Epidermis

Die äußere Schicht der Haut ist die Epidermis, die ein geschichtetes, verhornendes Plattenepithel darstellt. Sie dient als erste Schutzbarriere beim Eindringen von Fremdstoffen in den Körper und unterliegt permanenten Erneuerungsprozessen (FRITSCH 1988). Ihre Dicke variiert in Abhängigkeit von der Körperregion, dem Alter, dem Geschlecht sowie der mechanischen Beanspruchung (STEIGLEDER 1991). Hauptbestandteil der Epidermis sind Keratinozyten (etwa 90 % der Trockenmasse); des Weiteren enthält sie Langerhans-Zellen mit Makrophagenfunktion, Lymphozyten zur Immunabwehr, Melanozyten, die Melanin synthetisieren und somit ultraviolette Strahlungen absorbieren und Merkelzellen, die sensorisch Berührungsreize wahrnehmen.

Wegen des ständigen Abschilferns der verhornten Zellen nach außen, befindet sie sich in einem Fließgleichgewicht, da in den basalen Schichten kontinuierlich Zellproliferationen stattfinden. Abhängig vom Grad der Keratinozytendifferenzierung lässt sich die Epidermis in die folgenden vier Schichten unterteilen (von innen nach außen), die jeweils durch ihre Morphologie und Funktion charakterisiert sind (SCHWARZ et al. 1981; FRITSCH 1988):

Stratum basale, Stratum spinosum, Stratum granulosum und Stratum corneum (siehe Abbildung 1).

Im Stratum basale befindet sich das Stammzellsystem, das aus teilungsfähigen Keratinoblasten besteht. Alle Keratinozyten entstammen diesem System. Untereinander haben sie durch Desmosomen und zur darunter liegenden Basalmembran durch Hemidesmosomen Kontakt und bilden so eine einschichtige, säulenförmige Zelllage (NEUBERT et al. 2001).

Eine exakte Charakterisierung der Keratinoblasten ist anhand der Expression von Keratinen (K1-K20) und spezieller Integrine möglich. Bei den Keratinen unterscheidet man den sauren Typ 1 (K9-K20) und den neutral bis basischen Typ 2 (K1-K8), die immer paarweise auftreten.

Integrine stellen Heterodimere dar, die sowohl aus einer α- als auch aus einer β-Untereinheit aufgebaut sind (FRITSCH 1988; ELIAS 2005). Die im Stratum basale noch undifferenzierten

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Zellen exprimieren vorwiegend Integrine mit einer β₁-Untereinheit. Mittels fluoreszenzmarkierter Antikörper sind 6 Kombinationen nachweisbar (α2β1-, α3β1-, α5β1-, α8β1-, α9β1- und α6β4-Integrin), wobei das α6β4-Integrin nur im Bereich der basalen Zellmembran vorzufinden ist, wo es mit den hemidesmosomalen Proteinen der Basalmembran wechselwirkt (SONNENBERG et al. 1991; ZELLMER 2001).

Während der Differenzierung der Zellen wandern die Zellen von den basalen Schichten in apikale Richtung. Eingeleitet wird dieser Prozess durch die mitotische Teilung der Keratinozyten. Wenn die entstehenden Tochterzellen die Fähigkeit, α6β4-Integrin zu bilden, verlieren, löst sich der Kontakt zur Basalmembran und die Zellwanderung in Richtung Stratum spinosum beginnt (FRITSCH 1988; SONNENBERG et al. 1991; WATT 1998).

Der Transit durch das Stratum spinosum dauert etwa 14 Tage, wobei sich das Zellbild aufgrund intrazellulärer Umbauprozesse während dieser Zeit erheblich verändert, so dass die typische Stachelzellform entsteht, der diese Schicht ihren Namen verdankt (ZELLMER 2001).

