Probe Konzentration pro ml Probe in ng/ml
5 Bewertung der Ergebnisse
Der therapeutische Einsatz von Romifidin umfasst die operative Prämedikation sowie eine Sedation zum Röntgen, zur Ermöglichung einer Untersuchung oder einer Behandlung unkooperativer Pferde, für die Durchführung kleiner operativer Eingriffe im Kopf- und Halsbereich sowie zur Ermöglichung rektaler und vaginaler Untersuchungen.
Als Doping könnte die leichte Sedation nervöser Tiere gelten, um eine Teilnahme am Wettkampf zu ermöglichen. Ansonsten kommt Romifidin als Ursache negativen oder unbeabsichtigten Dopings in Frage. Der laut SHORT (1994) mögliche Einsatz von Romifidin als intraartikuläre Injektion zur Analgesie hat ebenfalls eine Dopingrelevanz. Des Weiteren könnte die krampflösende Wirkung im Darmkanal zur Maskierung von Koliksymptomen ausgenutzt werden (SCHATZMANN, 1995).
Das Ziel von TOUTAIN und LASSOURD (2002), sogenannte irrelevanten Plasma- und Urinkonzentrationen für therapeutisch einsetzbare Wirkstoffe zu ermitteln, stellt einen sinnvollen Ansatz dar, die geltenden Dopingbestimmungen zu vereinfachen. Bislang wird jeder Nachweis einer verbotenen Substanz als positives Dopingergebnis („Null“-Lösung) interpretiert. Es bleibt dabei unbeachtet, dass die Menge der vorliegenden Substanz bereits vollkommen wirkungslos sein kann und das Pferd somit in seiner Leistung nicht beeinflusst.
Bislang fehlen ausreichende Daten, die detaillierte Auskünfte über die Wirkungsdauer therapeutisch eingesetzter Substanzen geben. TOUTAIN und LASSOURD (2002) versuchen mit ihren Berechnungen, die fehlenden Daten zu ermitteln. Allerdings räumen die Autoren auch ein, dass Urin keine gut geeignete Matrix für die Analyse von Wirkstoffen darstellt, was in der eigenen Studie im Wesentlichen bestätigt werden konnte.
Die Berechnungen der IPC und IUC zeigen, dass die irrelevanten Romifidinkonzentrationen für Plasma und Urin unterhalb der Quantifizierungs- und Nachweisgrenze für die entwickelte HPLC/MS/MS-Methode liegen. Somit ist nicht auszuschließen, dass eine über der IPC und IUC analysierte Konzentration noch eine Wirkung auf den Organismus haben kann. Das Vorhandensein von Romifidin in Plasma oder Urin am Wettkampftag ist demnach stets als Doping anzusehen. Die Beurteilung des Vorkommens von Romifidin sollte nach wie vor mit
der sogenannten „Null“-Lösung entschieden werden. Dabei ist eine Orientierung an der Nachweisgrenze möglich. Liegen in der Probe Konzentrationen von Romifidin oberhalb oder gleich der Nachweisgrenze vor, muss die Probe als positiv gewertet werden.
Die in dieser Arbeit für den Wirkstoff Romifidin nach TOUTAIN und LASSOURD (2002) durchgeführten Berechnungen zur Ermittlung irrelevanter Plasma- und Urinkonzentrationen sollen nicht dazu dienen, Anhaltspunkte über den Einsatz dieser Substanz vor oder in einem Wettkampf zu geben. Auch sollen die berechneten Werte nicht als etwaige Karenzzeiten für den Einsatz an Pferden, die an Wettkämpfen teilnehmen, Verwendung finden.
Die Berechnungen von Zeiten bis zum Erreichen der LOQ (4,5 Stunden) und LOD (5,25 Stunden) im Plasma im Mittel stimmen nicht mit den Ergebnissen der Analyse überein.
Unter Verwendung der gemessenen Konzentrationen ist die Quantifizierungsgrenze im Plasma etwa 1 bis 1,5 Stunden nach Behandlung bei fast allen Pferden erreicht beziehungsweise unterschritten. Nach 2 Stunden erreichen die analysierten Konzentrationen bei nahezu allen Pferden bereits die Nachweisgrenze oder unterschreiten sie. Zur Stunde 3 nach Applikation von Romifidin liegen bei allen Pferden die Werte unterhalb der Nachweisgrenze. Es wird hierbei deutlich, dass bei den Berechnungen kinetischer Daten die interindividuelle Streuung berücksichtigt werden und die Interpretation der Ergebnisse diese Streuung beinhalten muss (SAMS, 1992). Dies zeigt, dass die mathematisch erstellten Daten zur Pharmakokinetik im Vergleich zu den tatsächlich vorliegenden Gegebenheiten der Pferde ungenau sein können und eine für jedes Pferd gültige Aussage über das Verhalten des errechneten pharmakokinetischen Parameters nicht getroffen werden kann.
