Rolle von LPA und S1P unter Betonung von LPA

Dysregulierte Wundheilung ist charakterisiert durch eine pathologische Akkumulation von Fibroblasten und Myofibroblasten sowie der extrazellulären Matrix, die sie synthetisieren. Eine solch gestörte Wundheilung ist bei der idiopathischen Lungenfibrose und in der fibroproliferativen Phase des „acute respiratory distress syndrome“ (ARDS) zu beobachten. Gerade bei der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) führt das Ersetzen des normalen Lungenparenchyms durch Bindegewebe im Endstadium zur Organdysfunktion und schließlich zum Tod. Nach Beginn der Lungenfibrose ist der Fibrosierungsprozess nur schwer zu unterbrechen, so dass eine zielgerichtete Therapie diesbezüglich anzustreben ist (Barry et al., 2012).

Nach einem Trauma kommt es zu diversen biologischen Vorgängen:

• epithelialer Zelltod/Apoptose (Ley et al., 2010)- erhöhte Gefäßpermeabilität (Selman et al., 2006)

• Zelleinwanderung durch Entzündung (Gharaee-Kermani et al., 2009)

• extravaskuläre Koagulation (Antoniou et al., 2007)

• Aktivierung von TGF-ß und anderen profibrotischen Mediatoren (Coward et al., 2010)

• Fibroblastenaktivierung und -proliferation (Coward et al., 2010; Selman et al., 2001)

• Persistenz der Fibroblasten und ihre Umwandlung zu Myofibroblasten (Selman et al., 2001)

• Kollagensynthese und Synthese anderer extrazellulärer Matrixproteine (Selman et al., 2006; Gharaee-Kermani et al., 2009; Antoniou et al., 2007;

Coward et al., 2010).

LPA und S1P sind bioaktive Lysophospholipide, die über spezifische G-Protein-gekoppelte Rezeptoren ihre Signalkaskade vermitteln. Unterschieden werden LPA1-5 und S1P1-5 (Chun et al., 2010). Beide Rezeptorgruppen vermitteln viele zelluläre Basisfunktionen, eingeschlossen Zellwanderung, Zellüberleben, -kontraktion, -proliferation, Genexpression und Zell-Zell-Interaktionen (Ishii et al., 2004; Rivera et al., 2008). Besonders nach Trauma der Lunge durch zum Beispiel inhalierte Partikel, virale Infektionen oder Aspiration von Magensäure s c h e i n e n L PA u n d S 1 P E p i t h e l z e l l - u n d F i b r o b l a s t e n a p o p t o s e , Fibroblastenmigration und Myofibroblastendifferenzierung, Gefäßpermeabilität und den TGF-ß-Signalweg zu beeinflussen (Ye et al., 2002; Sakai et al., 1998;

Xu et al., 2009; Choi et al., 2010; Garcia et al., 2001; Goparaju et al., 2005;

Keller et al., 2007; Hagen et al., 2009). Somit kann ein therapeutischer

Ansatzpunkt bei fibrosierenden Erkrankungen die Signalkaskade von LPA und S1P sein.

LPA ist ein Phospholipid, bestehend aus Fettsäuren, Glycerin und Phosphat sowie einer Hydroxyl (OH)-Gruppe. Unterschiedliche Spezies von LPA differieren nur durch ihre unterschiedlichen Fettsäuren.

LPA unterstützt die Wundheilung in unterschiedlichen Geweben wie Haut, Gastrointestinaltrakt und Cornea (Mazereeuw-Hautier et al., 2005; Liliom et al., 1998; Demoyer et al., 2000; Balazs et al., 2001; Xu et al., 2007; Sturm et al., 1999). Sie wird produziert von zellmembranständigen Phospholipiden oder von Blutplättchen sowie von Phospholipiden des Surfactant (Aoki et al., 2004).

Bislang sind fünf LPA-Rezeptoren (LPA1-5) beschrieben, ein weniger affiner Rezeptor zu LPA - bekannt als P2Y5 - wird eventuell als LPA6 in die Familie der LPA-Rezeptoren aufgenommen (Chun et al., 2010). Die Rezeptoren sind G-Protein gekoppelt, das heißt, dass sie Signale über GTP-bindende G-Proteine in der Zellmembran in das Zellinnere weiterleiten.

