Medizinische Klinik II (Hämatologie - Onkologie, Molekulare Hämatologie, Rheumatologie, Infektiologie/Therapie der
3. Forschung
3.1. Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie Leitung: Prof. Dr. med. Hubert Serve
Die Forschungsaktivitäten in der Abteilung Hämatologie/Onkologie basieren auf der klinischen Forschung sowie der Grundlagenforschung, die sehr eng mit einander verflochten sind und sich gegenseitig ergänzen. Die klinische Forschung hat im Rahmen von Phase I bis IV Studien das Ziel der Therapieoptimierung bzw. der Einführung neuartiger zielgerichteter molekularer Therapiekonzepte, um sowohl das Langzeitüberleben der Patienten als auch ihre Lebensqualität zu verbessern. Die Grundlagenforschung versucht wiederum über ein besseres Verständnis der Pathogenese maligner Erkrankungen der Hämatopoese die Grundlagen für neue molekulare Therapieansätze zu legen. Im Rahmen der Studien-begleitenden Untersuchungen treffen sich klinische Forschung und Grundlagenforschung direkt und befruchten sich gegenseitig. Diese Forschungsaktivitäten sind fest in nationalen und internationalen Studiengruppen, Forschungsverbünden und Konsortia integriert.
3.1.1 Forschungsschwerpunkte
Die Forschungsschwerpunkte in der Abteilung Hämatologie /Onkologie liegen auf dem Gebiet der akuten und chronischen Leukämien. Ziel ist es, an verschiedenen Leukämiemodellen die molekularen Mechanismen der Leukämogenese aufzuklären sowie die Wirkung von neuartigen zielgerichteten molekularen Therapieansätzen auf molekularer Ebene zu untersuchen. Untersuchungen zur Resistenzentwicklung gegen molekulare Therapieansätze sowie deren Überwindung, insbesondere bei der Philadelphia-Chromosom-positiven (Ph+) Leukämie, haben eine besondere Bedeutung. Im Zentrum dieser Untersuchungen stehen die Funktion von Klasse I (Mutationen in Signalmodulatoren) und Klasse II Mutationen (aberrante Transkriptionsfaktoren) - und deren funktionelle Interaktion.
Die Forschungsaktivitäten in der Molekularen Hämatologie konzentrieren sich auf die Entwicklung und Validierung von genomweiten konditionalen Mutagenese - und Proteinmarkierungsstrategien als auch auf die Etablierung und Charakterisierung von Mausmodellen für genetisch bedingte humane Erkrankungen inklusive Leukämien. Basierend auf der langjährigen Erfahrung mit Genfallen und Hochdurchsatzmutagenese entwickelt die Molekulare Hämatologie darüber hinaus eine neue Klasse von Gentherapievektoren, die die onkogenen Nebenwirkungen der klassischen Vektoren verhindern.
Im Bereich der klinischen Forschung liegt der Schwerpunkt auf multizentrischen Therapiestudien. Die Abteilung ist Standort der Studienzentrale der multizentrischen deutschen Studiengruppe für die akute lymphatische Leukämie (ALL) des Erwachsenen. Es handelt sich hier um die weltweit größte Studiengruppe mit bisher 7 konsekutiven Studien, insgesamt mehr als 5000 Patienten und über 120 teilnehmenden Zentren in ganz Deutschland. Zahlreiche Forschungsprojekte werden im Zusammenhang mit der Studie durchgeführt.
Wichtige inhaltliche Schwerpunkte sind die Entwicklung risikoadaptierter, individualisierter
Therapien, die Prüfung neuer Substanzen, die Identifikation neuer Prognosefaktoren und die Untersuchung von Lebensqualität und Spätfolgen der Patienten. Im Zusammenhang mit der Studie wird auch eine Biomaterialbank betrieben, die eine wichtige Voraussetzung für begleitende Forschungsprojekte darstellt. Es werden sowohl eigeninitiierte Studien durchgeführt, als auch Studien der pharmazeutischen Industrie, die z.T. gemeinschaftlich entwickelt werden.
