Einfluss der Haut auf den transdermalen Stofftransport

Wie bereits beschrieben stellt nicht die lebende Epidermis, sondern das intakte Stratum corneum mit seiner lipidreichen Interzellularsubstanz die wichtigste Permeabilitätsbarriere der Haut dar (SCHEUPLEIN 1965; GRAY u. YARDLEY 1975a, b; STÜTTGEN 1990;

WESTER u. MAIBACH 1992). Von SCHEUPLEIN (1966) konnte gezeigt werden, dass Wasser die Hornschicht 1000-mal schlechter durchdringt als die Epidermis und Dermis.

Das Stratum corneum stellt keine einseitige Barriere für Substanzen aus der Umwelt dar, sondern verhindert gleichzeitig einen Verlust körpereigener Substanzen. Bereits 1927 konnte von BENEDICT und BENEDICT (1927) festgestellt werden, dass der Körper Wasser über die Haut kontinuierlich abgibt. Der transepidermale Wasserverlust ist abhängig von Umgebungstemperaturen, der umgebenden Luftfeuchtigkeit sowie von Luftbewegungen auf der Hautoberfläche (SCHWINDT et al. 1998):

x D c

TEWL ∆

⋅

−

= [g · s^-1 · cm^-2] (7)

TEWL: transepidermaler Wasserverlust D: Diffusionskoeffizient

c: Konzentration x: Diffusionsstrecke

Ohne die lebensnotwendigen Lipide der Hornschicht würde der Wasserverlust eines Körpers um das 2500-fache und bei Fehlen der Hornschicht sogar um das 4-Millionenfache zunehmen (LANDMANN 1988). Daher dient der TEWL als ein Parameter für die Beurteilung der Hautintegrität (GRUBAUER et al. 1989). Durch Lipidextraktionsversuche konnte gezeigt werden, dass eine Lipidreduktion der Epidermis zu einem dramatischen Permeabilitätsanstieg führt (BERENSON u. BURCH 1951; ONKEN u. MOYER 1963; MATOLTSY et al. 1968;

SCHEUPLEIN u. ROSS 1970; SWEENEY u. DOWNING 1970; BRONAUGH u. FRANZ 1986). ELIAS et al. (1981) konnten durch Penetrationsversuche mit Salicylsäure zeigen, dass bereits der Gesamtlipidgehalt ein kritischer Faktor der dermalen Permeabilität ist; je höher das Lipidgewicht war, desto weniger Salicylsäure durchdrang die Haut.

Der für die Barrierefunktion wichtige Aufbau der Hornschicht lässt sich durch das Brick-and-Mortar-Model beschreiben: die ziegelsteinartigen, lipidarmen Korneozyten sind in einem interzellulären, hydrophoben Lipidmörtel eingebettet, der sich hauptsächlich aus Ceramiden

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(45-50 %), Cholesterol (25 %) und freien Fettsäuren (10-15 %) zusammensetzt (ELIAS 1981b, 1983; WILLIAMS u. ELIAS 1987; MCINTOSH et al. 1996). Durch die Korneozyten erlangt die Hornschicht ihre physikalische Stabilität, während die interzellulären Lipide eine Barriere für Wasser und gelöste Stoffe bilden. LAW et al. (1995), WERTZ (2000) sowie MADISON (2003) stellten fest, dass die Lipidkomposition neben dem Gesamtlipidgehalt von entscheidender Bedeutung ist: Hauptverantwortlich für die Barrierefunktion sind demnach die bereits beschriebenen Hauptbestandteile des Lipidmörtels: Ceramide, Cholesterol und freie Fettsäuren (MAO-QIANG et al. 1993). Die Barriereeigenschaft des Stratum corneum wird durch die folgenden Faktoren unterstützt (LANDMANN 1988):

• Stabilisierung der Lipidlamellen durch den strukturellen Aufbau von Sphingolipiden und Cholesterol

• Hohe molekulare Ordnung der Interzellularsubstanz durch langkettige gesättigte Fettsäuren

• Verhinderung der Phasentransition der festkristallinen Lipidschicht durch die gegenüber dem Körperinneren verminderte Hautoberflächentemperatur.

Mittels Elektronenmikroskopie und Röntgenbeugungsanalyse konnte gezeigt werden, dass interzelluläre Lipidlamellen in der gesamten Hornschicht verbreitet sind (ELIAS u. FRIEND 1975; WERTZ et al. 1987; WHITE et al. 1988; BOUWSTRA et al. 1991). Sie bilden eine Vielzahl lamellärer Blätter mit einer glatten Oberfläche (ELIAS et al. 1977a, b). Neuesten Untersuchungen zu Folge geht man davon aus, dass die Lipide zwei kristalline, lamelläre Phasen mit einer Periodizität von 6,4 nm und 13,4 nm Dicke ausbilden, die durch eine flüssige Phase voneinander getrennt werden. Dabei tragen Cholesterol und Ceramid 1 [EOS]

entscheidend zur Bildung dieser Formation bei (BOUWSTRA et al. 2001).