Am Übergang zum Stratum granulosum werden basische Keratohyalingranula synthetisiert, in denen sich Profilaggrin und Keratinfilamente anreichern. Während der weiteren Differenzierung werden aus Profilaggrin Filaggrin sowie Involukrin gebildet. Letzteres lagert sich an die Zellmembraninnenseite an, wird dort durch das Ca²⁺-abhängige Enzym Transglutaminase quervernetzt und stabilisiert die Zelle von nun an in Form des Cornified envelope. Dadurch erlangt diese eine gewisse Resistenz gegenüber chemischen Einwirkungen und wird zudem versteift (Rigidität) (FRITSCH 1988). Filaggrin stabilisiert darüber hinaus durch Vernetzung der Keratinfilamente über Disulfidbrücken das Innere der Zelle (LIEBICH et al. 1999). Gleichzeitig kommt es zur Ausbildung von Keratinosomen (Lamellar bodies), die essentiell für die Barrierefunktion sind. Sie stammen aus dem Golgi-Apparat und sind reich an polaren Lipiden (v.a. Phospholipiden) sowie katabolen Enzymen, die für die Lipidbildung entscheidend sind (GRAYSON et al. 1985; MENON u. GHADIALLY 1997).

Am Übergang zum Stratum corneum entleeren die Keratinosomen ihren Inhalt in den Interzellularraum der Hornschicht (FRITSCH 1988; MELNIK 1990). Dabei werden Lipidhydrolasen freigesetzt, die aus Lipiden (Cholesterolsulfat, Phospholipide, Sphingomyelin und Glykosylceramide) apolare Metabolisierungsprodukte synthetisieren

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(ELIAS u. MENON 1991). Zudem gehen die Keratinozyten durch den Vorgang der Apoptose zu Grunde: die lebende Zelle wird in eine kernlose Hornzelle ohne Zellorganellen umgewandelt, wobei Proteasen und Nucleasen den größten Teil der Zellorganellen, die DNA und die RNA der Keratinozyten abbauen (ELIAS et al. 1998; MELNIK 1990).

Innerhalb der Hornschicht bleibt der Zusammenhalt der Hornzellen über Desmosomen (Korneosomen) bestehen (CHAPMAN et al. 1991). Diese unterscheiden sich jedoch in ihrer Proteinzusammensetzung von den Desmosomen in den darunter liegenden Schichten der Epidermis: Während einige Proteine fehlen, werden Desmoglein-1, Desmocollin-1 und Corneodesmosin als zusätzliche Proteine ausgebildet. Durch Untersuchungen von LUNDSTROM et al. (1994) wurde gezeigt, dass vorwiegend Corneodesmosin für den Zusammenhalt der Korneozyten verantwortlich ist. Bei der fortschreitenden epidermalen Differenzierung kann es der massiven Proteaseneinwirkung ebenso wie das Desmoglein-1 und das Desmocollin-1 nicht standhalten, wodurch sich die interzellulären Kontakte auflösen (EGELRUD u. LUNDSTROM 1991; LUNDSTROM u. EGELRUD 1991; EKHOLM et al.

2000). Das Stratum corneum lässt sich aufgrund unterschiedlicher Zellkontakte in zwei Schichten unterteilen: das Stratum corneum compactum, das beim Schwein aus den unteren 4 bis 6 Zellschichten besteht, sowie das Stratum corneum disjunctum, das ungefähr 14 Korneozytenschichten umfasst. Während im Stratum corneum compactum ein enger Zellkontakt durch eine Vielzahl an Korneosomen auf den Korneozyten gewährleistet wird, finden sich im peripher gelegenen Stratum corneum disjunctum nur vereinzelt Korneosomen, wodurch die Korneozyten nur wenig miteinander vernetzt sind (CHAPMAN u. WALSH 1990).