Die Studiengruppe ist eng vernetzt mit deutschen und europäischen Leukämienetzwerken. Ein weiterer wichtiger Schwerpunkt der Abteilung ist die Durchführung von Phase-I-II-Studien mit neuen Substanzen bei malignen hämatologischen Erkrankungen mit entsprechenden wissenschaftlichen Begleitstudien. Die spezialisierte Studienambulanz ist international anerkannt und hat ihren Schwerpunkt im Bereich innovativer, molekularer Therapie.
Weitere Schwerpunkte liegen in der Durchführung und Initiierung von klinischen Studien bei der akuten myeloischen Leukämie und anderen malignen hämatologischen Erkrankungen. Die professionelle Durchführung von Spezialdiagnostik, insbesondere bei der Ph-positiven ALL, ist die Grundlage für zusätzliche Forschungsaktivitäten, z.B. im Bereich der Messung der minimalen Resterkrankung oder Detektion von Mutationen.
3.1.2 Forschungsprojekte
Pathogenese der akuten myeloischen Leukämie (AML)
• funktionelle Charakterisierung von Klasse I Mutationen (Flt3ITD, mut Flt3ITD, mut c-Kit, Notch),
• Effekt mutierter Regulatoren (Cbl, SOCS) auf aberrant aktivierte Signalwege (PI3K, STATs);
• aberrante Stammzellaktivierung durch Klasse II Mutationen (PML/RAR, DEK/CAN, AML-1/ETO) und ihre Funktion in der Leukämogenese in vivo.
Ph+ Leukämien
• Aufklärung der Resistenzmechanismen gegenüber den klinisch relevanten Kinaseinhibitoren (Mutationen in BCR/ABL und anderen unerlässlichen Signalmodulatoren, aberrante Phosphatase-Aktivitäten, Resistenz-assoziierte Gene, Aktivierung und Steuerung aberranter Signalwege
• Entwicklung alternativer molekularer Therapieansätze zur Überwindung von Resistenzen (Hemmung der Oligomerisierung von BCR/ABL, allosterische Inhibition der ABL-Kinase Aktivität, alternative Signalinhibitoren, epigenetische Modulatoren).
Abteilung Molekulare Hämatologie
• Hochdurchsatz Porteinmarkierungen in murinen embryonalen Stammzellen mittels Genfallen und Rekombinase-vermitteltem Kassettenaustausch
• Charakterisierung der Rolle von Sestrinen bei der Entstehung von Lungenemphysemen in einem transgenen Mausmodell für die chronische Lungenkrankheit (COPD)
• Charakterisierung putativer Tumorsuppressorfunktionen von Sestrinen und HP1 Proteinen in transgenen Mausmodellen
• Entwicklung einer Genfallen/Gentherapiestrategie für die chronische Granulomatose.
Im Bereich der klinischen Forschung werden 10 eigeninitiierte Studien bei der ALL durchgeführt.
Die Hauptstudie wird von der Deutschen Krebshilfe gefördert. Im Zusammenhang mit der Studie wird ein von der Dt. Jose Carreras-Stiftung gefördertes Projekt zur Messung von Lebensqualität und Spätfolgen der Therapie durchgeführt. Weitere klinische Studien werden für die AML und das multiple Myelom entwickelt. Drei vom BMBF geförderte Projekte (Informationszentrum, Akute lymphatische Leukämie und Studieninfrastruktur) werden im Rahmen des Kompetenznetzes für akute und chronische Leukämien durchgeführt. Es handelt sich dabei u.a. um das Deutsche Leukämieinformationszentrum sowie ein Projekt zur bundesweiten Optimierung der Infrastruktur für klinische Studien. An der Medizinischen Klinik II sind auch zwei Hauptprojekte des von der EU geförderten European Leukemia Net angesiedelt. Es handelt sich um das European Leukemia Information Center und die von Frankfurt aus gegründete European Working Group for Adult ALL.
