Ab 7 Tagen p.i. war in allen BDV-infizierten Mausgruppen BDV-N in Ganglienzellen, sowie der inneren plexiformen Schicht und der inneren Körnerschicht zu finden. Ab 28 Tagen p.i. war in allen drei BDV-infizierten Mausgruppen BDV-N in allen retinalen Schichten zu finden. BDV-M konnte 28 Tage p.i. in Ganglienzellen, der inneren plexiformen Schicht und inneren Körnerschicht gefunden werden. Dagegen war BDV-GP in allen drei Mausgruppen in der Retina nicht nachweisbar. Auch in Ratten kann BDV-N in der Retina etwa ab 14 Tagen p.i. nachgewiesen werden (HERZOG et al., 1984;
NARAYAN et al., 1983a,b). In einer anderen Studie war der erste Nachweis von BDV-N in der Retina von Lewis Ratten 20 Tage p.i. möglich (MORLAES et al., 1988).
Untersuchungen zu der Verteilung anderer viraler Proteine in der Retina liegen derzeit nicht vor.
Alle untersuchten viralen RNAs waren ab 14 Tagen p.i. vor allem in der Ganglienzellschicht und der inneren Körnerzellschicht zu finden. 42 Tage p.i. waren bei einzelnen Tieren alle viralen RNAs in allen retinalen Schichten zu finden. Dieses lässt auf eine aktive virale Replikation und Transkription auch in der Retina schließen. Die Virusausbreitung in die Retina fand in allen drei Mausgruppen gleichartig statt und verdeutlicht, dass auch bei Mäusen eine zentrifugale BDV-Ausbreitung entlang des N.
opticus stattfindet. Die TNF-Überexpression zeigte keinen Einfluss auf die
Virus-ausbreitung ins Auge. Die Translation der viralen Proteine scheint wie im Gehirn geregelt zu sein.
Histologisch konnten keine entzündlichen Veränderungen festgestellt werden. Dies steht im Gegensatz zu den Beobachtungen an BDV-infizierten Ratten, bei denen ab 20. Tag p.i.
mononukleäre Entzündungszellinfiltrate um retinale Gefäße nachgewiesen werden, die im weiteren Verlauf zu einer progressiven Degeneration der Retina und konsekutiver Blindheit führen (NARAYAN et al., 1983a,b; GOSZTONYI und LUDWIG, 1995; STAHL et al., 2003). Bei Pferden wird in der akuten BD auch regelmäßig Blindheit beobachtet, wobei jedoch keinerlei entzündliche Reaktion in der Retina gefunden werden kann, obwohl Virus nachweisbar ist (BILZER et al., 1996; HERDEN et al., 1999). Die Erblindung der Pferde wird dabei auf entzündliche Infiltrate in zentralen Sehbahnen zurückgeführt. Die Mäuse der vorliegenden Studie zeigten trotz Virusproteinexpression und Nachweis viraler RNA in der Retina klinisch keine Hinweise auf eine Erblindung.
6 Zusammenfassung
Experimentelle Infektion von TNFα-transgenen Mäusen mit dem Virus der Bornaschen Krankheit – Charakterisierung der Entzündungsreaktion und der Virusreplikation
Katharina Kramer
Es war Ziel dieser Arbeit, den Einfluss des proinflammatorischen Zytokines Tumor Nekrose Faktor-α (TNF) auf die Klinik, Entzündungsreaktion und Virusausbreitung nach experimenteller Infektion von Mäusen mit dem neurotropen Virus der Bornaschen Krankheit (BDV) zu untersuchen. Dazu wurden TNF-transgene Mäuse mit einer moderaten neuronalen TNF-Überexpression und nicht-transgene Tiere gleichen genetischen Hintergrunds neonatal mit einer mausadaptierten BDV-Präparation intrazerebral infiziert. Durch den Einsatz homo- und heterozygot transgener Tiere konnten unterschiedlich hohe TNF-Level im Gehirn erzeugt und verglichen werden.