Die Intensität einer nach einer Behandlung einsetzenden Wirkung steigt ab einer bestimmten Konzentration im Plasma bis zum Erreichen eines maximalen Effekts an. Das Ausmaß der Wirkung wird bestimmt durch die Anzahl an Rezeptoren für den Wirkstoff sowie dessen Affinität zum Rezeptor (SAMS, 1992; KAMERLING u. OWENS, 1994). Bei intravenöser Applikation von Romifidin konnte anhand der pharmakodynamischen Parameter gezeigt werden, dass ein Wirkungsmaximum schnell erreicht ist. Nach Durchlaufen des Maximums fällt die Wirkung wieder ab, da der Wirkstoff im Laufe der Zeit verteilt und eliminiert wird (SAMS, 1992). Somit können bei unterschiedlich raschem Abfall der Kurven bei gleicher
Konzentration die einsetzenden, vollen oder wieder fallenden und zudem keine Wirkungen ermittelt werden (TOUTAIN u. LASSOURD, 2002). Daraus kann sich ergeben, dass bei raschem Absinken der Konzentration des Wirkstoffs das LOD oder LOQ schon erreicht oder unterschritten ist, bevor das Maximum der Wirkung erreicht ist. In Bezug auf Pferd 9 scheint es möglich, dass trotz der vergleichsweise geringen Maximalkonzentration keine Abweichung der sedierenden Wirkungseigenschaften von den übrigen Pferden resultiert. Zudem zeigen Clearance und Vc an, dass eine schnelle Elimination aus dem Plasma in den peripheren Raum stattgefunden hat. Dazu ist auch das zentrale und periphere Nervensystem zu zählen, wo viele der Wirkungen der 2-Adrenozeptoren moduliert werden.
Aufgrund der interindividuellen Schwankungen der pharmakokinetischen Daten sowie der pharmakodynamischen Wirkungen können die ermittelten Daten nicht einfach auf die Gesamtpopulation übertragen werden. Jedes Pferd kann Abweichungen zeigen, die bislang in der Gruppe nicht aufgezeigt wurden.
Die Anzahl der in die durchgeführten pharmakokinetischen Berechnungen und pharmakologischen Beschreibungen eingehenden Pferde ist relativ gering, obwohl an der Studie im Vergleich zu anderen Untersuchungen (meist 6 Tiere) bereits mehr Pferde teilnahmen. Aussagen über wenige Individuen sind mit einer größeren Fehlerwahrscheinlichkeit behaftet, so dass mit allgemeingültigen Aussagen über Romifidin für die Gesamtpopulation zurückhaltend umgegangen werden sollte.
Insgesamt scheint die Etablierung von Karenzzeiten für Romifidin sehr unsicher. Die individuellen Schwankungen lassen keine allgemeingültigen Aussagen über den exakten Konzentrationsverlauf sowie die Wirkungsdauer zu, so dass es schwer möglich ist, eine ausreichende Sicherheitspanne anzugeben, nach der der Wirkstoff ausgeschieden ist beziehungsweise keine Wirkung mehr zeigt. Ebenso liegen die berechneten Werte der IPC und IUC unter der Nachweisgrenze, so dass eine ineffektive Wirkung beim Erreichen der Quantifizierungs- und Nachweisgrenze nicht gewährleistet werden kann. Für Romifidin erscheint es daher sinnvoll, jegliche im Plasma und Urin zu analysierende Menge mit der hier beschriebenen HPLC/MS/MS-Methode als eine positive Dopingprobe zu bewerten.
Im Zusammenhang mit der Anwendung im Doping muss gerade durch die Möglichkeit der Schmerzunterdrückung durch intraartikuläre Verabreichung sowie einer Behandlung zur Maskierung von Koliksymptomen das Vorhandensein von Romifidin in Plasma oder Urin geahndet werden. Durch eine derartige Anwendung kann die Gesundheit des Pferdes erheblich beeinträchtigt werden, was strikt unterbunden werden sollte. Die Verwendung von Romifidin zur Ruhigstellung für einen Wettkampf muss ebenfalls geahndet werden. Gerade durch die interindividuellen Variabilitäten kann nicht vorher gesagt werden, wie ein Pferd auf eine bestimmte Dosis reagiert. Dies birgt die Gefahr der Verletzung für Pferd, Reiter und Mitstreiter und ist somit nicht tolerierbar.
VI. Zusammenfassung
Thea Irene Hammer (2004)
Untersuchung zur Pharmakokinetik des Arzneistoffes Romifidin hinsichtlich der Dopingrelevanz beim Pferd
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, mittels einer geeigneten und vorab zu entwickelnden Analysemethode pharmakokinetische Untersuchungen mit Romifidin an Pferden durchzuführen. Grundlage für die Entwicklung einer Analysemethode war ein im Institut für Biochemie der Deutschen Sporthochschule Köln etabliertes Routineverfahren, worauf basierend eine HPLC/MS/MS-Methode entwickelt wurde. Dem Nachweis in Plasma und Urin ging eine Flüssig-Flüssig-Extraktion voraus. Nach Einengung der Etherphase wurden die Proben in Ammoniumacetat-Puffer aufgenommen und der Messung zugeführt.