3.2 Schwerpunkt Infektiologie /HIV Leitung: Prof. Dr. Hans-Reinhard Brodt
Wesentliche Inhalte der Forschungsprojekte innerhalb des Schwerpunktes Infektiologie/HIV sind klinisch orientiert und betreffen vor allem die Etablierung neuer diagnostischer und therapeutischer Verfahren in der Behandlung von Infektionserkrankungen mit speziellen Schwerpunkten: rationale Behandlung schwerer bakterieller Infektionen mit und ohne Immunsuppression, HIV-Therapie und Behandlung von Begleiterkrankungen (z.B. Hepatitis, Lymphome), Tuberkulose und tropische Infektionserkrankungen.
3.2.1 Forschungsschwerpunkte
Initiierung einer antiretroviralen Therapie (ART)
Eine der großen offenen Fragen in der HIV-Therapie ist die nach dem richtigen Zeitpunkt. Der natürliche Verlauf der HIV-Infektion ist gekennzeichnet durch den Verlust von Helferzellen (T4- oder CD4-positive Lymphozyten). In den letzten Jahren haben sich die internationalen Empfehlungen zur Initiierung einer antiretroviralen Therapie (ART) geändert, insbesondere durch neue immunologische Erkenntnisse und aufgrund der Verfügbarkeit neuer, besser verträglicher Medikamente. Der Trend geht hin zum Einsatz der ART bereits für Patienten bei einer CD4-Zellzahl von 350-200 Zellen/µl.
Aus der SMART-Studie war bekannt, dass Patienten mit einer kontinuierlichen antiretroviralen Therapie nicht nur weniger AIDS-Ereignisse erleiden, sondern durch den Einsatz von ART unerwartet auch bezüglich anderer Erkrankungen profitieren, z.B. bei kardiovaskulären Ereignissen, chronisch-terminaler Niereninsuffizienz, dekompensierter Leberzirrhose, nicht-AIDS-definierenden Malignomen und Tod jeglicher Ursache.
Unter wesentlicher Mitgestaltung durch den Schwerpunkt HIV des Universitätsklinikums Frankfurt führte dies zu der Planung und Implementierung einer großen Studie (START) innerhalb eines internationalen Netzwerks, das neben einer Förderung durch das BMBF wesentlich von der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde (NIH) unterstützt wird.
In der START-Studie soll zum ersten Mal mit einer kontrollierten, randomisierten Untersuchung der Frage nachgegangen werden, ob ein frühzeitiger Einsatz der antiretroviralen Therapie, also bereits kurz nach der frischen Infektion mit über 500 CD4-Zellen/ µl, der aktuellen Praxis einer späteren Einleitung der ART, hinsichtlich jeglicher klinischer Ereignisse überlegen ist.
MALT (Mothers in Lesotho on Antiretroviral Therapy)
Nach einer ersten Querschnittsstudie an der KARABONG Klinik in Lesotho wurde 2008 das Protokoll für das Milky Way Projekt entwickelt. Im Zentrum dieses Projektes steht MALT (Mothers in Lesotho on Antiretroviral Therapy), eine prospektive, randomisierte Phase IV Studie zur Verbesserung der Behandlung von HIV-infizierten schwangeren und stillenden Müttern und zur Verhinderung der vertikalen HIV-Transmission auf ihre Kinder. Assoziiert sind zwei Substudien, welche sich zum einen grundlagenwissenschaftlich mit der HIV Übertragung durch Muttermilch beschäftigen, zum anderen interdisziplinär in Zusammenarbeit mit der Anthropologie den sozialen Faktoren der HIV Übertragung widmen. Durch eine Förderung der Ethikkommission des Klinikums der Goethe - Universität konnte bei der Protokollentwicklung die Unterstützung des Studienzentrums Rhein-Main gewonnen werden.