Das Stratum corneum stellt keine „tote“ Schicht dar, sondern ist aufgrund zahlreicher metabolischer Vorgänge (sowohl in den Korneozyten als auch in den extrazellulären Domänen) ein lebendiges Körperelement. Neben kontinuierlich ablaufenden Umwandlungsprozessen bewirken verschiedene Umwelteinwirkungen Reaktionen in der Cutis. So verursacht ein Einwirken von schädlichen Noxen ebenso wie eine Änderung des Wasserhaushaltes auf der Hornschicht eine Signalweiterleitung in die tieferen epidermalen Schichten (DENDA et al. 1998b; ELIAS 2004). Durch komplexe Signalkaskaden, die ihren

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Ursprung sowohl extra- als auch intrazellulär haben, wird die überlebenswichtige Barrierefunktion der Haut aufrechterhalten und die epidermale Differenzierung gewährleistet (ELIAS u. FEINGOLD 2001).

Zu den bekannten extrazellulären Signalmolekülen der Epidermis zählen Cytokine sowie Ca²⁺- und K⁺-Ionen. Am besten untersucht sind die Cytokine IL-α, IL-β und der Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α). Allesamt stammen sie aus den Keratinozyten. Im Falle einer Hornschichtschädigung werden sie massiv ausgeschüttet, was zu einem Anstieg der Keratinozytenproliferation und zu einer gesteigerten Lipidsynthese führt (IL-1α) (ELIAS et al. 1999; WOOD et al. 1992, 1996, 1997). Daneben spielt die extrazelluläre Ca²⁺ -Konzentration eine entscheidende Rolle bei der epidermalen Differenzierung. Am höchsten ist sie im Stratum granulosum, die niedrigsten Werte finden sich in den basalen Zellschichten (MENON et al. 1985b). Bei Schädigung der epidermalen Schichten kommt es zum Abfall der Ca²⁺- aber auch der K⁺-Konzentration, was eine Keratinosomen-Ausschüttung bewirkt, so dass eine schnelle Reaktion des Gewebes auf die Schädigung gewährleistet wird (MENON et al. 1992a; LEE et al. 1994). Intrazellulär existieren zudem verschiedene Transkriptionsfaktoren, die bei der epidermalen Differenzierung regulierend eingreifen können; hierzu zählen die sterolbindenden Proteine (SREBP = Sterol regulatory element binding proteins), die nach Sterolbindung eine Cholesterol- und Fettsäuresynthese bewirken, und die so genannten Nuclear hormon receptors (NHR), die durch Bindung ihrer Liganden (z.B. Glucocorticoide, Östrogene, Androgene) durch fortlaufende Signalkaskaden die epidermale Differenzierung und Proliferation stimulieren (ELIAS u. FEINGOLD 2001;

ELIAS 2005).

Während der fortschreitenden Differenzierung findet auch in der lipidhaltigen Interzellularsubstanz eine Umwandlung statt: Die aus den Keratinosomen freigesetzten Lipide lagern sich zu vielschichtigen Lipidlamellen um, die parallel zur Längsachse der Hornzellen verlaufen und die Korneozyten umschließen (MELNIK 1990). Phospholipide werden abgebaut und Glykolipide werden zu Ceramiden synthetisiert (ELIAS 1981a, 1983).

Außerdem steigt der Gehalt an freien Fettsäuren an. Durch diese Umwandlungsprozesse kommt es zur Anreicherung der für die Barrierefunktion entscheidenden Neutrallipide und Ceramide (ELIAS u. FRIEND 1975; ELIAS u. BROWN 1978; YARDLEY u.

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SUMMERLY 1981; MENON et al. 1985a; ELIAS et al. 1987). In die lipidreiche Interzellulärsubstanz finden sich eingebettet die Korneozyten, die aufgrund der ihnen widerfahrenen Umwandlungsprozesse eine hexagonale Struktur besitzen und mit einem Netzwerk aus Keratinfilamenten gefüllt sind (PLEWIG u. MARPLES 1970; MACKENZIE u.