Vergleichsweise wurden Urinproben einer Hydrolyse unterzogen, wodurch die freie Ausscheidung von Romifidin im Urin gezeigt werden konnte. Als interner Standard wurde Clonidin eingesetzt. Die Wiederfindungsraten für diese Methode betrugen 60,3 % für Plasma und 80,0 % für Urin. Eine Nachweisgrenze wurde für 8 ng/ml im Plasma und 20 ng/ml im Urin erreicht.
In der pharmakokinetischen Studie wurde Romifidin 10 Pferden in einer Dosierung von 0,08 mg/kg KM einmalig intravenös verabreicht. Neben der Gewinnung von Plasma- und Urinproben wurden pharmakodynamische Wirkungen wie Herz- und Atemfrequenz und die Sedationstiefe erfasst. Die Nachweisgrenze im Plasma war 3 Stunden und im Urin 24 Stunden nach der Behandlung bei allen Pferden unterschritten. Anschließend wurden die analysierten Ergebnisse der Romifidinkonzentration in Plasma und Urin mit Hilfe eines Pharmakokinetischen-Pharmakodynamischen-Modells von TOUTAIN und LASSOURD (2002) quantitativ verknüpft. Durch die Berechnungen werden sogenannte irrelevante Plasma- und Urinkonzentrationen ermittelt, bei denen eine Wirkung von Romifidin auf den Organismus ausgeschlossen wird. Berechnungen der effektiven Plasmakonzentration, der
irrelevanten Plasmakonzentration sowie der irrelevanten Urinkonzentration nach dem Pharmakokinetischen-Pharmakodynamischen-Modell von TOUTAIN und LASSOURD (2002) zeigten, dass die irrelevante Plasma- (0,05 ng/ml) und Urinkonzentration (0,24 ng/ml) bei einem Dosierungsintervall von zwei Stunden deutlich unterhalb der Nachweisgrenze liegen. Daraus ist zu folgern, dass jeglicher Nachweis von Romifidin in Plasma oder Urin trotz der Berechnungen als positives Ergebnis zu betrachten ist.
Der Ansatz, die Anwendung therapeutisch relevanter Substanzen bis zu einem Schwellenwert zuzulassen, erscheint für Romifidin nicht sinnvoll. Jeglicher Nachweis von Romifidin in Plasma und Urin muss daher als dopingrelevant gelten und entsprechend geahndet werden.
VII. Summary
Thea Irene Hammer (2004)
Investigation of the pharmacokinetics of the drug romifidine with respect to its relevance in the doping of horses
The aim of the present study was to develop a new analytical method for the analysis of romifidine in horses’ plasma and urine samples. With the new method some pharmacokinetic studies were done on these samples. The basis for the development of the new analytical method was some established routine procedures at the Institute of Biochemistry at the Deutsche Sporthochschule in Cologne. For the detection of romifidine in plasma and urine samples a liquid-liquid-extraction was done first. After the evaporation of the ether phase the samples were dissolved again in an ammonium acetate buffer for analysis. Some urine samples were prepared for hydrolysis. It could be proved that the parent compound is freely excreted in urine. Clonidine was chosen for the internal standard. The recovery rates of the method were 60.3 % for plasma and 80.0 % for urine. The limit of detection was fixed at 8 ng/ml for plasma and at 20 ng/ml for urine.
For pharmacokinetic studies romifidine was administered in a single intravenous dose of 0.08 mg/kg BW. Besides getting plasma and urine samples some pharmacodynamic parameters such as heart rate and respiration rate and signs of sedation were recorded. The limit of detection in plasma samples was achieved after three hours and in urine twenty-four hours after dosing for all horses. Afterwards the results were integrated into a pharmacokinetic-pharmacodynamic approach of TOUTAIN and LASSOURD (2002) to calculate the irrelevant plasma and urine concentrations at which romifidine has no effect on the organism anymore.
The calculation of the effective plasma concentration, the irrelevant plasma concentration and irrelevant urine concentration with the pharmacokinetic-pharmacodynamic model of TOUTAIN and LASSOURD (2002) showed that the irrelevant plasma concentration (at 0.05 ng/ml) and urine concentration (at 0.24 ng/ml) are far above the limit of detection (dosing
interval of 2 hours). It is to be concluded that any detection of romifidine in plasma or urine has to be considered as a positive result of doping.
The hypothesis to establish a selected cut-off value for therapeutics seems not to be acceptable for romifidine. Any detection of romifidine in plasma or urine samples should be considered as relevant for doping and should be punished.
VIII.
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