3 MATERIAL UND METHODEN
5.4 Schlussfolgerungen und Ausblick
In der vorgelegten Studie konnten grundlegend neue Erkenntnisse zur Expression und Funktion des murinen H4R herausgearbeitet werden. Durch die Unterschiede zwischen den Charles-River-Wildtyp- und den rückgekreuzten Wildtyp-Mäusen lassen sich keine Aussagen zur differenziellen Zytokinsekretion sowie zur Aktivierung der MAPK treffen. Gründe für diese Unterschiede können hier nicht genannt werden.
Jedoch sollten auf Grund dieser Feststellung Untersuchungen mit Knockout-Mäusen immer mit aus ihnen zurückgekreuzten Wildtyp-Mäusen durchgeführt werden.
In der vorliegenden Studie wurde erstmals gezeigt, dass murine Wildtyp-NK-Zellen den H4R funktionell exprimieren und er an der Chemotaxis beteiligt ist. Das gemeinsame Auftreten von DC und NK-Zellen in atopischen Läsionen deutet auf eine Interaktion dieser Zellen im allergisch-entzündlichen Geschehen der Haut hin (BUENTKE et al. 2002). In Folgeversuchen können Ko-Kulturen mit H4 R-Knockout-Zellen weiteren Aufschluss über die Funktion des Rezeptors geben. Durch eine wechselseitige Inkubation von Wildtyp-DC mit H4R-Knockout-NK-Zellen, H4 R-Knockout-DC mit H4R-Knockout-NK-Zellen und H4R-Knockout-DC mit Wildtyp-NK-Zellen im Vergleich zu Wildtyp-DC- und -NK-Wildtyp-NK-Zellen können diese Interaktionen herausgearbeitet werden. Über den ergänzenden Einsatz von H4R-Agonisten (z.B.
ST-1006) und -Antagonisten (z.B. JNJ7777120) kann die Rolle des Rezeptors gezielt herausgearbeitet werden.
Neonatale Wildtyp-Keratinozyten exprimierten den H4R erst nach LPS- und PGN-Stimulation. Vergleichend hierzu konnte in noch unveröffentlichten Daten gezeigt werden, dass der Rezeptor auf humanen Keratinozyten von Atopikern vermehrt exprimiert wird (nach mündlicher Mitteilung durch Dr. F. Glatzer, Institut für Dermatologie, Allergologie und Venerologie, Abteilung Immundermatologie und experimentelle Allergologie, 17.12.2012). Diese Ergebnisse können ein Hinweis darauf sein, dass der H4R verstärkt unter entzündlichen Bedingungen exprimiert wird.
In In-vivo-Modellen der AD kann der Fragestellung weiter nachgegangen werden, wie sich die Expression des H4R in nicht-läsionaler Haut verglichen mit den atopischen Bereichen verhält.
Durch den erstmaligen Nachweis des H4R auf NK-Zellen und Keratinozyten im murinen System könnte gerade im allergisch-entzündlichen Geschehen der AD den H4R-Antagonisten wie z.B. JNJ7777120 eine neue Bedeutung in der medikamentellen Behandlung zukommen. Besonders im Hinblick auf seine Rolle in der Chemotaxis von NK-Zellen könnten H4R-Antagonisten die Migration dieser Zellen in die entzündlichen Bereiche verringern und somit möglicherweise die überschießende Entzündungsreaktion der Haut bei AD verhindern. Jedoch müssen diese Ansätze zunächst in murinen In-vivo-Modellen zur AD überprüft werden bis es zur einer möglichen Übertragung auf das humane System kommen kann.
6 ZUSAMMENFASSUNG
Sarah Ehling
Einfluss des Histamin-H4-Rezeptors auf die Aktivierung von dendritischen Zellen und natürlichen Killerzellen sowie die Proliferation und Aktivierung von Keratinozyten bei allergischen Hauterkrankungen
In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss des Histamin-H4-Rezeptors (H4R) auf die Aktivierung von dendritischen Zellen aus dem Knochenmark (BMDC) und die Proliferation und Aktivierung von neonatalen Keratinozyten im Hinblick auf allergische Hauterkrankungen untersucht. Zudem wurden die Expression und die Funktionalität des H4R auf murinen natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) aus der Milz überprüft. Diesen Zellpopulationen kommt u.a. eine wesentliche Bedeutung in der Pathogenese allergischer Hauterkrankungen wie der atopischen Dermatitis zu.
Der H4R wird vor allem von hämatopoetischen Zellen exprimiert und es konnte gezeigt werden, dass er die Aktivierung, Migration und die Chemokin- und Zytokinproduktion beeinflusst. Diese Ergebnisse deuten auf eine Rolle des H4R im Entzündungsgeschehen und im Ablauf der Immunantwort hin, was auch bereits in In-vivo-Studien belegt werden konnte. In Vorarbeiten wurde gezeigt, dass in murinen BMDC die Sekretion der Zytokine IL-12 und IL-27 über den H4R reguliert wird. Ein Ziel der vorliegenden Studie war es, die Signaltransduktionswege, die der Modulation der differenziellen Zytokinsekretion möglicherweise zugrunde liegen, zu detektieren.