Zur Durchführung dieser Studie wurde zunächst die Comparative Quantitation real time-Polymerase Kettenreaktion etabliert, um die Nachzucht der Mauspopulation in drei Mausgruppen, nicht-transgen, hetero- und homozygot transgen, einordnen zu können. Die Tiere wurden wöchentlich klinisch-neurologisch untersucht. Nach der Sektion wurden die pathohistologischen Veränderungen der Mäusegehirne ausgewertet und immunhistologisch das virale Nukleoprotein (BDV-N) und Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP)-reaktive Astrozyten dargestellt. An ausgewählten Zeitpunkten wurde die Expression des viralen Matrix- (BDV-M) und Glykoprotein (BDV-GP) ebenfalls mit Hilfe von Immunhistologie untersucht. Mittels in situ Hybridisierung und quantitativer Reverser Transkriptase-Polymerase Kettenreaktion (qRT-PCR) wurde die Verteilung und Anzahl verschiedener virale RNAs (ssBDV-N, ssBDV-Intron I, ssBDV-GP) analysiert. Weiterhin wurden die Entzündungszellen in den Gehirnen der BDV-infizierten Mäuse immunhistologisch näher charakterisiert. Aus nativem Gehirnmaterial wurde infektiöses Virus isoliert und der Nachweis von virusspezifischen Antikörpern erfolgte serologisch. Abschließend wurde das Vorhandensein entzündlicher Läsionen und die zentrifugale Ausbreitung des Virus in die Augen histologisch, immunhistologisch und mittels in situ Hybridisierung untersucht.
Zwischen den drei BDV-infizierten Mausgruppen ergaben sich bei den klinisch-neurologischen Tests lediglich dezente Unterschiede. Auffällig waren die deutlichen, teils signifikant geringeren Gewichtszunahmen der BDV-infizierten Tiere im Vergleich zu den mock-infizierten Mäusen und die geringere Zunahme der transgenen Tiere im Vergleich zu den nicht-transgenen Tieren. In den Gruppen der transgenen BDV-infizierten Tiere traten spontane, epileptiforme Krämpfe auf, die bei ntg Mäusen nicht beobachtet wurden. Die homozygoten transgenen Tiere zeigten diese häufiger und schon ab 21 Tagen post infectionem (p.i.), während bei den heterozygoten transgenen Mäusen die Krämpfe erst ab 42 Tagen p.i. beobachtet wurden. In allen drei BDV-infizierten Mausgruppen konnte eine disseminierte Ausbreitung der viralen Proteine BDV-N und BDV-M im Gehirn festgestellt werden, eine BDV-GP Expression dagegen war nur in einzelnen Neuronen in einigen Gehirngebieten nachweisbar. Auf Proteinebene konnte hinsichtlich der Ausbreitung, Zelltropismus und intrazellulärer Lokalisation der Virusantigene zwischen den drei Mausgruppen kein Unterschied festgestellt werden. Die in situ Hybridisierung (ISH) und qRT-PCR ergaben hingegen Hinweise auf eine unterschiedliche Regulierung der Replikation und Ausbreitung des BDV bei nicht-transgenen und transgenen Mäusen. Die genomische RNA war bei nicht-transgenen Tieren in einer signifikant ansteigenden Anzahl von Zellen über den Untersuchungszeitraum nachweisbar, wogegen in beiden transgenen Mausgruppen die Anzahl RNA-haltiger Zellen in diesem Zeitraum nahezu konstant blieb.
Die positiv orientierten RNAs, im wesentlichen die jeweilige virale mRNA, zeigten bei nicht-transgenen Tieren ebenfalls eine stete Zunahme RNA-haltiger Neurone in der ISH, während mittels qRT-PCR relativ konstante Kopienzahlen am 21. und 42. Tag p.i.
quantifiziert wurden. Bei beiden transgenen Mausgruppen war hingegen eine nahezu konstante Anzahl BDV-RNA positiver Zellen zu beobachten, jedoch waren quantitativ differierende Werte zwischen 21 und 42 Tagen p.i. messbar. Die intrazelluläre Verteilung der mRNAs gab Aufschluss über potentielle Regulationsmechanismen der Transkription und zeigte, dass bei Mäusen sowohl ungespleißte als auch gespleißte Virus-RNA aus dem Zellkern exportiert werden kann. Die Diskrepanz zwischen hoher Trankriptexpression und restriktiver Expression des Proteins BDV-GP, weißt auf eine Restriktion der Translation und möglicherweise anteilige Retention der ungespleißten RNA im Zellkern hin. Die geringen Mengen von Antigenom in allen drei Mausgruppen weisen ebenfalls auf eine strikte regulierte Virusreplikation hin, was möglicherweise eine der Strategien darstellt
über die das BDV eine persistierende Infektion des ZNS etablieren kann. Infektiöses Virus konnte jedoch aus Gehirnen aller drei Mausgruppen 28 und 49 Tage p.i. isoliert werden.