Weitere Forschungsprojekte richteten sich auf die Wahrnehmung des Infektionsrisikos am Arbeitsplatz bei medizinischem Personal in Lesotho und gesundheitsrelevantes Verhalten von HIV-infizierten Schwangeren in Lesotho.
Tuberkulose
Innerhalb eines gemeinsamen Projektes mit dem Stadtgesundheitsamt Frankfurt führte der Schwerpunkt Infektiologie seit Beginn 2007 bis 2008 eine große vergleichende Studie zur Überprüfung und Verbesserung der Diagnostik von akuter und latenter Tuberkulose mittels ELISPOT bei immunsupprimierten und nicht immunsupprimierten Patienten durch. Die Ergebnisse konnten bereits 2008 erfolgreich für HIV-Patienten publiziert werden. Eine Langzeitbeobachtung und
vergleichbare Studie im Hinblick auf andere Studienkollektive (z.B. Patienten unter Therapie mit chimären monoklonalen Antikörpern) wurde ebenfalls bereits 2008 implementiert.
3.2.2 Forschungsprojekte
HIV
Als erste gemeinsame Aktivität eines bis 2010 geplanten Projektes führte das HIVCENTER im Schwerpunkt Infektiologie 2008 eine 2-wöchige Sommerschule im Rahmen des International Partnership on HIV durch, in dem 25 Teilnehmer aus den Partnerkliniken in der Ukraine, Lesotho und Südafrika sowie ausländische Alumni deutsch-medizinischer Fakultäten in HIV-Therapie ausgebildet wurden. Neben der Behandlung von HIV-Infektion und AIDS-definierenden Erkrankungen standen hier auch Prinzipien der ethischen klinischen Forschung und Grundlagen des "Good Clinical Practice"
im Zentrum der Ausbildung.
Hochinfektiöse, lebensbedrohliche Erkrankungen
• Im Rahmen eines EU-geförderten Projektes nimmt der Schwerpunkt als einziges deutsches Zentrum an der Entwicklung und Durchführung eines standardisierten europäischen Trainingsprogramms zur Versorgung von Patienten mit hochinfektiösen, lebensbedrohlichen Erkrankungen teil (2008/2009).
• Im Rahmen eines DG SANCO-geförderten Projektes nimmt der Schwerpunkt als einziges deutsches Zentrum an dem Projekt European Network for Highly Infectious Diseases EuroNHID teil. Dieses Projekt verfolgt das Ziel, eine Übersicht zur klinischen Versorgungslage von Patienten mit hochkontagiösen Erkrankungen in Europa zu gewinnen und wird von Prof. G. Ippolito am Institut L. Spallanzani -Rom-, geleitet. Projektpartner beteiligter EU-Mitgliedsstaaten nehmen wie die Universitätsklinik Frankfurt für Deutschland eine Koordinatorenrolle für die Durchführung auf nationaler Ebene ein.
• In Anbetracht erheblicher Unterschiede in der Europäischen Union befasst sich das Projekt mit der Erfassung infrastruktureller, technischer und personeller Ausstattung von Isolationseinheiten in ganz Europa. Die Auswertung der Daten erfolgt im Sinne einer Querschnittsstudie und hat zunächst keinen Einfluss auf die Betriebsfähigkeit der erfassten Isolationseinheiten.
• Antibiotic Stewardship
• Im Rahmen eines zunächst über 5 Jahre geplanten Projektes zum Management und Einsatz von Antiinfektiva im Krankenhaus wurde 2008 unter Leitung des Schwerpunktes Infektiologie mit der Implementierung eines Maßnahmenkatalogs im Klinikum begonnen, das unter regelmäßiger Dokumentation und Kontrolle den rationalen Einsatz von Antiinfektiva verbessern soll. Dies beinhaltet auch die Überprüfung und Weiterentwicklung der bisher vor allem im angloamerikanischen Sprachraum geltenden Leitlinien zum Thema. Nebenbei ist der Schwerpunkt wesentlich an der Entwicklung neuer angepasster Leitlinien durch die DGI zum Thema beteiligt.