LINDER 1973). Ihre äußere Abgrenzung wird vom Cornified envelope übernommen (DOWNING 1992). Dieser stellt eine ca. 10 bis 15 nm dicke verhornte Hülle aus verschiedenen quervernetzten Proteinen (v.a. Involucrin, Loricrin sowie SPRP (Small proline rich proteins)) dar, die bereits während der Keratinisierungsphase synthetisiert worden sind (HOHL 1990; HOHL et al. 1991; KALININ et al. 2000, 2001). Vorwiegend ω-Hydroxyceramide sind es, die an seiner äußeren Seite kovalent gebunden sind (SWARTZENDRUBER et al. 1987; WERTZ u. DOWNING 1987). Diese Lipidhülle gewährleistet gemeinsam mit dem Cornified envelope sowie den interzellulären Lipiden die Barrierefunktion des Stratum corneum (STEINERT u. MAREKOV 1999; BEHNE et al.

2000; MEGURO et al. 2000; STEINERT 2000).

Die verhornten Zellen der Hornschicht schilfern nach einem 28 bis 30 Tage dauernden Entwicklungszyklus, ausgehend vom Stratum basale, kontinuierlich ab (MARZULLI 1962;

VINSON et al. 1965; FRITSCH 1988). Neusten Untersuchungen zu Folge geht man davon aus, dass die treibende Kraft der Desquamation pH-Wert-Veränderungen innerhalb der Hornschicht sind. Während in den tieferen Schichten ein neutraler pH-Wert vorherrscht, wird er zu den äußeren Schichten hin immer geringer (ELIAS 2004). Beim Menschen erreicht er somit einen Wert von 5, während Untersuchungen von MEYER und NEURAND (1991) zeigten, dass bei den Haussäugetieren in Abhängigkeit von der Hautlokalisation und der Tierart ein leicht saurer bis neutraler pH-Wert an der Hautoberfläche vorherrscht. Durch diese pH-Wert-Veränderung kommt es zur Aktivierung verschiedener extrazellulären Proteasen, die ihren Ursprung in den Keratinosomen haben (z.B. Stratum corneum Chymotrypsin (SCCE) und Stratum corneum Trypsin (SCTE)). Als Folge dessen lösen sich die bereits beschriebenen interzellulären Zellverbindungen und die Zellen verlieren den Kontakt zu einander (SUZUKI et al. 1993, 1994; EKHOLM et al. 2000).

8 2.1.1.2 Dermis

Die Dermis (Lederhaut) ist der bindegewebige Anteil der Körperdecke, der zwischen der Epidermis und der Unterhaut gelegen ist. Ihre Dicke ist abhängig von der Tierart, dem Alter und der Körpergegend (HABERMEHL 1996). Sie stellt den größten Anteil der Haut dar, zeichnet sich durch eine hohe Elastizität sowie Reißfestigkeit aus und wird von Blutgefäßen, Nerven und Lymphbahnen durchdrungen (FRITSCH 1988; ECKERT 1992; NEUBERT et al.

2001). An der Lederhaut lassen sich histologisch zwei Schichten unterscheiden: ein dünnes, gefäß- und zellreiches, subepidermales Stratum papillare und ein dickes, faserreiches Stratum reticulare. Während Ersteres mit seinen Zellen und der Matrix die Nährstoffversorgung der epidermalen Basalzellen ermöglicht, ist Letzteres für die Zugfestigkeit und Elastizität der Haut verantwortlich (SMOLLE 1998).

2.1.1.3 Hypodermis

Das Bindeglied zwischen der Dermis und den darunter liegenden Faszien, Muskeln und Knochen bildet die innere Schicht der Haut, die Hypodermis, die auch als Unterhaut oder Subcutis bezeichnet wird. Sie stellt ein lockeres Gewebe dar, das läppchenartig aufgebaut ist und von bindegewebigen Septen unterteilt wird. Durch ihre Zusammensetzung aus lockerem Bindegewebe, elastischen Fasern und Fettgewebe gewährleistet sie die Verschieblichkeit der Haut (NEURAND u. SCHWARZ 1969; SCHWARZ et al. 1979; ECKERT 1992). Je stärker sie ausgebildet ist, desto besser ist die Haut gegenüber dem darunter liegenden Gewebe beweglich (HABERMEHL 1996). Ihre Funktion liegt in der Körperisolation gegen thermische Veränderungen, dem Schutz vor mechanischen Noxen sowie der Wasser- und Nährstoffspeicherung. Zudem stellt sie den Ursprungsort für Schweißdrüsen und Haarfollikel dar.