In Bezug auf die Entzündungsreaktion konnte eine deutliche Korrelation mit dem transgenen Status der Tiere festgestellt werden. Die nicht-transgenen Tiere zeigten eine geringgradige Entzündungszellinfiltration ohne Progression im Verlauf der Studie, dagegen war in beiden transgenen Mausgruppen ein signifikanter Anstieg der Meningoenzephalitis mit Läsionen vorwiegend in den TNF-exprimierenden Arealen und korrespondierender Astrogliose und Mikrogliaaktivierung festzustellen. Auffällig waren im Ammonshorn trotz hoher Transgen-Expression meistens nur dezente Entzündungszellinfiltrate. Interessanterweise war auch bei den nicht-transgenen BDV-infizierten Tieren trotz geringer Entzündungszellinfiltration eine deutliche Astrogliose zu beobachten. Die TNF-Überexpression zeigte zwar einen Einfluss auf die Ausprägung der Entzündung, nicht aber auf die qualitative Beteiligung der einzelnen Immunzellpopulationen. Unter den eingewanderten, perivaskulären Entzündungszellen waren in allen drei Mausgruppen vor allem T-Zellen und Makrophagen sowie B-Zellen zu finden. Die Klassifizierung der T-Zellen ergab eine 5- bis 7,5-fache Dominanz der CD4+ gegenüber den CD8+ T-Zellen, unabhängig vom transgenen Status der Tiere. Parenchymal waren vor allem bei den transgenen Mausgruppen insbesondere einzelne CD3+ und CD4+ T-Zellen zu finden.
Bei Untersuchung des Auges konnte in allen drei Mausgruppen eine anterograde Ausbreitung des BDV über den N. opticus in die Retina festgestellt werden, entzündliche oder degenerative Veränderungen fehlten.
Die vorliegende Studie weist daraufhin, dass eine TNF-Überexpression bei BDV-infizierten Mäusen epileptiforme Krämpfe induziert. Diese stehen vermutlich mit der signifikant stärkeren Entzündungsreaktion und korrespondierender Mikrogliaaktivierung im Zusammenhang. Die TNF-Überexpression hatte jedoch keinen Einfluss auf die qualitative Zusammensetzung der Entzündungszellinfiltrate. In diesem Mausmodell ergaben sich Hinweise auf regulierte virale Strategien zur Ausbreitung, Replikation und Persistenz, die in vergleichbarer Weise bei transgenen und nicht-transgenen Tiere zu beobachten waren, sich jedoch anhand der generell geringen Anzahl RNA-haltiger Zellen bei transgenen Tieren unterschieden.
7 Summary
Experimental Infection of TNFα-transgenic Mice with the Borna Disease Virus – Characterization of the Inflammatory Reaction and Viral Replication
Katharina Kramer
The aim of the study was to analyze the influence of the proinflammatory cytokine tumor necrosis factor-α (TNF) on the clinical outcome, the inflammatory reaction and the viral spread of mice experimentally infected with the neurotropic Borna Disease Virus (BDV).
TNF-transgenic mice with a moderate neuronal TNF-overexpression and non-transgenic neonatal animals with the same genetic background were infected intracerebrally with a mouse adapted BDV-strain. The influence of different TNF expression levels in mice brain on the course of BDV-infection was investigated using homo- and heterozygous transgenic animals.