Entgegen früherer Annahmen von (STRAUSS et al. 1985) wird aufgrund der Untersuchungen von FLUHR et al. (2003) davon ausgegangen, dass Sebumlipide die epidermale Barrierefunktion unbeeinflusst lassen.

Durch genaue Betrachtung des 1. Fick´schen Diffusionsgesetzes wird schnell klar, dass die Dicke der Haut bzw. der Hornschicht eine große Rolle bei der transdermalen Barrierefunktion spielt. MARZULLI et al. (1969) und BRONAUGH et al. (1982a) führten bereits die in

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Penetrationsversuchen mit verschiedenen Spezies beobachteten Penetrationsunterschiede auf die unterschiedliche Stärke der Hornschicht zurück. Dies konnte an Ratten- und Mäusehaut durch diverse Untersuchungen belegt werden (HORHOTA u. FUNG 1978; BEHL et al. 1985;

SCOTT et al. 1991). Einen Hinweis auf den Einfluss der Dicke der permeierten Schicht auf die Permeation liefert auch die in Diffusionsversuchen messbare Lag-Zeit, die als Zeitverzögerung zwischen der Stoffapplikation auf die Haut und dem Auftreten dieses Stoffes unterhalb der Haut definiert ist.

Die Kontinuität der Hornschicht wird wie bereits erwähnt durch Hautanhangsgebilde unterbrochen. So ist bekannt, dass die Epithelauskleidung der sezernierenden Drüsen sowie der Haarschaft einen Einfluss auf die Permeation ausüben (PITMAN u. ROSTAS 1982;

STÜTTGEN 1990; GENINA et al. 2002; HUEBNER et al. 2002; FISCHER et al. 2004).

Obwohl Hautanhangsgebilde nur rund 1 % der gesamten Hautoberfläche beim Menschen ausmachen, stellen sie einen bedeutenden Penetrationsweg für topisch applizierte Substanzen dar (SCHAEFER u. REDELMEIER 1996).

OTBERG (2003) konnte an Humanhaut zeigen, dass der Anteil der Follikelostien, die Fläche der follikulären Epithelauskleidung sowie das follikuläre Volumen in Abhängigkeit von den Körperregionen erheblich variieren. Je nach Körperregion besteht dadurch ein follikuläres Reservoir, das in manchen Körperregionen so groß ist wie das Reservoir des Stratum corneum (SCOTT et al. 1991; SCHAEFER u. LADEMANN 2001; OTBERG et al. 2004b;

TEICHMANN et al. 2005; LADEMANN et al. 2006). Durch vergleichende Resorptionsversuche an „normaler“ Haut und Narbenhaut konnten die Bedeutungen des transfollikulären und des transepidermalen Weges gezeigt werden: Lipophile Testsubstanzen durchdrangen Narbenhaut, die weder Haarfollikel noch Talgdrüsen als mögliche Penetrationswege aufweist, wesentlich langsamer als „normale“ Haut (HUEBNER et al.

1994; TENJARLA et al. 1999; LADEMANN et al. 2001). Auch Untersuchungen an Ratten konnten dies belegen, denn im Vergleich von neugeborenen und 5-Tage-alten Ratten konnte festgestellt werden, dass die follikelfreie Haut der Neugeborenen weniger durchlässig war (BEHL et al. 1985; ILLEL et al. 1991). Daher sind sowohl Haarfollikel als auch Talgdrüsen als wichtige Penetrationswege weitläufig anerkannt, wobei vermutet wird, dass die tieferen Regionen der Haarfollikel für die Aufnahme von lipophilen Substanzen prädestiniert sind,

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während in den oberen Abschnitten vor allem die Aufnahme von wasserlöslichen Stoffen im Vordergrund steht (PITMAN u. ROSTAS 1982; STÜTTGEN 1990; ILLEL et al. 1991;

LAUER et al. 1995;).

Mit zunehmendem Alter eines Individuums ändern sich die Barriereeigenschaften der Haut.

Die möglichen Ursachen hierfür werden auch heute noch diskutiert, wobei Untersuchungen darauf hinweisen, dass eine veränderte Blutversorgung der Haut, eine Änderung der Zusammensetzung der Hornschichtlipide sowie eine TEWL-Veränderung dafür verantwortlich sein könnten (KLIGMAN 1979; ROSKOS et al. 1986, 1989; WILHELM et al.

1991). Zudem spielt die Jahreszeit eine wesentliche Rolle beim transdermalen Stofftransport, wie aus Untersuchungen von PITMAN et al. (1983) hervorgeht. In diesen Studien durchdrang Levamisol in einem Pour-on-Präparat die Haut verschiedener Rinderrassen im Frühjahr und Sommer in höheren Konzentrationen als im Herbst und Winter.

2.1.5 Einfluss der Testsubstanzen und deren Vehikel auf den transdermalen