2.1.1.4 Hautgefäße

Die Haut beinhaltet ein tiefes, ein oberflächliches und ein subepitheliales Gefäßnetz, die über vertikal verlaufende Gefäße miteinander verbunden sind. Dadurch wird sowohl die Thermoregulation des Körpers als auch eine Versorgung der einzelnen Hautschichten gewährleistet (FRITSCH 1988; LIEBICH et al. 1999).

9 2.1.1.5 Hautnerven

Die in der Haut befindlichen Nerven lassen sich in Nervenfasergeflechte um Hautanhangsgebilde, mit Nervenfasern versorgte Sinnesrezeptoren sowie freie Nervenendigungen unterteilen. Letztere dienen der Wahrnehmung von Sinnesreizen. Alle in der Haut vorhandenen Nerven sind autonomer oder sensibler Natur (FRITSCH 1988).

2.1.1.6 Hautanhangsgebilde

In der Haut befindet sich eine Reihe von Hautanhangsgebilden, zu denen die Hautdrüsen und die Haare zählen, was beim Menschen rund 1% der Gesamtoberfläche der Haut ausmacht (SCHAEFER u. REDELMEIER 1996).

Die Hautdrüsen unterteilt man bei den Haussäugetieren in die holokrin sezernierenden Talgdrüsen sowie in die apokrin sezernierenden Schweiß- und Duftdrüsen in Form so genannter Knäueldrüsen (MEYER et al. 1978b, c). Im Gegensatz zum Menschen existieren in der Haut der Haussäugetiere keine ekkrinen Schweißdrüsen. Funktionell gibt es zwischen den Schweißdrüsen des Pferdes und des Menschen Parallelen, wobei Equide im Gegensatz zum Menschen große Mengen an Proteinen mit dem Schweiß abgeben (JUNKELMANN 1976).

Aufgrund der gemeinsamen epidermalen Anlage der Hautanhangsgebilde spricht man auch von der epidermalen Trias. Die Sekrete der Hautdrüsen verleihen der Haut einen dünnen Säure- und Fettmantel (LIEBICH et al. 1999). Das Sebum der Talgdrüsen, das vorwiegend aus Wachsestern, Squalen und Triglyceriden besteht, wird in die Haarfollikel abgegeben und über diese auf die Hautoberfläche transportiert (FRITSCH 1988; STEWART u. DOWNING 1991). Bei stark behaarten Tierarten beschränkt sich die Funktion des Sebums vor allem auf die vor Wasser schützende Imprägnierung des Haarkleides (MEYER et al. 1978a). Die Zusammensetzung des Sebums variiert dabei in Abhängigkeit von der Körperregion sowie des Alters, denn mit dem Alter variiert die auf die Talgdrüsen wirkende Hormonproduktion (z.B. die auf die Talgproduktion stimulierend wirkenden Thyreotropin releasing-Hormone und Androgene) (FRITSCH 1988). Mit der Sebumabgabe werden gleichzeitig Vitamin E (Antioxidanz), Androgene und antimikrobielle Stoffe (gegen grampositive Bakterien) an die Hautoberfläche transportiert (BURTENSHAW 1942; CHAI u. CHAI 1980; THIELE et al.

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1999; ZOUBOULIS et al. 2000; PILGRAM et al. 2001; FLUHR et al. 2003; WILLE u.

KYDONIEUS 2003). Obwohl schon länger bekannt ist, dass die antimikrobielle Wirkung des Sebums auf freie Fettsäuren zurückzuführen ist, konnte kürzlich festgestellt werden, dass es sich dabei vorwiegend um Palmitoleinsäure-Isomere (C16:1) handelt (STONE u. FULGUM 1984; LEYDEN et al. 1987; WILLE u. KYDONIEUS 2003).