The comparative quantification real time-polymerase chain reaction was established to differentiate the mice into the three groups (non-transgenic, hetero- and homozygous transgenic). Clinical and neurological examinations were carried out weekly. After necropsy, the mice brains were analyzed for the presence of pathohistological lesions. The viral nucleoprotein (BDV-N) expression and glial fibrillary acidic protein (GFAP)-reactive astrocytes were visualized using immunohistochemistry. At selected time points p.i., the viral matrix- (BDV-M) and glycoprotein (BDV-GP) expression was examined additionally immunohistochemically. Furthermore, in situ hybridization (ISH) and quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction (qRT-PCR) analysis were carried out to study the distribution and amount of different viral RNAs (ssBDV-N, ssBDV-G, ssBDV-Intron I) in BDV-infected mice brains of all mice groups. In addition, invading immune cells were characterized by immunohistochemistry. Infectious virus was isolated from brain tissue and presence of virus specific antibodies was analyzed serologically. Finally, the occurrence of inflammatory lesions and centripetal spread of BDV into the eyes was analyzed using histology, immunohistochemistry and in situ hybridization.
The clinical-neurological examinations revealed only mild differences between the three mice groups. Notably, significantly lower weight gain was found in BDV-infected non-transgenic mice compared to mock-infected animals. Furthermore, non-transgenic mice
displayed a lower weight gain compared to their non-transgenic counterparts. Spontaneous epileptic seizures were observed exclusively in BDV-infected transgenic animals. These seizures appeared more frequently in homozygous transgenic mice starting at 21 days post infection (dpi). In contrast, seizures started at 42 dpi in heterozygous transgenic animals.
The viral proteins BDV-N and BDV-M showed a disseminated distribution within the brain in all three BDV-infected mice groups, whereas BDV-GP expression was restricted to few neurons in selected brain areas. On the protein level, no differences between the mice groups were found with regard to viral spread, cell tropism and subcellular location.
However, in situ hybridization (ISH) and qRT-PCR indicated a regulated replication and spread of BDV on RNA-level in non-transgenic and transgenic mice. In non-transgenic animals, the genomic RNA was detected in increasing amounts of cells up to 42 dpi, whereas both transgenic mice groups showed a constant number of RNA containing cells over the investigation period. The positive orientated RNAs, mainly the mRNAs encoding for the different viral proteins, displayed likewise an increase of cells containing RNA in non-transgenic mice, while the qRT-PCR revealed nearly constant copy numbers 21 and 42 dpi. In contrast, both transgenic mice groups showed nearly constant numbers of cells containing RNA up to 42 dpi, whereas the qRT-PCR revealed varying quantities at 21 and 42 dpi in both transgenic mice groups. The intracellular mRNA distribution suggested mechanisms for regulated +ssRNA expression, demonstrating the ability to export unspliced as well as spliced viral RNA into the cytoplasm in mice brain. The high load of viral GP mRNA in contrast to low GP-Level indicated a strict regulation of BDV-GP translation. The low amounts of antigenomic RNA in all three groups displayed a tightly regulated viral replication. This might be a strategy of BDV to establish persistent infection in the CNS. However, infectious virus was isolated from mice brains of all three groups.
The inflammatory reaction correlated strongly with the transgene status of the animals.
Non-transgenic mice showed a mild immune cell infiltration without progression during the investigation period. In contrast, the inflammatory reaction in both TNF-overexpressing transgenic mice groups caused a progressive severe nonpurulent meningoencephalitis with astrogliosis and activation of microglia. Despite a high transgene-expression, only a minimal inflammatory reaction was present in the hippocampus. Interestingly, an astrogliosis was observed also in non-transgenic mice despite only mild inflammatory lesions. TNF-overexpression correlated with the degree of the meningoencephalitis, but not with the qualitative composition of the immune cell
infiltrates. The invading cells consisted mainly of T-cells, macrophages and B-cells. The characterization of the T-cells revealed a 5- to 7,5-fold higher amount of CD4+ compared to CD8+ T-cells in perivascular infiltrates regardless of the transgene status. In the parenchyma, few CD3+ and CD4+ T-cells were found predominantly in transgenic mice. In all three BDV-infected mice groups, a retrograde viral spread via the N. opticus into the retina was observed. The virus spread was not associated with inflammatory or degenerative alterations.
The presented study demonstrated that TNF-overexpression led to epileptic seizures in BDV-infected transgenic mice, which were associated with a severe inflammatory reaction and microglial activation. The TNF-overexpression itself did not modify the qualitative composition of inflammatory infiltrates but only the total number of invading immune cells. Furthermore, the data indicated tightly regulated viral strategies concerning the viral spread, replication and persistence which were present comparably in transgenic and non-transgenic animals, but differed regarding the limited numbers of cells containing viral RNAs in transgenic mice.
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