DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT
PHARIVIAFORSCHUNO
Neue Befunde mit Molsidomin:
Thrombozyten werden gehemmt
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enn das Gefäßendo- thel intakt ist, ver- fügt es über gefäßre- laxierende und antithrombo- tische Eigenschaften. Sie sind auf ein vom Endothel gebil- detes Agens, den endothel derived relaxing factor (EDRF), zurückzuführen, der chemisch als NO identifi- ziert ist. Bei geschädigtem Endothel ist davon auszuge- hen, daß diese Funktionen in Mitleidenschaft gezogen sind.Experimentell wurden ent- sprechende Schädigungen si- muliert, was wichtige Erkennt- nisse in bezug auf exogene NO-Donatoren brachte, dar- unter Molsidomin. Seine hä- modynamischen Effekte als Antianginosum sind zweifels- frei erwiesen, stellte Prof. W.
Klaus, Köln, resümierend an- läßlich eines Kardiologischen Expertengespräches im De- zember in Frankfurt/Main fest. Cassella-Riedel Pharma, Frankfurt, hatte diese Veran- staltung unterstützt.
Hinzu kommt eine deutli- che antiaggregatorische Wir- kung des Molsidomins, wie aus verschiedenen experi- mentellen Modellen hervor- geht. Priv.-Doz. R. Gerzer, München, wies auf deren Re- produzierbarkeit in vitro hin, beginnend bei Zusatz von 1
!,t,M Molsidomin, eine voll- ständige Hemmung tritt bei 100 RM ein. Bei Ex-vivo-Stu-
dien an Probanden erwies sich als klarster Parameter die deutliche Anfangsge- schwindigkeit des erwünsch- ten Hemmeffektes. Im Unter- schied zu Azetylsalizylsäure, die auf die zweite Phase der Thrombozytenaggregation einwirkt, hemmt Molsidomin die frühe Phase. Die PAF-in- duzierte Thrombozytenaggre- gation läßt sich durch Molsi- domin gut hemmen, kaum aber durch Azetylsalizylsäu- re. Diese greift am En- zym Zyklooxygenase an mit nachfolgender Hemmung des Thromboxans, während Mol- sidomin andere thrombo- zytenfördernde Faktoren bremst und die Freisetzung von Stoffen am Endothel för- dert, welche die fibrinolyti- sche Aktivität steigern.
Die beiden Wirkstoffe las- sen sich gegenseitig nicht er- setzen; ihr Wirkmechanismus gehorcht unterschiedlichen Gesetzen. Wieweit sie mitein- ander interagieren, mögli- cherweise sogar in negativer Art, ist noch zu wenig er- forscht. Die thrombozyten- hemmende Wirkung von Molsidomin erwies sich als synergistisch zu derjenigen von Prostazyklin. Aufgrund
geschädigten Endothels scheint das Gleichgewicht zwischen Prostazyklin und Thromboxan gestört zu sein;
zuungunsten des Prostazy- klins. Thromboxan fördert als Gegenspieler die Thrombozy- tenfunktion. Darüber hinaus werden ihm vasospastische Eigenschaften nachgesagt.
Weitere aufschlußreiche experimentelle Befunde trug Prof. K. Schrör, Düsseldorf, vor. Bei Hunden traten Tur- bulenzen im koronaren Blut- strom auf, wenn die Koro- nararterien künstlich einge- engt waren. Übereinstimmen- des sagte auch die Untersu- chung von Ovise et al., 1990, aus. Die thrombozytenbe- dingten Flowvariationen lie- ßen sich durch Azetylsalizyl- säure und ebenfalls durch Molsidomin hemmen.
Priv.-Doz. M. Just, Frank- furt, erzeugte bei narkotisier- ten Hunden und Schweinen Koronarthrombosen durch aufgesetzte Plastikringe. Die repetitiven Thrombosen un- terlagen einem zyklischen Verlauf. Die Blutströmung, registriert durch elektro- magnetische Flußmessung, nahm ab. NAC1-Infusion be- einflußte das Geschehen
nicht, jedoch 0,3 mg/kg Molsi- domin i. v.: Nach einigen Mi- nuten waren die Zyklen ver- schwunden. Nach einer Stun- de wurde Oxyhämoglobin in- fundiert. Von Hämoglobin ist bekannt, daß es freigesetztes NO inaktiviert. Diese Probe aufs Exempel funktionierte:
die thrombotischen Zyklen kehrten wieder.
