3 Material und Methoden
5.4 Phosphorylierung durch die Protein Kinase CK2 – Regulation der DEK-Funktion ?
5.4.3 Regulation der DNA-Bindung und Multimerisierung von DEK durch die CK2- ein Modell
Die bisherigen Beobachtungen erlauben die Aufstellung eines Modells, wie die Phosphorylierung die DEK-Aktivität regeln könnte (Abbildung 5-2).
Abbildung 5-2 Modell einer möglichen Regulation der DEK-Funktion durch CK2-Phosphorylierung
Darstellung einer möglichen Regulation der DNA-Bindeeigenschaften von DEK durch Phosphorylierung.
Die SAF/SAP-Box-Domäne ist in grün (SAP), die zweite DNA-Bindedomäne in hellgrün (2.nd) und Phosphorylierung in roten Punkten dargestellt. Die graphische Darstellung der DEK-Moleküle ist frei gewählt.
DEK bindet im unmodifizierten Zustand durch beide DNA-Bindedomänen (SAP/SAF-Box, 2.nd: zweite DNA-Bindedomäne) an verschiedene Bereiche eines DNA-Moleküls (Abbildung 5-2, A) oder an verschiedene DNA-Moleküle (Abbildung 5-2, B). Durch die Bindung kann eine DNA-Strukturveränderung erfolgen, die sich durch DNA-Looping (A) und Stimulation von DNA-DNA-Kontakten auswirken kann (B). Kommt es nun zu einer Phosphorylierung im
Bereich der zweiten DNA-Bindedomäne (Abbildung 5-2 A, B, rote Punkte), so wird diese von der DNA abgelöst. Einhergehend damit wird die DNA-Bindung des ganzen DEK-Moleküls verändert. So könnte es zu einer Freisetzung von DEK-induziertem DNA-Looping (A) und von gebundenen DNA-Strängen (B) kommen.
Hier konnte weiterhin gezeigt werden, dass phosphoryliertes DEK durch ein unphosphoryliertes, noch gebundenes DEK-Molekül an Chromatin zurückgehalten werden kann (Abbildung 5-2, C).
DEK wurde sowohl in Eu- als auch in Heterochromatin, doch fünffach angereichert in Euchromatin gefunden (Kappes et al., 2001). Freies DEK wurde zu keinem Zeitpunkt im Zellkern detektiert, obwohl es in der G1-Phase des Zellzyklus zu einer stärkeren Phosphorylierung kommt. Man könnte sich nun vorstellen, dass DEK im unphosphorylierten Zustand über weite Chromatinbereiche bindet und durch eine Phosphorylierung vom Chromatin gelöst wird, dann allerdings über flankierende unmodifizierte DEK-Moleküle gebunden bleibt. Das Chromatin könnte dadurch zugänglicher für Regulatoren, wie z.B Transkriptionsfaktoren werden. Nun könnte DEK dephosphoryliert werden, um die zuvor freigegebenen DNA-Sequenzen wieder zu verschliessen.
Diese Komplexe, bestehend aus de- und phosphoryliertem DEK, könnten auch zu einer schnellen Rekrutierung von DEK an andere Bereiche des Chromatins dienen und für die Ausbildung der beobachteten DEK-Microdomänen verantwortlich sein (Scholten, 2004).
Zusammenfassend konnte diese Arbeit einen weiteren Beitrag zum funktionellen Verständnis des DEK-Proteins beitragen. Durch die Identifizierung der Regulation der DEK-Aktivitäten über Phosphorylierung erschliesst sich ein ganz neuer Aspekt, der eine wichtige Grundlage für weitere Untersuchungen bildet.
6 Zusammenfassung
In der vorliegenden Arbeit wurden drei experimentelle Ansätze gewählt, um neue Einblicke in die Biochemie des DEK-Proteins zu erhalten.
•Untersuchungen der DEK-Expression ergaben gleichmäßige mRNA-Mengen und eine einhergehende, gleichbleibende Neusynthese im HeLa-Zellzyklus.
Dies bestätigt frühere Arbeiten, die eine gleichbleibende DEK-Menge während des ganzen Zellzyklus gezeigt haben. DEK wurde weiterhin als stabiles Protein identifiziert, das eine durchschnittliche Aufenthaltsdauer von 20 Stunden in der Zelle aufweist.
•In EMSA-Studien mit DEK-Deletionsmutanten konnte zum einen gezeigt werden, dass ein Fragment, das die SAF-Box enthält (87-187), für die DNA-Bindung und Topologieveränderung verantwortlich ist. Zum anderen wurde eine neue, zweite DNA-Bindedomäne identifiziert, die im C-terminalen Bereich (270-350) des DEK-Proteins lokalisiert ist. Die beiden DNA-Bindedomänen unterscheiden sich in der Art der DNA-Bindung maßgeblich voneinander.
Dieser Bereich konnte ebenfalls als DEK-Multimerisierungsdomäne identifiziert werden und hat folglich eine duale Funktion.
•Studien der DEK-Phosphorylierung zeigten, dass DEK während des ganzen Zellzyklus phosphoryliert wird, wobei das Maximum in der G1-Phase zu finden ist. Als hauptverantwortliche Kinase konnte die Protein-Kinase CK2 in vitro und in vivo identifiziert werden. Eine Kartierung der CK2-Phosphorylierungsstellen in der DEK-Aminosäuresequenz, ergab, dass sich die meisten Phosphorylierungsstellen im C-terminalen Bereich des Proteins befinden. Dies wurde durch massenspektrometrische Untersuchungen von rekombinantem His-DEK in vitro gefunden. Die Relevanz dieses Befundes wurde durch die Identifizierung von Phosphopeptiden in vivo, die mit den CK2 Stellen überlappen, erweitert.
Die CK2-Phosphorylierung ist maßgeblich an der Regulation der Aktivitäten beteiligt. So unterscheidet sie zwischen DNA-Bindung und DEK-Multimerisierung. Dies wurde besonders anschaulich im Falle des bifunktionellen Bereiches 270-350 gezeigt. Ein allgemein inhibitorischer Effekt auf die DEK-DNA-Bindung des wt-Proteins konnte durch die Phosphorylierung beobachtet werden. Ein Modell der Regulation der DEK-Funktion durch die Phosphorylierung konnte aufgestellt werden.
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