LPA induziert über den LPA1-Rezeptor eine Lungenfibrose in Mäusen nach Bleomycininstillation: Der LPA-Spiegel ist im bronchoalveolären Lavagesekret erhöht und LPA1-KO-Mäuse sind nach Bleomycin-Gabe von der Lungenfibrose kaum betroffen (Tager et al., 2008). Die Behandlung mit einem spezifischen LPA1-Rezeptor-Antagonisten bewahrt Mäuse vor einer Bleomycin-induzierten Lungenfibrose (Swaney et al., 2010). Studien über Patienten mit IPF implizieren ebenfalls eine Relevanz des LPA-LPA1-Signalweges für die Entwicklung der Lungenfibrose beim Menschen. In der bronchoalveolären Lavage dieser Patienten können erhöhte LPA-Spiegel sowie hohe LPA1-Expressionen in den Fibroblasten nachgewiesen werden (Tager et al., 2008). Diese Daten legen nahe, dass LPA über LPA1 bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose zur Akkumulation von Fibroblasten führt. Auch wird hier eine erhöhte Anzahl apoptotischer Zellen sowohl im Alveolar- als auch im Bronchialepithel beobachtet (Kuwano et al., 1996; Plataki et al., 2005). Ebenso bei Mäusen resultiert die Epithelzellapoptose in einer Lungenfibrose (Hagimoto et al., 1997;

Matute-Bello et al., 2007; Lee et al., 2004; Sisson et al., 2010). Diese Zellapoptose ist auch im Bleomycin-Modell der Maus sichtbar, in dem intratracheal injiziertes Bleomycin zu einer raschen Apoptose in Alveolar- und Bronchialepithelzellen führt (Matute-Bello et al., 2007; Lee et al., 2004; Sisson et al., 2010). Bei LPA1-KO-Mäusen ist dieser Zelltod im Vergleich zum WT in deutlich reduzierter Form zu beobachten, was vermuten lässt, dass die LPA-LPA1-Kaskade nach Trauma zum Zelltod im Lungengewebe führt (Funke et al., 2012). Bei weiteren in vitro-Studien scheint der LPA-LPA1-Signalweg den programmierten Zelltod durch Herauslösen von adhärenten Zellen aus ihrem Verband zu induzieren (Frisch et al., 1994).

Bei Patienten mit Lungenfibrose wird eine erhöhte Gefäßpermeabilität beobachtet, was eine schlechte Prognose voraussagt (Mogulkoc et al., 2001;

McKeown et al., 2009). Traumatisierung von Gewebe kann direkt Blutgefäße verletzen, aber es werden auch bioaktive Faktoren freigesetzt, die die Gefäßpermeabilität erhöhen (Dvorak, 1986). Einer dieser Mediatoren in der Lunge ist LPA. Die interzellulären endothelialen Junktionen werden durch Lücken aufgebrochen, welche durch LPA mittels Aktivierung von Aktinfilamenten in den Zellen entstehen (Dudek et al., 2001; van Nieuw Amerongen et al., 2000). LPA1-KO-Mäuse hingegen weisen eine niedrigere Gefäßpermeabilität auf, so dass vermutet wird, dass der LPA-LPA1-Signalweg auch durch Gefäßpermeabilitätssteigerung zur Lungenfibrose führt. Des Weiteren wird indirekt durch Störung der Endothelbarriere die Koagulationskaskade intraalveolär aktiviert und auf diesem Weg sekundär die Lungenfibroseentwicklung unterstützt. In LPA1-KO-Mäusen liegt beispielsweise eine erniedrigte intraalveoläre Koagulation im Bleomycin-Maus-Modell vor (Tager et al. 2008).

Nach einer Lungenverletzung wandern Fibroblasten in fibrinreiche Exsudate, welche sich in den Luftwegen entwickeln (Kuhn et al., 1989). Die Stärke dieser Fibroblastenmigration korreliert mit der Schwere der idiopathischen Lungenfibrose (Behr et al., 1993). LPA induziert potent die Migration und Invasion verschiedener Zelltypen, eingeschlossen Fibroblasten (Sakai et al., 1998). Im Bleomycin-Maus-Modell ist der LPA1-Spiegel in Proben einer

bronchoalveolären Lavage erhöht und LPA1 wird vermehrt exprimiert in Lungenfibroblasten. Im Vergleich zu LPA1-KO-Mäusen ist die Chemotaxis zu 50% gesteigert (Tager et al., 2008). Damit scheint der LPA-LPA1-Signalweg auch verantwortlich für die Fibroblastenaktivierung zu sein. In LPA1-KO-Mäusen findet als Bestätigung dieser Hypothese eine verringerte Akkumulation von Fibroblasten in der Lunge statt.

Der LPA-LPA1-Signalweg verursacht weiterhin eine Fibroblastenresistenz gegenüber Apoptose. Lungenfibroblasten, die von Patienten mit IPF isoliert werden, zeigen diese vermehrte Resistenz (Chang et al., 2010). LPA verhindert Apoptose in verschiedenen Fibroblastenzellreihen (Fang et al., 2000). Dabei beruft sich das sogenannte „Apoptose-Paradoxon“ bei IPF auf eine gesteigerte Epithelzellapoptose gepaart mit Fibroblastenreistenz gegenüber dem Zelltod (Thannickal et al., 2006).

LPA scheint außerdem über den LPA2-Rezeptor TGF-ß zu aktivieren, ein profibrotisches Zytokin, welches bei Überexpression in der Maus ebenfalls zu einer Lungenfibrose führt (Giri et al., 1993; Li et al., 2010).