Thrombozytenaggregation und Thromben spielen in der koronaren Zirkulation eine wichtige p athogenetische Rolle, insbesondere bei insta- biler Angina pectoris und bei Myokardinfarkt. Daher stößt die antiaggregatorische Ei- genschaft von Molsidomin auf klinisches Interesse. Nach H. Darius, Mainz, hatten Molsidomin und eine Kombi- nation von Azetylsalizylsäure mit Nifedipin, sechs Monate lang verabreicht, einen ver- gleichbar präventiven Effekt auf die Wiederverschlußrate nach PTCA. Doch stützt sich das Wissen über die Molsido- min-Wirkung auf Thrombozy- ten hauptsächlich auf das Ex- periment, allerdings mangels differenzierterer Methodik auf das relativ grobe Raster der Thrombozytenaggregati- on. Für die endgültige klini- sche Beurteilung der antiag- gregatorischen Tendenz von Molsidomin bedarf es noch weiterer Befunde.
Dr. med. Lydia Hübner
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m Vorfeld des SEP-(Socie- tas Europaea Pneumologi- ca)Kongresses 1990 fand Anfang September in East- bourne, Großbritannien, ein— von Boehringer Ingelheim und Thomae gesponsertes — internationales Symposium über den Stellenwert von Va- golytika in der Therapie chro- nisch obstruktiver Atemwegs- erkrankungen statt. In einer anschließenden Fachpresse- konferenz faßte Dr. med. Mi- chael Barczok, niedergelasse- ner Arzt für Lungen-/Bron- chialheilkunde und Allergo- logie in Ulm, zusammen, wel- che Konsequenzen zu ziehen sind.
Bei Patienten mit chro- nisch obstruktiver Bronchitis
hält Barczok Vagolytika für die optimale Basistherapie in der Praxis. Der aktuelle Stu- fenplan zur Therapie der chronischen Bronchitis emp- fiehlt dagegen in der ersten Stufe Beta-2-Sympathikomi- metika. Barczok begründete seine Ansicht mit einer Reihe von Vorteilen, welche Vago- lytika gegenüber Beta-2-Sym- pathikomimetika beziehungs- weise Theophyllin besitzen:
die längere Wirkdauer, die bei gleich guter Wirksamkeit deutlich bessere Verträglich- keit, die große therapeutische
Breite, das Fehlen von Kon- traindikationen. Aufgrund ih- rer langen Wirkdauer können modernere Vagolytika wie Oxitropium-Bromid (Venti- lat® laut Barczok einen pro- tektiven, „den Krankheitsver- lauf glättenden" Effekt aus- üben. Für den primären Ein- satz von Vagolytika spricht auch, daß nach heutigen Er- kenntnissen bei der chroni- schen obstruktiven Bronchitis der verminderte Vagotonus als Ursache der Bronchokon- striktion im Vordergrund ste- hen dürfte.
Der wesentliche Unter- schied zum Asthma, so hob Barczok hervor, besteht dar- in, daß der Asthmatiker eine zwar entzündete, aber doch intakte Bronchialschleimhaut besitzt, während bei der chro- nisch obstruktiven Bronchitis die Mukosa irreversibel ge- schädigt ist. Beim Asthma gilt es, den Teufelskreis aus Ent- zündung, Überempfindlich- keit und Konstriktion zu durchbrechen: Bei jedem Asthmaanfall erhöhen sich die Entzündungszellen der Bronchialschleimhaut, wo- durch die Empfindlichkeit weiter verstärkt wird, und wiederum steigt das Risiko erneuter Anfälle. Für die er- ste Stufe der Asthmatherapie Chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen
Nutzen von Vagolytika unterschätzt?