Die Zytokine der IL-12-Familie gehören zu den pro-inflammatorischen Zytokinen und sind an der T-Zell-vermittelten Immunität beteiligt. Für die durchgeführten In-vitro-Versuche wurden zu Beginn, wie bereits in den Vorgängerarbeiten, Zellen von H4 R-Knockout- und erworbenen Charles-River-Wildtyp-Mäusen verwendet, um die Vergleichbarkeit der Daten durch denselben genetischen Hintergrund der Wildtyp-Mäuse sicherzustellen.
BMDC wurden von Charles-River-Wildtyp- und H4R-Knockout-Mäusen gewonnen und mit Lipopolysaccharid (LPS) stimuliert. Es stellte sich eine vermehrte IL-12p70-Zytokinproduktion in den H4R-Knockout-BMDC dar. Die gewonnenen Zelllysate zeigten im Proteome ProfilerTM Human Phospho-Kinase Array eine vermehrte Stimulation der Mitogen Aktivierten Protein Kinasen (MAPK), welche an den Schlüsselreaktionen der Zelle wie z.B. Differenzierung, Proliferation, Migration, Zytokinproduktion und Entzündung beteiligt sind. Im Folgenden wurden die MAPK ERK1/2, p38 und SAPK/JNK und im Anschluss daran der IκBα-Signalweg im Hinblick auf Beginn und Intensität der Aktivierung untersucht. In den H4R-Knockout-BMDC konnte eine stärkere Aktivierung des SAPK/JNK-Signalwegs verglichen mit den Charles-River-Wildtyp-BMDC gezeigt werden. Im Verlauf der Arbeit standen aus den H4R-Knockout-Mäusen rückgekreuzte Wildtyp-Mäuse zur Verfügung, sodass die Versuche mit diesen Mäusen wiederholt wurden. Durch denselben genetischen Hintergrund und dieselben Aufzuchtsbedingungen der H4R-Knockout- und den Wildtyp-Mäusen sollte die Aussagekraft der Daten erhöht werden.
Überraschenderweise konnte die differenzielle IL-12p70-Produktion und die SAPK/JNK-Aktivierung im Vergleich zu den Charles-River-Wildtyp-BMDC nicht nachgewiesen werden. Inwieweit genetische- oder aufzuchtsbedingte Ursachen hierbei eine Rolle spielen, bleibt zu diskutieren.
Auf murinen NK-Zellen konnte der H4R auf mRNA-Ebene nachgewiesen werden. Die Funktionalität des Rezeptors wurde in Migrationsversuchen demonstriert: die Stimulation der Zellen mit dem H4R-Agonisten ST-1006 führte zu einer gesteigerten Chemotaxis der Zellen. Der H4R beeinflusst die Chemokin- und Zytokinsekretion einer Reihe von Zellen und nimmt so vermutlich Einfluss auf das Entzündungsgeschehen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Chemokine CXCL10/IP10 und CCL3/MIP1α, welche u.a. an der Rekrutierung von Entzündungszellen beteiligt sind, auf mRNA-Ebene auf unstimulierten murinen NK-Zellen exprimiert sind. Nach Stimulation der NK-Zellen mit IL-18 und Histamin zeigte sich im Proteome ProfilerTM Mouse Cytokine Array eine verstärkte Sekretion des Th1-assozierten CXCL10/IP10 in den H4R-Knockout-NK-Zellen.
Im Hinblick auf die Bedeutung der Keratinozyten im allergischen Hautgeschehen wurden neonatale Keratinozyten sowie die Epidermis von adulten H4R-Knockout- und Wildtyp-Mäusen vergleichend untersucht. Weiterhin stellte sich heraus, dass die adulten H4R-Knockout-Mäuse eine geringere transdermale Permeation für Flufenaminsäure sowie eine geringere epidermale Dicke aufwiesen. Diese Befunde korrelierten mit den Ergebnissen aus den In-vitro-Versuchen: unstimulierte neonatale H4R-Knockout-Keratinozyten zeigten eine geringere Proliferation als Wildtyp-Keratinozyten Zwischen den Mausstämmen zeigten sich keine Unterschiede im Ceramidprofil des Stratum corneum. Eine differenzielle CXCL1/KC-Zytokinproduktion nach LPS- und Peptidoglykan- (PGN) Stimulation konnte nicht herausgestellt werden. Erstaunlicherweise konnte der H4R nach Stimulation mit LPS und PGN auf mRNA-Ebene auf den murinen neonatalen Keratinozyten nachgewiesen werden, nicht jedoch auf unstimulierten Zellen. Diesen Ergebnissen nach zu urteilen, könnte der H4R sowohl einen wichtigen Einfluss auf die gesunde, als auch die entzündliche veränderte Haut nehmen.
