Probe Konzentration pro ml Probe in ng/ml
3 Pharmakodynamik von Romifidin
Die Applikation von Romifidin (0,08 mg/kg KM) bewirkt in der Zielspezies Pferd Anzeichen der Sedation, die schon vielfach in der Literatur beschrieben wurden (POULSEN NAUTRUP, 1988; VOEGTLI, 1988). Neben den Untersuchungen zur Pharmakokinetik wurden daher auch einige pharmakodynamische Parameter aufgezeichnet. Die Registrierung der Daten erfolgte zu den gleichen Zeiten wie auch die Blutprobenentnahme. Zu den Parametern gehören die Herz- und Atemfrequenz sowie die Körpertemperatur. Zur Beurteilung der Sedationstiefe wurde die Reaktion auf akustische und visuelle Stimuli geprüft und die Kopftiefhaltung registriert. Die Prüfung einer analgetischen Wirkkomponente des Romifidin wurde über einen elektrischen Reiz am Kronsaum von 5 Pferden ermöglicht.
3.1 Herzfrequenz
Abbildung 20 zeigt den während der Durchführung der Studie aufgezeichneten gemittelten Verlauf der Herzfrequenz. Zum Zeitpunkt HF0 wurden die Ruhewerte der Pferde auskultiert, die gemittelt bei 35 Schlägen pro Minuten lagen. HF1 entspricht dem ersten Wert für die Herzfrequenz 2 Minuten nach Verabreichung der zu untersuchenden Substanz.
Abb. 20: Verlauf der Herzfrequenz vor und bis 24 Stunden nach der Behandlung mit Romifidin bei Pferden
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Stunden
Herzfrequenz
Für den Vergleich zwischen dem Ruhewert (HF0) vor der Applikation und dem sich anschließenden initialen Abfall der Herzfrequenz (23 Schläge pro Minute) konnte mittels Wilcoxon-Signed-Rank eine hohe Signifikanz ermittelt werden. Im Anschluss an den initialen Abfall folgt ein recht langsamer Anstieg der Herzfrequenz über einen Zeitraum von 6 Stunden nach der Verabreichung von Romifidin. Zu diesem Zeitpunkt werden die Ruhewerte der Herzfrequenz wieder erreicht (vergleiche im Anhang Tabelle 32, S.144).
3.2 Atemfrequenz
Abbildung 21 zeigt den während der Durchführung der Studie aufgezeichneten Verlauf der Atemfrequenz aller Pferde im Mittel.
Abb. 21: Verlauf der Atemfrequenz vor und nach Behandlung mit 0,08 mg/kg KM Romifidin im Mittel bei Pferden
Bei der Untersuchung der vergleichsbezogenen Irrtumswahrscheinlichkeit konnte für den Vergleich des Ruhewertes (AF0) vor der Applikation mit dem tiefsten Wert der Atemfrequenz zum Zeitpunkt der Messung von AF9 (drei Stunden nach Behandlung) eine hohe Signifikanz nachgewiesen werden. Der Kurvenverlauf der Atemfrequenz zeigt zunächst einen Anstieg über den Ruhewert hinaus bis 15 Minuten nach der Applikation. Danach schließt sich ein allmählicher Abfall der Frequenz an, bis 3 Stunden nach der Verabreichung die tiefsten Werte
0 2 4 6 8 10 12 14 16
0 5 10 15 20 25
Stunden
Atemfrequenz
gezählt werden. Diesem Abfall folgt ein langsamer Anstieg der Atemfrequenz bis etwa 8 Stunden nach der Behandlung die Ausgangswerte überwiegend erreicht sind.
3.3 Körperinnentemperatur
Abbildung 22 zeigt den Verlauf der Körperinnentemperatur aller Pferde im Mittel für den Zeitraum der Probennahme (bis 24 Stunden nach Behandlung).
Abb. 22: Verlauf der Körperinnentemperatur der Pferde im Mittel vor und nach der Behandlung der Pferde mit Romifidin für einen Zeitraum von 24 Stunden
Die Schwankungen der Temperatur über einen Zeitraum von 24 Stunden belaufen sich im Mittel auf einen Bereich zwischen 36,9 und 37,6 °C. Einem geringen initialen Anstieg (um 0,4 °C) folgt ein langsamer Abfall der Temperatur bis 3 Stunden nach der Behandlung.
Diesem folgt ein Anstieg der Temperatur bis über den Ausgangswert hinaus.
Die statistische Beurteilung einzelner Mittelwerte über die Änderung der Temperatur beschreibt eine hochsignifikante Abnahme des Ausgangswertes (T0) zum Wert am Zeitpunkt T9 (entspricht 3 Stunden post applicationem).
36,7 36,8 36,9 37 37,1 37,2 37,3 37,4 37,5 37,6 37,7 37,8
0 5 10 15 20 25
Stunden
Körpertemperatur in °C
3.4 Ausschaltung des Schmerzempfindens
In Abbildung 23 wird der Verlauf über eine Zunahme der Schmerzunempfindlichkeit nach der Applikation von Romifidin an 5 Pferden im Mittel dargestellt. In der Darstellung ist ein deutlicher Anstieg in der Schmerzunempfindlichkeit vom Ruhewert zum Zeitpunkt T0 zu den Zeitpunkten T1 und T2 (2 und 5 Minuten nach Behandlung) unter dem Einfluss von Romifidin zu erkennen.