A-224 (88) Dt. Ärztebl. 88, Heft 4, 24. Januar 1991
wird deshalb heute entweder ein Beta-2-Sympathikomime- tikum zur Bekämpfung der Bronchokonstriktion oder ein inhalatives Korikosteroid zur Bekämpfung der Entzündung empfohlen, und in der zwei- ten Stufe sollen diese beiden Prinzipien dann kombiniert werden. Vagolytika sind im aktuellen Stufenplan zur Asthmatherapie nicht vertre- ten. Demgegenüber äußerte Barczok die Ansicht, Vagoly- tika könnten als Medikamen- te der zweiten Stufe durchaus einen Stellenwert erlangen.
Es sei zu überlegen, ob es — um den Teufelskreis zu durchbrechen — nicht sinnvoll sein könnte, auch beim Asth- ma eine bronchodilatative Basistherapie mit länger wirksamen Substanzen zu be- treiben. Eine spezielle Indi- kation für den Einsatz von Vagolytika sieht Barczok auf- grund der in Eastbourne vor- getragenen Daten beim nächtlichen Asthma.
Die Wirksamkeit des Va- golytikums Oxitropium-Bro- mid in dieser wie den anderen (potentiellen) Indikationen kann als gut dokumentiert gelten, wie beim Symposium in Eastbourne und bei einem weiteren Symposium wäh- rend des SEP-Kongresses in London dargelegt wurde. Die lange Wirkdauer der Sub- stanz von zehn bis zwölf Stun- den macht eine nur zweimal tägliche Applikation ausrei- chend. Nur zwei Prozent der inhalierten Dosis werden re- sorbiert.
Einen weiteren Fortschritt in der Therapie chronisch obstruktiver Atemwegser- krankungen erhoffen sich die Experten von der Entwick- lung selektiver Vagolytika. Es gibt mindestens drei verschie- dene Subtypen muskarini- scher Rezeptoren, wie Prof.
Peter Barnes, Royal Bromp- ton Hospital, London, einer der Pioniere auf diesem For- schungssektor, beim Symposi-
um in Eastbourne berichtete.
Von der selektiven Blockade des M3-Subtyps sei gegen- über herkömmlichen, nicht selektiven Vagolytika eine stärke Wirksamkeit bei gleichzeitig vermindertem Ri- siko paradoxer Bronchokon- striktionen zu erwarten.
In seinem „Gastvortrag"
beim Symposium in East- bourne ging Barnes auf ein anderes, völlig neues Prinzip zur Behandlung chronisch ob- struktiver Atemwegserkran- kungen, vor allem des Asth- mas, ein: die PAF-Antagoni- sten. PAF steht für „platelet activating factor", wobei aber diese zuerst entdeckte Funk- tion — wie man heute weiß — keineswegs die wichtigste Ei- genschaft dieser von diversen Entzündungszellen produ- zierten Mediatorsubstanz ist.
In großen Mengen wird PAF im Sinne einer „Kata- strophenreaktion" von Eosi- nophilen gebildet, welche bei Asthmatikern aus nicht ge-
klärter Ursache ins Lungen- gewebe einwandern. Die Hy- pothese geht dahin, daß PAF bei dieser Migration das an- lockende Agens darstellen könnte. Möglicherweise, so wird spekuliert, spielt PAF bei der bronchialen Über- empfindlichkeit des Asthma- tikers eine wichtige Rolle.
Verschiedene PAF-Ant- agonisten befinden sich der- zeit in der Entwicklung. Spe- ziell eine von Boehringer In- gelheim entwickelte Wirksub- stanz dieses Typs habe sich in den vorliegenden Untersu- chungen als sehr potent er- wiesen, erklärte Barnes; erste klinische Studien an Asthma- tikern seien „unterwegs". Ab- schließend bemerkte Barnes, daß das Prinzip des PAF- Antagonismus so neu eigent- lich gar nicht sei: Inhaltstoffe der Ginkgoblätter, in China traditionell als Asthmamittel verwendet, haben sich kürz- lich als PAF-Antagonisten er- wiesen! vi
Studienberichte über Lisinopril
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er ACE-Hemmer Lisi- nopril wurde vor gut einem Jahr als Coric®vom Unternehmen MSD Sharp & Dohme in die Hoch- drucktherapie eingeführt.