Haare findet man über den gesamten Körper verteilt mit Ausnahme der Ballen, wobei sie beim Menschen nur ca. 0,1 – 1 % der Gesamtkörperoberfläche ausmachen (SCHAEFER u.

REDELMEIER 1996). Sie bestehen aus dem peripher gelegenen Haarschaft, dem sichtbaren Teil des Haares, der über den bindegewebigen Haarbulbus (Haarzwiebel) im Haarfollikel steckt und den Haarfollikel wie eine Haube umschließt. Je nach Spezies, Haartyp und Körperregion haben die Haare der Säugetiere einen speziellen Insertionswinkel und eine bestimmte Tiefe, in die sie reichen, um eine effektive Verankerung zu gewährleisten (MEYER et al. 2002). Im Haarfollikel findet das zyklisch stattfindende Haarwachstum statt (EBLING et al. 1991; RANDALL et al. 1991). Es untergliedert sich in die folgenden Phasen:

Anagen- (Wachstums-), Telogen- (Ruhe-) Phase und die kurze zwischengeschaltete Katagen- (Rückbildungs-) Phase. Während der Telogenphase fällt das Haar aus, da sich die Verankerung im Haarfollikel löst (FRITSCH 1988). Dieser Haarwechsel kann im Gegensatz zum Menschen topographisch diffus oder bilateral symmetrisch ablaufen (MEYER et al.

1978a). Die Steuerung des Haarzyklus geschieht durch eine Reihe an endogenen (z.B.

Geschlecht und Alter) und exogenen Faktoren (z.B. Licht und Temperatur). Man unterscheidet bei den Säugetieren anhand einer Vielzahl von morphologischen Parametern (z.B. Länge und Form) Primärhaare von Sekundärhaaren, die eine Vielzahl an Funktionen übernehmen. Unter anderem zählen dazu der mechanische Schutz, die Wärmeisolation sowie der Schutz vor ultravioletten Strahlen. Am Bedeutendsten ist allerdings die Fähigkeit der Hautsensibilität, die bewerkstelligt wird durch ein dichtes Netz an sensorischen Nervenfasern um den Haarfollikel herum (LIEBICH et al. 1999; MEYER et al. 2002).

2.1.2 Hautlipide

Der Gehalt der für die Hautpermeabilität wichtigen Lipide der Epidermis ist unabhängig vom extra-epidermalen Lipidgehalt des Körpers (ANDERSEN u. DIETSCHY 1977; GRUBAUER

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et al. 1987; MONGER et al. 1988). Von LOWE (1977), MELTON et al. (1987), WERTZ et al. (1987) und FRITSCH (1998), konnte jedoch gezeigt werden, dass ein Defizit an essentiellen Fettsäuren eine Ausnahme darstellt, da durch morphologische Umwandlungsprozesse innerhalb der Epidermis herabgesetzte Barriereeigenschaften der Haut resultieren. Anhand ihrer chemisch-physikalischen Eigenschaften lassen sich die epidermalen Lipide in drei Gruppen einteilen (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Einteilung der epidermalen Lipide nach LAMPE et al. (1983a)

Hautlipide spielen neben der Permeabilitätsbeeinflussung eine wichtige Rolle bei der Desquamation, dem Zusammenhalt der Hornschicht (Kohäsion) sowie den mechanischen Eigenschaften der Haut (ELIAS et al. 1984). Daher können Störungen der Lipidbiosynthese schwerwiegende Auswirkungen auf den betroffenen Organismus haben, die sich ebenso wie beim Menschen auch bei den Haussäugetieren in Hauterkrankungen wie der Psoriasis, der Xerosis oder der Ichthyosis äußern können (SAINT-LEGER et al. 1989; MOTTA et al. 1994;

FARTASCH 1997).

