen aktinischen Kerato- sen (Carcinomata in situ) nach langjähriger topischer Anwendung von Tacrolimus war nach Auffas- sung von Schnuch in diesem Zu- sammenhang jedoch Grund genug, zu erhöhter Wachsamkeit, das heißt gezielten Kontrolluntersu- chungen der Patienten, zu raten.

„Aktinische Keratosen sind vor al- lem eine Erkrankung älterer Pa- tienten. Der Betroffene war jedoch 43 Jahre alt.“

Fazit: Eine erhöhte Krebsgefahr bei Anwendung von TCI ist bisher nicht belegt worden. Sie ist aber derzeit auch nicht auszuschließen.

Notwendig sind Langzeitstudien mit entsprechender Fallzahl – speziell bei Kindern und Heranwach- senden. Zwei derartige Untersu- chungen mit Langzeit-Follow-up von pädiatrischen Fällen sind angelaufen . Eine Interims-Analyse (APPLES-Studie) mit 3 998 Patien- ten von 2005 bis 2008 ergab kein

erhöhtes Risiko.

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Dr. rer. nat. Renate Leinmüller

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Bericht des Pediatric Advisory Committee des FDA: www.aerzteblatt.

de/13644