Trotz hoher Wirksamkeit muß diese Substanz nur ein- mal täglich in niedriger Do- sierung eingenommen wer- den. Durch eine allmähliche Anflutung wird der Blutdruck schonend über 24 Stunden gesenkt. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzei- ten erfolgen. Die Nebenwir- kungen sind gering. Da Lisi- nopril als aktive Substanz auf- genommen wird, kommt es zu keiner Belastung des Leber- stoffwechsels. Der ACE- Hemmer weist auch keine Plasmaproteinbindung auf;
die Ausscheidung erfolgt durch glomeruläre Filtration.
Bilanz nach einem Jahr zog Ende November 1990 ein internationales Lisinopril- Symposium, zu dem MSD Sharp & Dohme nach Wien eingeladen hatte. Unter dem Motto „Der hypertensive Pa- tient — eine Herausforderung für die 90er Jahre" stellten
dort namhafte europäische Wissenschaftler ihre Studien- ergebnisse vor.
Professor Dr. Rasmussen aus Oulu (Finnland) referier- te über Untersuchungen mit mehr als 900 Hypertonie-Pa- tienten aus 125 Zentren.
Zwei Drittel der Patienten, die mit der bisherigen Thera- pie eine unzureichende Blut- drucksenkung aufwiesen, wurden auf Lisinopril umge- stellt. Ein Drittel der Patien- ten behielten weiterhin Beta- blocker, Kalziumantagoni- sten, Diuretika oder deren Kombinationen. Durch die Umstellung auf Lisinopril in einer Dosierung bis zu 20 mg täglich konnte der Blutdruck besser gesenkt werden als in der Vergleichsgruppe. Die Verträglichkeit von Lisino- pril, so Prof. Oulu, war ausge- zeichnet.
Aus St. Helens (England) berichtete Professor Dr. Fair- hurst über den Einsatz von Lisinopril bei 1500 Patienten mit essentieller Hypertonie in
einer Dosierung von 10 mg bis 20 mg täglich. Vergleichs- medikamente waren Nifedi- pin oder Atenolol. Der Blut- druckabfall war in allen drei Gruppen gleich, die Neben- wirkungen unter Lisinopril geringer.
Bei Patienten mit essenti- eller Hypertonie konnte Pro- fessor Dr. Leduc aus Lille (Frankreich) feststellen, daß Lisinopril (20 mg) in Kombi- nation mit Hydrochloro- thiazid den Blutdruck besser senkt als Lisinopril allein (40 mg). Die Therapie bei schwe- rer essentieller Hypertonie untersuchte Professor Dr.
Mörlin aus Uppsala (Schwe- den). Er kam zu dem Ergeb- nis, daß die Kombination von Lisinopril mit Hydrochloro- thiazid effektiver ist als die Kombination von Atenolol, Nifedipin und Thiazid.
Bei Patienten mit Hyper- tonie und Diabetes wird durch Lisinopril die Insulin- wirksamkeit verbessert, der Glukosemetabolismus nicht
beeinflußt, der Blutdruck aber wirkungsvoll gesenkt (Professor Dr. Valimaki, Hel- sinki, Finnland). Professor Dr. Rüddel aus Bonn konnte nachweisen, daß Lisinopril sowohl in Ruhe als auch in Streßsituationen den Blut- druck senkt.
Alle Vortragenden waren sich darin einig, daß der er- höhte Blutdruck nicht als ein singuläres Ereignis anzuse- hen ist, sondern ein komple- xes Geschehen darstellt.
Herz, Nieren und Gehirn sind dabei besonders gefährdet.
Das breite Wirkungsspek- bum der ACE-Hemmer kann sowohl am Herzen die links- ventrikuläre Hypertrophie, Herzinsuffizienz und Koro- narsklerose als auch an den Nieren die renale Durchblu- tung und die glomeruläre Fil- tration günstig beeinflussen.
Keines der bisher verfügba- ren Antihypertonika ist die- sem Ziel so nahe gekommen wie die ACE-Hemmer. Sie wirken präventiv — vor allem durch ihren Einfluß auf das Renin-Angiotensin-System.
Dr. Christa Lutz A-226 (90) Dt. Ärztebl. 88, Heft 4, 24. Januar 1991