Epidermale Lipide

Polare Lipide Neutrale Lipide Sphingolipide

Cholesterolsulfat Phospholipide

Sterole n-Alkane

Squalen

Ceramide Glycosphingolipide

Triglyceride freie Fettsäuren

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2.1.2.1.1 Cholesterolsulfat

Cholesterolsulfat stellt ein hydrophiles Sterol dar, das im Stratum granulosum am höchsten konzentriert ist (siehe Abbildung 3). Zum Stratum corneum hin fällt es kontinuierlich ab und ist in abschilfernden Hornzellen nur noch in Spuren nachweisbar. Es entsteht durch Sulfatierung von Cholesterol mit 3´-Phosphoadenosin-5´-Phosphosulfat (PAPS) und trägt zur Integration der Lipidlamellen bei.

Durch seine amphiphile Struktur kann es Disulfidbrücken bilden und mittels seiner negativen Ladung ist es in der Lage, mit extrazellulären Ca²⁺-Ionen die Stabilität der Lipidlamellen zu erhöhen (WILLIAMS 1983; WILLIAMS u. ELIAS 1986). Im Stratum corneum katalysiert die Steroidsulfatase die Hydrolyse von Cholesterolsulfat. Diese Reaktion wird als ein möglicher Mechanismus der Desquamation angesehen, da die interkorneozytären Lipidlamellen destabilisiert und die Korneozytenkohäsion gemindert werden (LAMPE et al.

1983b; ELIAS et al. 1984; LONG et al. 1985; BOUWSTRA et al. 1999b). Daher wird das Verhältnis von Cholesterol zu Cholesterolsulfat, das beim Menschen etwa 10:1 ist, als ein wichtiger Parameter zur Beurteilung der Stratum corneum – Integrität herangezogen (HARATAKE et al. 2006). SERIZAWA et al. (1992) konnten durch vergleichende Untersuchungen zwischen der Haut vom Unter- und Oberarm allerdings zeigen, dass trotz massiver Unterschiede in der Kohäsion an diesen Körperlokalisationen keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Cholesterolsulfatkonzentration bestanden. Durch diese und weitere Untersuchungen von LUNDSTROM und EGELRUD (1988), SERIZAWA et al.

(1992), WILLIAMS et al. (1992b) sowie ZETTERSTEN et al. (1998) wird daher der angenommene Zusammenhang zwischen Cholesterolsulfat und der Stabilität des Stratum corneum in Frage gestellt.

2.1.2.1.2 Phospholipide

Zu den polaren Lipiden zählt neben dem Cholesterolsulfat auch die Gruppe der Phospholipide (siehe Abbildung 3). Hierzu gehören das Phosphatidylethanolamin, -cholin, -serin, das Sphingomyelin sowie das Lysolecithin. Während diese im Stratum granulosum noch zu über 60 % vertreten sind, nimmt ihr Gehalt während der Differenzierung der Zellen zur

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Hornschicht stetig ab, da eine Aufspaltung in Glycerol und freie Fettsäuren stattfindet. Im Stratum corneum sind sie kaum noch nachweisbar (< 5 % der Lipide) (LAMPE et al. 1983b;

ELIAS u. FEINGOLD 1988; WERTZ u. DOWNING 1991).

Abbildung 3: Strukturformeln polarer, epidermaler Lipide nach MADISON (2003)

2.1.2.2 Neutrale Lipide 2.1.2.2.1 Sterole

Weitere Hauptkomponenten der Hornschicht sind die Sterole (siehe Abbildung 4), zu denen Cholesterol, -ester, Squalen, sowie das bereits beschriebene Cholesterolsulfat gehören. Den größten Anteil daran bildet beim Menschen das freie Cholesterol, das ein Bestandteil aller Zellmembranen ist und für die Membranfluidität verantwortlich ist. In der menschlichen Epidermis finden 21 % der gesamten Cholesterolbiosynthesereaktionen statt, die zudem unabhängig ist von der hepatischen Synthese, da Keratinozyten keine LDL-Rezeptoren (Low density lipoprotein) ausbilden (FEINGOLD 1991). Änderungen der Cholesterolkonzentrationen im Blut haben daher auch keinen Einfluss auf die Cholesterolbiosynthese in der Epidermis. Nachdem Cholesterol in den lebenden Epidermisschichten gebildet wurde, gelangt es durch Exozytose der Keratinosomen in die Hornschicht (ELIAS 1983; HEDBERG et al. 1988a). Es verhindert dort durch Einlagerung zwischen die Fettsäureacylketten in der Membran zum einen eine kristalline Anordnung durch Unterbrechung der hydrophoben Kräfte und zum anderen größere Molekularbewegungen durch sterische Blockierung. Dadurch wird einem Phasenübergang entgegengewirkt; die Membranfluidität wird vermindert (SINGER u. NICOLSON 1972;