Abb. 23: Verlauf über die Zunahme der Schmerzunempfindlichkeit von 5 Pferden
Der Vergleich der Mittelwerte über die Änderung des Schmerzempfindens wurde wegen der geringen Stichprobengröße (< 6 Individuen) einem gepaarten t-Test unterzogen. Die Werte waren hier überwiegend normalverteilt. Die ersten beiden Messwerte (T1 und T2) zeigen im Vergleich zum Ausgangswert (T0) eine hochsignifikante Abweichung. Nach diesem steilen Anstieg der Verlaufskurve folgt ein allmählicher Abfall der Reaktionsunempfindlichkeit bis 4 Stunden nach der Behandlung bei allen Pferden die Reaktion gegenüber dem Schmerz auslösenden Reiz wieder dem Ruhewert entspricht. Von diesem Zeitpunkt an ist die Analgesie bei allen Pferden wieder völlig aufgehoben.
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0 1 2 3 4 5 6
Stunden
Stromfluß in mA
3.5 Reaktion auf akustische Reize
Abbildung 24 beschreibt den Verlauf der Zunahme der Unempfindlichkeit gegenüber einem akustischen Reiz vor und nach Verabreichung von Romifidin. Unmittelbar nach der Applikation des Sedativums zeigt sich eine deutliche Zunahme der Unempfindlichkeit, die über einige Messpunkte (T1 = 2 Minuten bis T5 = 30 Minuten nach Behandlung) in Form eines Plateaus bestehen bleibt, bevor der Kurvenverlauf abfällt und die Pferde wieder empfindlicher gegenüber den Reizen reagieren.
Abb. 24: Verlauf der Reaktion auf ein Rasselgeräusch aller Pferde im Mittel erstellt mit Hilfe eines Score-Systems (0 = volle Reaktion; 1 und 2 = Abnahme der Reaktion;
3 = totale Reaktionslosigkeit)
Die Auswertung der nicht parametrisch verteilten Daten ergab für die Reaktion der Pferde auf ein Rasselgeräusch eine hochsignifikante Abweichung vom Ruhewert (T0) zum Wert T1.
3.6 Reaktion auf visuelle Reize
Abbildung 25 verdeutlicht die Änderung der Reaktionsempfindlichkeit aller Pferde im Mittel gegenüber dem visuellen Reiz der Regenschirmöffnung. Im Vergleich zum Ruhewert erfolgt bereits ein rascher Anstieg der Unempfindlichkeit zum ersten Messzeitpunkt (T1 = 2 Minuten)
-0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3
0 5 10 15 20 25
Stunden
Empfindungslosigkeit
nach der Verabreichung des 2-Agonisten. Ein kurzer plateauähnlicher Verlauf schließt sich an, bis die Kurve nach dem Zeitpunkt T4 (15 Minuten nach Verabreichung des Wirkstoffes) abfällt und die Empfindlichkeit der Pferde gegenüber dem Reiz allmählich wieder zunimmt. 6 Stunden nach der Behandlung ist im Mittel der Ruhewert wieder erreicht.
Abb. 25: Verlauf der Reaktion gegenüber einem visuellen Reiz aller Pferde im Mittel erstellt mit Hilfe eines Score-Systems (0 = volle Reaktion; 1 und 2 = Abnahme der
Reaktion; 3 = totale Reaktionslosigkeit)
Die Auswertung der vergleichsbezogenen Irrtumswahrscheinlichkeit der nicht normal verteilten Daten ergab für die Reaktion der Pferde auf einen visuellen Reiz eine hochsignifikante Abweichung des ermittelten Wertes T2 (5 Minuten nach Behandlung) vom Ruhewert (T0).
3.7 Zeichen der Sedationstiefe
Abbildung 26 zeigt die Änderungen der Kopfhaltung nach Applikation der zu untersuchenden Substanz. Nach der Applikation sinkt der Kopf relativ schnell, bis fünf Minuten nach der Applikation ein Maximum erreicht ist. Diesem folgt ein kurzes Plateau über zwei Messzeitpunkte, bis im Anschluss die Höhe der Kopfhaltung langsam aber stetig zunimmt und schließlich den Ausgangswert (T0) 6 Stunden nach der Applikation wieder erreicht. Zur
-1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5
0 5 10 15 20 25
Stunden
Empfindungslosigkeit
Übersicht sind die ermittelten Daten zum Verlauf der Änderung der Kopfhaltung im Anhang (Tabelle 33) aufgeführt.
Abb. 26: Veränderung der Kopfhaltung nach Behandlung mit Romifidin (alle Pferde im Mittel), erstellt mit Hilfe eines Score-Systems (0 = volle Reaktion; 1 und 2 = Abnahme der Reaktion; 3 = totale Reaktionslosigkeit)
Die Auswertung des statistischen Tests der gepaart hierarchischen Daten ergab für den Vergleich des Ruhewerts (T0) mit der höchsten Änderung der Kopfhaltung zum Zeitpunkt T2 (5 Minuten nach der Behandlung) eine hochsignifikante Abweichung.
Weitere Auffälligkeiten waren, wie schon von POULSEN NAUTRUP (1988) beschrieben, das leichte Schwitzen im Schenkelspalt und an der Stirn der Pferde 4, 5 und 6 sowie eine sehr hohe Schweißproduktion einiger Pferde (Pferd 8, 10), die sich etwa 30 Minuten nach der Verabreichung der Substanz entwickelte.
Außerdem konnte bei den Pferden 5 und 6 ein mittelgradiger Penisprolaps etwa 60 bis 90 Minuten nach der Verabreichung des Wirkstoffes beobachtet werden, was ebenfalls schon mehrfach beschrieben wurde (ENGLAND et al., 1996).
-0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4
0 5 10 15 20 25
Stunden
Empfindungslosigkeit