• Im Rahmen des 2008 bereits eingeführten Stop Order Prozesses erfolgt hierbei für ausgewählte Antiinfektiva die Bereitstellung durch die Apotheke lediglich nach Erhalt einer Sonderanforderung und auch nur in einer für 48 bzw. 72 h ausreichenden Menge. Die zusätzliche Etablierung eines Stop Review Managements soll durch eine einheitliche und sinnvolle Dokumentation in der täglichen Verordnungspraxis sowie durch Definition von Stop und Review -Daten bereits bei Therapiebeginn zu einer regelmäßigen Überprüfung der Verordnungsdauer führen. Hierdurch soll das häufige Problem einer zu langen Verabreichung von Antiinfektiva gelöst werden. Zusätzlich ist für ausgewählte und in der Regel sehr teure, toxische oder resistenzfördernde Antiinfektiva, sog. Antiinfectiva restricta (AR), die Anforderung der betreffenden Substanzen zwingend an eine infektiologische Konsilvisite anzukoppeln. Diese Konsilvisiten erfolgen innerhalb von 48h, am Wochenende von 72h nach Therapiebeginn. Sie dienen der Überprüfung der Indikation und geben darüber hinaus einer Hilfestellung in der Verabreichung und der richtigen Wahl der Therapiedauer. Information und Dokumentation erfolgt prospektiv durch Ärzte des Schwerpunktes.
3.3 Schwerpunkt Rheumatologie Leitung: Prof. Dr. Harald Burkhardt
Die Rheumatologische Forschung thematisiert sowohl pathogenetische als auch klinisch-therapeutische Aspekte von entzündlich-rheumatischen Erkrankungen. Schwerpunkte des Interesses sind dabei die rheumatoide Arthritis und die Psoriasisarthritis als Paradigmen komplexer immunmediierter Systemerkrankungen.
3.3.1 Forschungsschwerpunkte
Die Studien zur Pathogenese der rheumatoiden Arthritis fokussieren zell- und molekularbiologische Analysen fehlregulierter immunologischer Erkennungsmechanismen, die zur Entstehung von Autoimmunität gegen Knorpelstrukturkomponenten beitragen. Im Vordergrund der Forschungsaktivitäten zur Psoriasisarthritis stehen genetische Analysen zur Aufklärung hereditärer Erkrankungsrisiken. Für die noch weitgehend unklare Pathogenese werden Mechanismen einer dysregulierten Immunantwort auf externe Trigger postuliert. Suszeptibilität und Krankheitsschwere der Hauterkrankung sowie ihrer Gelenkmanifestationen sind stark abhängig von einer Reihe zurzeit noch nicht identifizierter genetischer Faktoren, die in ihrem komplexen Zusammenspiel die sehr variable phänotypische Ausprägung der Psoriasisarthritis beeinflussen. Die Forschungsaktivitäten dienen daher der Charakterisierung von Genpolymorphismen mit Relevanz für die Arthritisentwicklung im Rahmen einer Psoriasis mit dem Ziel der Verbesserung von Diagnostik und Pathogeneseverständnis als Voraussetzung für die Entwicklung effizienterer Therapiestrategien. Auf Initiative der Rheumatologie in Frankfurt hin, wurde in enger Kooperation mit dem Institut für Humangenetik an der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen (Prof. Dr. A. Reis) sowie Prof. Dr. A.