BRETSCHER u. RAFF 1975). Cholesterol ist somit an der epidermalen Barrierefunktion und der Desquamation beteiligt. Zudem spielt es eine initiale Rolle im Vitamin D3-Stoffwechsel,

CH3

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da Cholesterol in der Haut durch eine photochemische Reaktion unter UV-Licht-Einfluss in Vitamin D3 umgewandelt werden kann (LEHNINGER et al. 2001).

Sterolester sind im Stratum corneum stärker vertreten als in der lebenden Epidermis, wobei es sich bei den veresterten Fettsäuren vor allem um Ölsäure (C18:1), Palmitoleinsäure (C16:1) und Palmitinsäure (C16:0) handelt (LAMPE et al. 1983a).

Squalen (siehe Abbildung 4) lässt sich sowohl in physiologischer als auch in pathologisch veränderter Humanhaut nachweisen. Seine Herkunft ist allerdings umstritten: Während einerseits angenommen wird, dass es sich dabei um eine Sebumkontamination handelt, wird von LAMPE et al. (1983b) aufgrund seines Vorhandenseins in allen epidermalen Schichten davon ausgegangen, dass es keine Kontamination darstellen kann (MELNIK 1990).

2.1.2.2.2 n-Alkane

Bei den n-Alkanen (siehe Abbildung 4) handelt es sich um eine homologe Reihe lipophiler Stoffe mit unterschiedlicher Kettenlänge von C15-C35 (Maximum bei C25/26) (WILLIAMS u.

ELIAS 1982; BORTZ et al. 1989). N-Alkane stellen keine hauteigenen Lipide dar, sondern sind exogenen Ursprungs (BORTZ et al. 1989). Durch Untersuchungen von FITZGERALD et al. (1975), PETERS und WHITE (1978), SCOTT (1986) sowie LUBACH und KIETZMANN (1991) konnte gezeigt werden, dass eine Applikation von Hexadekan auf die Hautoberfläche neben einer Hautirritation eine epidermale Hyperplasie induziert.

2.1.2.2.3 Freie Fettsäuren und Triglyceride

Weitere neutrale Lipide der Epidermis stellen die freien Fettsäuren sowie die Triglyceride dar (siehe Abbildung 4). Die in den multilamellären Lipidschichten enthaltenen freien Fettsäuren enthalten Acylketten, die vorwiegend aus 14 bis 22 Kohlenstoffatomen bestehen, wobei der Anteil der C16:0- und C18:1-Ketten überwiegt (LAMPE et al. 1983a). Ihr Gehalt erhöht sich während der epidermalen Differenzierung, wobei unklar ist, ob dieser Anstieg im Stratum corneum durch Abbau von Membranlipiden (Phospholipide oder Acylglukosylceramide) oder durch Neusynthese bedingt ist (LAMPE et al. 1983a). Am Übergang vom Stratum

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granulosum zum Stratum corneum und in den tieferen Schichten der Hornschicht kann die Phospholipid-aufspaltende Phospholipase-A2 nachgewiesen werden, deren Existenz darauf

granulosum zum Stratum corneum und in den tieferen Schichten der Hornschicht kann die Phospholipid-aufspaltende Phospholipase-A2 nachgewiesen werden, deren Existenz darauf

Im Dokument Einfluss des Lipidmusters und der Morphologie der Epidermis auf transdermale Permeationsraten im In-vitro-Versuch (Seite 17-0)