Aus den Ergebnissen dieser Arbeit lässt sich schließen, dass die Rolle des H4R im Hinblick auf das Entzündungsgeschehen sehr vielfältig ist. Am prägnantesten erscheint der erstmalige Nachweis des H4R auf murinen NK-Zellen und auf den neonatalen murinen Zellen nach LPS- und PGN-Stimulation. Die Nachweisführung des H4R auf Keratinozyten adulter Mäuse soll diesbezüglich folgen. Nichtsdestotrotz bekräftigt die Hochregulation des murinen H4R im In-vitro-Modell die mögliche Bedeutung dieses Rezeptors im Entzündungsgeschehen. Zudem zeigen die unterschiedlichen Ergebnisse der Charles-River- verglichen mit den Wildtyp-BMDC im Bezug auf die differenziellen Sekretion der IL-12-Familie, dass eine repräsentative Auswahl der zu vergleichenden Mäuse auf der Basis der Genetik und den Aufzuchtsbedingungen stattfinden sollte.
7 SUMMARY
Sarah Ehling
Influence of the histamine H4 receptor on the activation of dendritic cells and natural killer cells as well as the proliferation and activation of keratinocytes in allergic skin diseases
In the present study the influence of the histamine H4 receptor (H4R) on the activation of bone marrow derived dendritic cells (BMDC) and the proliferation and activation of murine neonatal keratinocytes was examined. Moreover the expression and functionality of the H4R on murine natural killer cells (NK cells) was investigated.
These cell populations play an important role in the pathogenesis of allergic skin diseases like atopic dermatitis.
The H4R is particularly expressed on haematopoetic cells and it has been shown that the receptor influences activation, migration, chemokine and cytokine production of several cell types. These results point out a role of the H4R during inflammatory processes and the modulation of immune response. This has already been proven by different in vivo studies. Preliminary studies have shown, that in murine BMDC the secretion of the cytokines IL-12 and IL-27 is modulated via the H4R. One intention of this study was to determine the signal transduction pathways being responsible for this differential cytokine secretion. The cytokines of the IL-12 family belong to the pro-inflammatory cytokines and influence the T cell-mediated immunity. According to the preliminary studies we also began the experiments with wild type mice purchased from Charles River.
BMDC of H4R knockout and the Charles River wild type mice were cultured and stimulated with lipopolysaccharide (LPS). H4R knockout BMDC produced more IL-12p70 than Charles River wild type BMDC. Next, the phosphorylation of the mitogen activated protein kinases (MAPK) was detected by Proteome ProfilerTM Human Phospho-Kinase Array. The MAPK ERK1/2, p38α/ß and SAPK/JNK are essentially involved in differentiation, proliferation, migration, cytokine production and
inflammation. In the performed western blot analysis SAPK/JNK activation levels were higher in the H4R knockout compared to Charles River wild type BMDC cell lysates. In addition the IκBα signaling cascade was also examined, however, it did not show a differential activation between H4R knockout compared to Charles River wild type BMDC cell lysates. During the study the experiments were performed again with wild type mice cross bread out of the H4R knockout mice to have the wild type population genetically as close to the H4R knockout mice as possible. Unexpectedly the differential IL-12p70 production and the SAPK/JNK activation between H4R knockout and wild type mice could not be reproduced. Both groups secreted similar levels of IL-12p70. The influence of the genetic background and the breeding conditions on the in vitro results need to be discussed.
Murine NK cells express the H4R at mRNA level. The functionality of this receptor was proven in migration assays. Stimulation of these cells with the H4R agonist ST-1006 increased the chemotaxis of the NK cells. The H4R affects the cytokine and chemokine secretion of different cells and therefore plays a role in the development of inflammatory processes. This study could show that the chemokines CXCL10/IP10 and CCL3/MIP1α, which are involved in recruiting inflammatory cells, are expressed on mRNA levels on unstimulated NK cells. After stimulation with IL-18 and histamine the Proteome ProfilerTM Mouse Cytokine Array revealed a higher secretion of the Th1-associated CXCL10/IP10 in the H4R knockout NK cells.
The epidermis of adult H4R knockout and wild type mice was measured and the H4R knockout mice displayed a reduced epidermal thickness. Furthermore the transdermal permeation for flufenamic acid was reduced in the edpidermis of adult H4R knockout mice. The ceramide profile of the stratum corneum did not differ between H4R knockout and wildtyp mice. These results correlate with in vitro experiments: non-stimulated neonatal H4R knockout keratinocytes indicated a lower proliferation compared to wild type keratinocytes. A differential CXCL1/KC cytokine production after stimulation with LPS and peptidoglykane (PGN) could not be measured. Astonishingly the H4R was detectable on mRNA level after treatment of the keratinocytes with LPS and PGN but not on the non-stimulated keratinocytes. So these results indicate that the H4R could influence the development of the epidermis
and the skin barrier. According to these results we conclude that the role of the H4R regarding to inflammatory processes is very multifaceted. The most impressing insight was the discovery that the H4R on murine neonatal keratinocytes is only detectable after stimulation with LPS and PGN. The expression of the H4R on adult keratinocytes needs to be investigated in the future.
The expression of the H4R on murine NK cells ant the up-regulation of the murine H4R in the in vitro experiment reinforces the possible relevance of this receptor during inflammatory processes. The ambivalent results of the Charles River wild type BMDC compared to the cross bread wild type BMDC underlines the importance of a representative selection of the mice with regard to the genetic basis and the breeding conditions.
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