Barton (ARC Epidmiology Unit, University of Manchester/UK) ein Europäisches Konsortium zur Psoriasisarthritisgenetik mit dem Ziel gemeinsamer genomweiter Assoziationsstudien an einer klinische gut dokumentierten Gesamtkohorte von 3600 Patienten initiiert. Weitere basiswissenschaftliche Forschungsaktivitäten zu klinisch relevanten Fragestellungen betreffen die Osteoarthrose (OA) als die häufigste muskuloskeletale Erkrankung. Im Rahmen der klinischen und pathogenetischen Heterogenität tragen genetische Faktoren, mechanische Überlastungen sowie oxidativer bzw. genotoxischer Stress zu chondrozytären Seneszenz- bzw. Apoptosevorgängen bei, die in den progredienten Verlust intakten Knorpels münden. In diesem Kontext wird die Bedeutung der sog. Disintegrin-Metalloproteinasen (ADAM15) für die Zell-Matrix Interaktion sowie das Apoptoseverhalten von Chondrozyten analysiert. Das langfristige Ziel ist es einerseits, mögliche OA-assoziierte Störungen ADAM15-abhängiger Modulationen des Knorpelmetabolismus aufzudecken, andererseits über ihr verbessertes molekulares Verständnis potentielle neue therapeutische Ansatzpunkte zu identifizieren.
Ein wichtiger Schwerpunkt der Rheumatologie ist die Entwicklung der Klinischen Forschung. In diesem Bereich haben die Aktivitäten in der Beteiligung an nationalen und internationalen multizentrischen Studien zur Verbesserung der Diagnostik und Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis, der Psoriasis-Arthritis, Spondyloarthropathien und systemischen Autoimmunopathien (z.B. Systemischer Lupus erythematosus und Sklerodermie) gegenüber den Vorjahren deutlich zugenommen.
3.3.2 Forschungsprojekte Pathogeneseforschung
Arthritis (H. Burkhardt):
Genetische Faktoren der Suszeptibilität und Erkrankungsschwere bei der rheumatoiden Arthritis und Psoriasisarthritis
Kooperation: Prof. Dr. A. Reis, FAU Erlangen-Nürnberg, Europäisches Consortium zur Psoriasisarthritis-Genetik (Page Consortium: Manchester/UK, Leeds/UK, Bath/UK, Dublin/Irland, Umea/Schweden, Rom/Italien, Leuwen/Belgien
Bedeutung der Autoimmunität gegen gelenkspezifische Antigene (Kollagen Typ II) in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis
Kooperation: Prof. Dr. R. Holmdahl, Lund/Schweden
Die pathogenetische Rolle des Transkriptionsfaktors NF-kB für arthritische Entzündungsprozesse - Möglichkeiten und Risiken einer therapeutischen NF-kB-Inhibition
Kooperation: PD Dr. R. Voll, FAU Erlangen-Nürnberg Osteoarthritis (B. Böhm)
Die Pathogenetische Bedeutung der Disintegrin-Metalloproteinase ADAM15 für den Knorpelmetabiolismus im Rahmen der Osteoarthritis
Arthritis (M. Wahle)
Einfluss des sympathischen Nervensystems auf die Erkrankungsaktivität und -progression bei rheumatoider Arthritis
Kooperation: Prof. Dr. R. Straub, Universität Regensburg; Prof. Dr. C. Baerwald, Universität Leipzig Klinische Forschung
Therapieforschung (F. Behrens, N. Reuschling und H. Burkhardt)
Im Jahre 2008 wurden 21 klinische Studien der Phasen II-IV in den Indikationsgebieten rheumatoide Arthritis, Psoriasisarthritis, Spondyloarthopathiden, Systemischer Lupus erythematosus und Sklerodermie durchgeführt. In 5 der multizentrischen Studien stellte die Rheumatologie in Frankfurt den Leiter der klinischen Prüfung in Deutschland.
Psoriasis-Arthritis (F. Behrens)
Ziel: Analyse von Verlauf und Therapieeffizienz anhand großer multizentrischer Patientenkohorten.
Organisation eines europäischen Forschungskonsortiums zur Genetik der Psoriasisarthritis (PAGE-Consortium)
Sklerodermie (A. Himsel, F. Behrens)
Analyse von Verlauf und Therapieeffizienz bei Systemischer Sklerose Eisenstoffwechsel (M. Thun)
Diagnostik von chronischen Entzündungsanämien bei rheumatischen Erkrankungen.
4. Wissenschaftliche Veröffentlichungen